1、 HYPERLINK /s?_biz=MzIzNjYwNzkzNg=&mid=2247487666&idx=2&sn=af4d46ad7b1060314a9e68ee6f327297&chksm=e8d4101ddfa3990b53ef17ef315bfe4243437d00383baa217f5ab63177a1775b24b1ab69f43b l rd t _blank 骨轉換生化標志物臨床應用指南（2021）要點 骨組織不斷地進行骨塑建和骨重建, 以維持骨骼生長和結構完整, 這種破骨細胞不斷吸收舊骨和成骨細胞、 不斷形成新骨的自我更新過程, 稱為骨轉換。 骨轉換對于修復骨骼疲勞損傷和維持

2、機體礦物質平衡至關重要。 骨轉換生化標志物或骨轉換標志物(BTMs)是骨轉換過程中產生的代謝產物或酶類, 分為骨形成指標和骨吸收指標, 前者反映成骨細胞活性及骨形成狀態,后者代表破骨細胞活性及骨吸收水平。 在骨吸收時, 破骨細胞在骨骼不同部位去除少量骨質, 形成吸收陷窩, 骨吸收過程可持續36周。 骨形成階段, 成骨細胞到達骨吸收陷窩, 分泌富含膠原蛋白成分的類骨質以填充陷窩, 隨后類骨質礦化,完成骨形成, 整個骨形成過程可持續45 個月。 破骨細胞或成骨細胞活動時分泌的部分物質, 會釋放到骨微環境并進入血液循環, 部分從尿液排出, 這些物質的多少能反映破骨細胞或成骨細胞的活性, 即骨吸收或骨

3、形成水平, 分別稱為骨吸收指標或骨形成指標。骨轉換生化標志物種類、 測量方法及影響因素BTMs反映骨形成和骨吸收水平及其活躍程度, 分為骨形成標志物和骨吸收標志物。骨形成標志物主要有總堿性磷酸酶(ALP)、 骨特異性堿性磷酸酶(b-ALP)、 1型原膠原氨基端前肽(P1NP)、1型原膠原羧基端前肽(P1CP) 和骨鈣素(OC)。骨吸收標志物主要包括羥脯氨酸(HOP)、吡啶啉（Pyr)、 脫氧吡啶啉(DPD)、 1型膠原交聯羧基端肽 (CTX)、1型膠原交聯氨基端肽(NTX)、 抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP 5b)等(表 1)。骨形成標志物總ALP和b-ALP： ALP是一種廣泛存在的膜結合

4、糖蛋白,總ALP可能因肝臟、 膽囊、 胰腺等疾病而升高, 這些疾病導致ALP不能特異性反映骨形成, 但ALP作為常規生化檢查, 檢測方便、 價廉, 仍為臨床廣泛使用。b-ALP由活躍的成骨細胞產生, 在骨組織局部發揮催化水解磷酸單酯的作用, 因此, b-ALP為特異性更好的骨形成標志物。OC： OC又稱骨-羧谷氨酸蛋白, 是骨組織中含量最豐富的非膠原蛋白, 主要由成骨細胞、成牙本質細胞和軟骨細胞合成。OC由成骨細胞產生類骨質時釋放到細胞外基質, 其中一小部分進入血液循環。OC主要反映成骨活性, 且比b-ALP更敏感。P1NP和P1CP： 骨有機質中90%以上為1型膠原, 是由1型原膠原在蛋白酶

5、作用下剪切掉氨基端前肽 (P1NP)和羧基端前肽 (P1CP) 而形成, 隨后1型膠原被組裝在類骨質中, 鈣、 磷、鎂等礦物質沉積于其中, 形成羥基磷灰石, 而P1NP和P1CP則作為代謝產物進入血液和尿液中, 能敏感地反映全身骨形成狀態。骨吸收標志物HOP、Pry 和 DPD：在骨吸收過程中, 1型膠原降解, 會釋放出HOP、Pry和DPD, 因此其是反映破骨細胞活性的骨吸收標志物。HOP并非骨特異性標志物, 臨床上已較少使用。DPD較Pry能更特異地反映骨吸收水平。CTX或NTX：在骨吸收過程中, CTX和NTX隨著1型膠原分子的降解而釋放入血, 可經尿液排泄, 故血液及尿液中的CTX和N

6、TX濃度能夠特異性反映骨吸收水平, 由于-CTX 作為骨吸收標志物的研究更多, 其為敏感而特異的骨吸收標志物。TRAP5b： TRAP5b是破骨細胞產生的酶類。TRAP5b主要在肝臟代謝, 血清TRAP5b水平能較好地反映破骨細胞的骨吸收活性。BTMs測量方法目前BTMs可采用多種方法進行檢測, 包括全自動生化儀檢測、 免疫放射法檢測、 電化學發光法檢測、 酶聯免疫吸附法檢測(ELISA)、 高效液相色譜法檢測等, 檢測BTMs的標本及方法見表 1。BTMs變化的影響因素測量前影響因素：在進行BTMs結果解讀時,須充分考慮多種因素的影響。測量前影響因素包括不可控因素和可控因素。不可控因素主要有

7、年齡、性別、 種族、 疾病狀態及近期骨折史等。可控因素包括晝夜節律、 月經周期、季節、進食、運動及生活方式等。骨轉換生化指標正常參考值目前比較一致的意見是將3545歲年齡段的健康絕經前女性或男性的BTMs水平作為正常參考范圍。關于BTMs變化規律及正常參考范圍, 我國學者經過一系列研究, 獲得了較為一致的結果(表2)。BTMs分析變異：BTMs臨床應用BTMs與骨折風險預測絕經后骨質疏松癥是由于雌激素缺乏, 使骨轉換加快, 骨吸收大于骨形成, 導致骨丟失, 這種狀態可在絕經后持續10年以上。骨丟失加快導致骨密度下降及骨微結構破壞, 降低骨強度、 增加骨折風險。因此, 理論上BTMs水平升高可預

8、測骨折風險。骨折風險評估在骨質疏松診療中具有重要意義, 但在BTMs與骨折關系研究中, 由于涉及的BTMs種類繁多、 統計方法各異、 具有不同混雜因素等原因, 導致研究結論尚不一致, 且缺少充分的模型研究, 限制了BTMs在骨折風險預測方面的應用。BTMs與骨丟失和骨微結構損害在骨骼生長發育過程中, 骨轉換率升高, 達到峰值骨量后, 骨轉換率明顯下降。此后無論男性還是女性, BTMs的水平與骨密度呈負相關, 表明骨轉換加速與增齡所致骨丟失密切關聯。BTMs在骨質疏松癥鑒別診斷中的意義BTMs在骨質疏松癥的鑒別診斷中具有重要意義。原發性骨質疏松癥患者, 除近期發生骨折,BTMs通常在正常范圍或輕

9、度升高, 如患者BTMs顯著升高, 超過正常上限的兩倍, 常提示患者可能存在繼發性骨質疏松癥或其他代謝性骨病、 炎癥性骨病或腫瘤性骨病等情況, 要注意完善鑒別診斷。除上述疾病會導致BTMs發生改變, 多種藥物也會影響BTMs水平, 包括糖皮質激素、芳香化酶抑制劑、 抗驚厥藥物、 噻嗪類利尿劑、肝素、 維生素 K拮抗劑等。BTMs在骨質疏松癥藥物治療中的意義骨轉換失衡導致骨吸收大于骨形成是骨質疏松癥的關鍵病理機制, 針對此機制, 目前骨質疏松癥治療藥物主要分為骨吸收抑制劑、 骨形成促進劑和雙重作用藥物。本指南梳理BTMs在抗骨質疏松藥物療效評估中的意義, 對于不同抗骨質疏松癥治療藥物應重點關注哪

10、些 BTMs(圖1), 以及BTMs在藥物治療原發性骨質疏松癥中的應用流程(圖2)。骨吸收抑制劑：骨吸收抑制劑包括雙膦酸鹽類、 地舒單抗、雌激素、選擇性雌激素受體調節劑、 降鈣素等藥物, 能夠明顯抑制破骨細胞活性、減少骨丟失, 增加骨密度、降低骨折風險。(1) 雙膦酸鹽(BPs)： BPs類藥物包括阿侖膦酸鈉、 利噻膦酸鈉、 唑來膦酸、伊班膦酸鈉等, 是治療骨質疏松癥最常用的藥物。(2) 地舒單抗：地舒單抗是完全人源化RANKL的單克隆抗體, 能夠特異性結合RANKL, 減少破骨細胞的生成與活性, 抑制骨吸收、 增加骨密度、 降低骨折風險。(3) 雌激素和選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)： 雌激素能夠與破骨細胞的雌激素受體結合, 抑制骨吸收, 減少骨丟失, 被批準用于絕經后骨質疏松癥的防治。骨形成促進劑：目前骨形成促進劑主要包括甲狀旁腺素類似物特立帕肽 (重組人甲狀旁腺素1-34)、 甲狀旁腺素相關蛋白類似物阿巴洛肽, 目前我國上市的骨形成促進劑有特立帕肽。（1）特立帕肽：（2）阿巴洛肽：其他抗骨質疏松藥物：（1）四烯甲萘醌：（2）降鈣素、鈣劑與維生素D：（3）中成藥：其他常用骨代謝相關生化指標甲狀旁腺素(PTH)維生素D血鈣尿鈣血磷尿磷問題和展望近年來BTMs的研究和應用取得