1、新版GMP檢查思路及檢查重點1此次模擬檢查情況申請資料的變化現(xiàn)場檢查方式的變化各體系關注的重點目 錄2 一、模擬檢查情況 4月11-12日中諾接受了新版GMP的模擬檢查 檢查組由來自全國12個省/自治區(qū)/直轄市的食品藥品監(jiān)督管理局和藥檢所18人組成3 一、模擬檢查情況 此次GMP模擬檢查，按照體系分為四個檢查小組，分別為質量體系檢查組、實驗室控制體系、生產體系檢查組、物料體系檢查組，其中生產體系檢查組又分為公用工程和生產線兩個子檢查組。4 一、模擬檢查情況 質量體系：負責質量管理、機構與人員、確認與驗證、文件管理、質量保證（第十章中除質量控制之外的其他內容）、委托生產與委托檢驗、產品發(fā)運與召回

2、、自檢。 質量控制體系：負責第十章中的質量控制。 生產體系：公用工程子檢查組負責水系統(tǒng)、空調系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)及包裝貼簽系統(tǒng)；生產線子檢查組負責生產線檢查； 物料體系：原輔料進廠接收和檢驗、儲存保管、成品的倉庫管理等。5此次模擬檢查情況申請資料的變化現(xiàn)場檢查方式的變化各體系關注的重點目 錄6 二、申請資料的變化 新版GMP的認證申請資料與98版的內容完全不同，而與PIC/S發(fā)布的PE008-4SMF（工廠主文件）文件很相似，甚至包括編號都相同。反映了工廠實施GMP的全部情況。區(qū)別如下：7 二、申請資料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料1企業(yè)的總體情況1.1 企業(yè)信息企業(yè)名稱

3、、注冊地址；企業(yè)生產地址、郵政編碼；聯(lián)系人、傳真、聯(lián)系電話（包括應急公共衛(wèi)生突發(fā)事件24小時聯(lián)系人、聯(lián)系電話）。在GMP認證申請書中有此項內容，但無24小時聯(lián)系人及聯(lián)系電話。1.2 企業(yè)的藥品生產情況簡述企業(yè)獲得（食品）藥品監(jiān)督管理部門批準的生產活動，包括進口分包裝、出口以及獲得國外許可的藥品信息；無營業(yè)執(zhí)照、藥品生產許可證，涉及出口的需附上境外機構頒發(fā)的相關證明文件的復印件；有獲得批準文號的所有品種（可分不同地址的廠區(qū)來填寫，并注明是否常年生產，近三年的產量列表作為附件）；無近三年的產量列表生產地址是否有處理高毒性、性激素類藥物等高活性、高致敏性物料的操作，如有應當列出并應在附件中予以標注。

4、無此要求8 二、申請資料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料1企業(yè)的總體情況1.3 本次藥品GMP認證申請的范圍列出本次申請藥品GMP認證的生產線，生產劑型、品種并附相關產品的注冊批準文件的復印件；有最近一次（食品）藥品監(jiān)督管理部門對該生產線的檢查情況（包括檢查日期、檢查結果、缺陷及整改情況，并附相關的藥品GMP證書）。如該生產線經(jīng)過境外的藥品GMP檢查，一并提供其檢查情況。 除未要求提供該生產線經(jīng)境外的藥品GMP檢查情況外其余相同1.4 上次藥品GMP認證以來的主要變更情況簡述上次認證檢查后關鍵人員、設備設施、品種的變更情況。有9 二、申請資料的變化序號2010年版GMP

5、申請資料98版GMP申請資料2企業(yè)的質量管理體系2.1 企業(yè)質量管理體系的描述質量管理體系的相關管理責任，包括高層管理者、生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人和質量保證部門的職責；有要求，但不是明確簡要描述質量管理體系的要素，如組織機構、主要程序、過程等。無2.2 成品放行程序放行程序的總體描述以及負責放行人員的基本情況（資歷等）。無2.3 供應商管理及委托生產、委托檢驗的情況概述供應商管理的要求，以及在評估、考核中使用到的質量風險管理方法；簡述委托生產的情況；（如有）簡述委托檢驗的情況。（如有）無10二、申請資料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料2企業(yè)的質量管理體

6、系2.4 企業(yè)的質量風險管理措施簡述企業(yè)的質量風險管理方針；質量風險管理活動的范圍和重點，以及在質量風險管理體系下進行風險識別、評價、控制、溝通和審核的過程。無2.5 年度產品質量回顧分析企業(yè)進行年度產品質量回顧分析的情況以及考察的重點。無11 二、申請資料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料33 人員3.1 包含質量保證、生產和質量控制的組織機構圖（包括高層管理者），以及質量保證、生產和質量控制部門各自的組織機構圖；未要求提供質量保證上、生產和質量控制部門各自的組織機構圖3.2企業(yè)關鍵人員及從事質量保證、生產、質量控制主要技術人員的數(shù)量及資歷；未明確要求提供質量保證、生產

7、、質量控制主要技術人員的數(shù)量及資歷3.3 質量保證、生產、質量控制、貯存和發(fā)運等各部門的員工數(shù)。無12 二、申請資料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料4廠房、設施和設備4.1 廠房簡要描述建筑物的建成和使用時間、類型（包括結構以及內外表面的材質等）、場地的面積；無廠區(qū)總平面布局圖、生產區(qū)域的平面布局圖和流向圖，標明比例。應當標注出房間的潔凈級別、相鄰房間的壓差并且能指示房間所進行的生產活動；無比例、壓差及房間內所進行活動的要求簡要描述申請認證范圍所有生產線布局情況；有倉庫、貯存區(qū)域及特殊貯存條件進行簡要描述。有4.1.1 空調凈化系統(tǒng)的簡要描述空調凈化系統(tǒng)的工作原理、設計

8、標準和運行情況，如進風、溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、回風利用率等。無4.1.2 水系統(tǒng)的簡要描述水系統(tǒng)的工作原理、設計標準和運行情況及示意圖。無13 二、申請資料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料44 廠房、設施和設備4.1.3 其他公用設施的簡要描述其他的公用設施如：壓縮空氣、氮氣等的工作原理、設計標準以及運行情況。無4.2 設備4.2.1 列出生產和檢驗用主要儀器、設備。有4.2.2 清洗和消毒簡述清洗、消毒與藥品直接接觸設備表面使用的方法及驗證情況。僅有驗證無其他相關內容要求4.2.3 與藥品生產質量相關的關鍵計算機化系統(tǒng)簡述與藥品生產質量相關的關鍵計算機化系統(tǒng)的設

9、計、使用驗證情況。僅有驗證無其他相關內容要求14 二、申請資料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料5文件無描述企業(yè)的文件系統(tǒng)；簡要描述文件的起草、修訂、批準、發(fā)放、控制和存檔系統(tǒng)。6生產6.1 生產的產品情況所生產的產品情況綜述（簡述）；本次申請認證劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質量控制點與項目。無產品情況綜述6.2 工藝驗證簡要描述工藝驗證的原則及總體情況；簡述返工、重新加工的原則。僅有工藝驗證項目，無驗證原則及總體情況；無返工及重加工的原則。6.3 物料管理和倉儲原輔料、包裝材料、半成品、成品處理，如取樣、待檢、放行和貯存；不合格物料和產品的處理。無15 二、申請資

10、料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料7質量控制無描述企業(yè)質量控制實驗室所進行的所有活動，包括檢驗標準、方法、驗證等情況。8發(fā)運、投訴和召回無8.1 發(fā)運簡要描述產品在運輸過程中所需的控制，如，溫度/濕度控制；確保產品可追蹤性的方法。8.2 投訴和召回簡要描述處理投訴和召回的程序9自檢僅在生產、質量自查情況中提供了與自檢有關的內容但不明確、不詳細。簡要描述自檢系統(tǒng)，重點說明計劃檢查中的區(qū)域選擇標準，自檢的實施和整改情況。16此次模擬檢查情況申請資料的變化現(xiàn)場檢查方式的變化 -理念的變化 -程序的變化 -范圍的變化 -標準的變化各體系關注的重點目 錄17 三、現(xiàn)場檢查方式的變

11、化-理念變化 98版GMP采用的是符合性檢查法，對照藥品GMP認證檢查評定標準檢查是否做了。而2010年版GMP的檢查方法不僅要檢查是否做了，還全部引入了風險管理的理念（每個操作采用什么方法，采用此種方法想達到什么目的，可能會造成什么隱患，對采用方法的評價，得出方法是否可行結論）。18 三、現(xiàn)場檢查方式的變化-理念變化基于防范風險的檢查理念基于驗證維護的運行控制19 三、現(xiàn)場檢查方式的變化程序變化 1998年版GMP認證現(xiàn)場檢查采用：先統(tǒng)一檢查硬件，然后檢查軟件，最后按照GMP現(xiàn)場檢查評定標準給出推薦的檢查結論。 2010年版GMP認證現(xiàn)場檢查采用：先快速檢查硬件，然后到會議室看文件，在此基礎

12、上基于風險分析制定詳細的體系檢查方案，再按照此方案認真檢查硬件和軟件。20三、現(xiàn)場檢查方式的變化程序變化目前無檢查評定標準，主要采用風險評估的原則，綜合考慮缺陷的性質、嚴重程度以及所評估產品的類別對檢查結果進行判定。檢查結果分為“符合”和“不符合” 。 檢查缺陷的風險評定應綜合考慮產品類別、缺陷的性質和出現(xiàn)的次數(shù)。缺陷分為嚴重缺陷、主要缺陷和一般缺陷。21 三、現(xiàn)場檢查方式的變化范圍變化 2010年版GMP標準除生產質量之外還關注EHS，尤其對高活性、高毒性、高致敏性產品。98版GMP無此要求。22 三、現(xiàn)場檢查方式的變化標準變化 2010年版GMP檢查標準較98版GMP有較大幅度的提升。如：

13、 1、倉庫按照控制區(qū)管理，人員出入須更衣且人、物流出入分開。物料通道需設置緩沖。 2、倉庫設置連續(xù)的溫度記錄并有報警裝置。 3、對于平面庫不接受使用可移動的貨位卡。要求在庫物料逐件貼上待驗、合格或不合格的標識。 4、高致敏的化驗室必須設置淋浴室。23 三、現(xiàn)場檢查方式的變化標準變化 5、進入無菌區(qū)的物料，不接受外表面的擦拭消毒方法，可VHP（汽化過氧化氫）、局部環(huán)氧乙烷或臭氧消毒方法。 6、用煙霧方法驗證潔凈室氣流流向。 7、基于風險、通過檢測數(shù)據(jù)和煙霧實驗確定潔凈室的沉降菌和塵埃粒子監(jiān)測位置。 8、扎蓋后的產品，在生產過程中要檢查氣密性，同時定期做微生物浸潤挑戰(zhàn)性實驗。24 三、現(xiàn)場檢查方式

14、的變化標準變化 9、空調系統(tǒng)送風報警裝置主要是指不同潔凈級別房間壓差的報警設置。 10、觀察A級區(qū)人員的每一步操作和設備的每一個配件的設置位置，評估對A級區(qū)的風險。該區(qū)域的擦拭工具的抹布要求滅菌后一次性使用。 11、滅菌后膠塞轉運應采用密閉系統(tǒng)或裝置。 12、分裝用的設備要求所有接觸藥粉的設備附件必須能拆卸與滅菌。25 三、現(xiàn)場檢查方式的變化標準變化 13、不再接受一條生產線多臺分裝機布局。 14、懸浮粒子監(jiān)測應在線監(jiān)控，歷史數(shù)據(jù)可查，具備報警裝置。 15、對于高致敏性產品的生產廠房應有防止外泄的防護措施和報警系統(tǒng)。產品離開潔凈室應設置外壁淋洗裝置，避免帶出微量青霉素。 16、要求高致敏性空調

15、系統(tǒng)初、中效一次性使用；空調系統(tǒng)采用自控報警系統(tǒng)；排至室外的空氣除安裝高效過濾器外，還應配備堿液破壞措施。26此次模擬檢查情況申請資料的變化現(xiàn)場檢查方式的變化各體系關注的重點 -質量管理體系 -實驗室控制體系 -公用工程 -生產線 -物料體系目 錄27 四、各體系關注的重點質量管理體系 質量管理的核心為風險評估及控制管理 風險在變更、偏差、質量決策、驗證等的運用 開發(fā)并實施有效的覆蓋諸如研究與開發(fā)、物料來源、制造、包裝、測試和分銷活動風險管理計劃培訓計劃應由質量受權人審批應進行員工青霉素是否過敏的判定GMP自檢記錄應體現(xiàn)對GMP各個章節(jié)都進行了檢查28 四、各體系關注的重點質量管理體系 模擬灌

16、裝驗證應該模擬最大批量的生產時間、生產過程中可能出現(xiàn)的各種操作且各種工藝條件均在最差狀況下進行，并增加倒置培養(yǎng)時間。潔凈室應進行氣流流向測試，應有錄像并作為驗證資料一部分保存。采用甲醛熏蒸方法進行空間消毒時應有殘留水平的驗證。29 四、各體系關注的重點質量管理體系 重要的變更都必須做驗證并進行產品穩(wěn)定性考察。重大偏差應明確說明對產品質量的影響A級區(qū)動態(tài)監(jiān)測（取樣點的位置、取樣頭的形式），不接受非動力學取樣頭的在線控制裝置。產品發(fā)運記錄應體現(xiàn)運輸過程的條件，如溫濕度、運輸方式和防護措施等。30 四、各體系關注的重點實驗室控制體系 應制定接觸青霉素類的檢驗人員的個人防護文件；高致敏的化驗室必須設置

17、淋浴室。 試劑保管過程中如何避免交叉污染，尤其是存放在冰箱中的試劑，濕度去除應有驗證和文件規(guī)定。 31 四、各體系關注的重點實驗室控制體系 集團內部的原料藥在評估后可以減少檢驗頻次。原料藥API應件件作鑒別。微生物檢測房間應有壓差報警系統(tǒng)微生物培養(yǎng)房間、穩(wěn)定性試驗培養(yǎng)箱等的溫控應為在線監(jiān)控并有報警裝置。不接受在水平層流下進行無菌檢驗操作。32 四、各體系關注的重點實驗室控制體系 天平室-主要檢查內容設計：天平室最好設置在一樓，更防震，對精確度高的天平室要有緩沖。使用：必須專用，并制訂SOP，規(guī)定每次最多進入的人數(shù)及天平不用時的狀態(tài)。校驗：天平的校驗與文件的一致性，砝碼的放置位置；校驗人員的資質

18、及確認。33 四、各體系關注的重點實驗室控制體系 儀器室-主要檢查內容相互影響的儀器不僅僅分室放置，還要評估、確認未受干擾。建議校驗記錄和日志統(tǒng)一設計。濕度要求應規(guī)定。水分儀滴定儀標定周期應根據(jù)驗證數(shù)據(jù)確定；分子篩更換時間基于卡強的變化確定。旋光儀：對溫度有嚴格要求，帶自動恒溫。 34 四、各體系關注的重點實驗室控制體系 主要檢查內容 水分測定：水分儀滴定儀標定周期應根據(jù)驗證數(shù)據(jù)確定；分子篩更換時間基于卡強的變化確定。旋光儀：對溫度有嚴格要求，帶自動恒溫。儀器的校驗：內部校驗與外部校驗時間點交叉進行，校驗周期通過驗證確定。35四、各體系關注的重點設備設施分裝機距離無菌要求差距較大，要求所有接觸

19、藥粉的設備附件必須能拆卸、與滅菌。一條生產線多臺分裝機因下層的傳送帶不能保證真正的A級區(qū)域，不接受此種生產線設置。懸浮粒子監(jiān)測應在線監(jiān)控，歷史數(shù)據(jù)可查，具備報警裝置。對于高致敏性產品廠房在防止泄漏方面要采取防護措施和報警系統(tǒng)。產品離開潔凈室應設置外壁淋洗裝置，避免帶出微量青霉素。36要求高致敏性空調系統(tǒng)初、中效一次性使用；過濾器拆裝時的防護措施（包括人員及環(huán)境）。空調系統(tǒng)采用自控報警系統(tǒng)；自控系統(tǒng)應授權操作與管理。排風過濾除安裝高效過濾器外，還應配備堿液破壞措施。空調系統(tǒng)送風報警裝置主要是指不同潔凈級別房間壓差的報警設置，驗證時必須模擬最差條件的驗證。 四、各體系關注的重點設備設施37滅菌后膠

20、塞轉運應采用密閉系統(tǒng)或裝置。分裝機、壓蓋機等應設置抽塵裝置。計算機控制系統(tǒng)的驗證，應對錯誤操作進行挑戰(zhàn)性確認。四、各體系關注的重點設備設施38四、各體系關注的重點設備設施A級H1499.995 %截留率（完整值）B級H14 99.995 %截留率（完整值）C級H1399.95 %截留率（完整值）D級H1195.00 %截留率（完整值）39四、各體系關注的重點設備設施通風：潔凈等級D（微生物粒子）中的空氣流應該沿著sit-over，以從天花板到地面對角的流動方向流向非潔凈區(qū)E處，空氣流將在非潔凈區(qū)E區(qū)中被排出。空氣流流動的條件應該通過使用煙管來進行鑒定。40四、各體系關注的重點生產系統(tǒng)進入無菌區(qū)

21、的物料，不接受外表面的擦拭消毒方法，接受VHP（過氧化氫）、局部環(huán)氧乙烷或臭氧消毒方法。潔凈室內的氣流組織形式流向驗證應通過煙霧驗證，可選用發(fā)煙槍。不建議使用發(fā)煙筆，煙霧流量太小。基于風險、通過檢測數(shù)據(jù)和煙霧實驗確定潔凈室的沉降菌和塵埃粒子監(jiān)測位置。 壓蓋后的產品，不僅進行氣密性驗證，在生產過程中也要實施氣密性檢查，同時要定期做微生物浸潤挑戰(zhàn)性實驗。41四、各體系關注的重點生產系統(tǒng)A級層流和干熱滅菌柜的高效過濾器檢漏，由于不能使用發(fā)煙設施檢漏，可使用潔凈級別確認的方法來確認是A級凈化區(qū)域。無菌房間采用雙層玻璃的，應設置破損報警裝置。空調系統(tǒng)送風報警裝置主要是指不同潔凈級別房間壓差的報警設置，驗