1、抑郁癥與認知功能障礙主要內容認知功能概述抑郁癥與認知功能障礙抑郁癥認知功能障礙的神經生物學基礎抗抑郁藥與認知功能什么是認知功能認知功能的定義1又稱神經認知功能，是人腦對信息加工處理的能力，包括分別整合信息并對之進行加工處理，在此基礎上形成解決問題、完成任務的綜合能力認知功能的組成2詞語流暢抽象/執行功能信息處理工作記憶學習延遲記憶運動功能1. 張景崴. 中國民康醫學. 2006;12(18):1048-9.2. 石川，于欣，吳尊友等. 中國心理衛生雜志，2005,19(5):343-346 認知功能的評估方法研究者設計了許多神經心理學測驗，用來測量各種不同的認知功能WSCT（威斯康辛卡片分類測

2、試）STROOP測驗CPT（連續操作測驗）CDT（鐘面畫測試）詞語流暢測驗各種記憶力測驗數字符號測驗Mackworth 鐘表試驗主要內容認知功能概述抑郁癥與認知功能障礙抑郁癥認知功能障礙的神經生物學基礎抗抑郁藥與認知功能抑郁癥認知功能障礙的生理基礎抑郁癥患者的認知功能損害表現為腦功能的全面損害，尤為突出的是：以執行功能障礙為特征的額葉損害以記憶障礙為特征的顳葉損害Veiel HO. J Clin Exp europsychol ,1997 ,19 :587-602額葉枕葉顳葉頂葉國內學者發現重性抑郁障礙患者較為明顯的認知功能損害有：注意障礙(STROOP C - W,算術,短時邏輯記憶) 瞬時

3、和工作記憶障礙(算術,邏輯記憶,視覺再生) 眼-手協調運動障礙(WAIS操作測驗、連線測驗A、B) 空間知覺(木塊拼圖、TOH) 執行計劃功能的認知靈活性(WCST 持續錯誤數、延線測驗B) 干擾抑制(TOH、STROOP C - W、VF) 語言能力(VF)周茹英,劉協和.四川精神衛生,2002 , 15(1):4-7認知功能障礙的表現國內研究認知功能障礙的表現國外研究Rose EJ等的研究發現，抑郁癥除了情感癥狀 以外，還有以下認知功能障礙表現：執行功能障礙注意力下降、工作記憶下降、決策能力下降、計劃能力 下降記憶障礙長期記憶下降、短期記憶下降精神運動功能障礙 信息處理障礙Rose EJ,

4、 Ebmeier KP. J Affect Disord. 2006 Feb;90(2-3):149-61 認知功能中的執行功能執行功能是人類的高級認知功能，一般是指個體在實現某一特定目標時，以靈活、優化的方式控制多種認知加工過程協同操作的認知神經機制Collette和Linden采用神經成像的方法將執行功能分解為四種基本成分：抑制（inhibition）、轉換過程（shifting process）、刷新（updating）以及雙任務協調（dual-task coordination）羅琳琳等. 心理科學進展 2004;12(5):714722抑郁癥的執行功能障礙Paelecke-Haber

5、mann等的研究證明：嚴重抑郁癥患者的執行功能損害嚴重 Paelecke-Habermann Y, Pohl J, Leplow B. J Affect Disord. 2005 Dec;89(1-3):125-35. 輕度抑郁重度抑郁組正常對照組PBADS得分19.3516.5522.550.001RWT43.9542.4050.200.001Span15.8014.2517.450.001BADS:執行失調行為評價量表; RWT: Regensburger Word Fluency Test Span: 記憶廣度該研究還證明：嚴重抑郁癥患者的注意力損害嚴重Stroop 測驗中，抑郁癥患者命

6、名時間和干擾時間顯著延長 Paelecke-Habermann Y, Pohl J, Leplow B. J Affect Disord. 2005 Dec;89(1-3):125-35. 抑郁癥的注意力障礙(1) 輕度抑郁重度抑郁組正常對照組 P命名時間(s)44.2945.7939.640.001干擾時間(s)73.8878.0863.600.001抑郁癥的注意力障礙(2) Koetsier等對52例抑郁患者和73例健康對照進行CPT檢測發現，抑郁組反應時間、漏劃及錯劃數都顯著高于對照組，表明抑郁癥患者存在注意力障礙Koetsier GC, et al. Journal of Psychi

7、atric Research , 2002, 36: 391397未經治療抑郁患者組與對照組CPT參數的比較對照組（n73）抑郁患者（n=43）P值反應時間（毫秒）405.750.3448.148.20.05漏劃數0.190.547.2610.980.001錯劃數1.001.392.352.900.05Rose EJ等的研究證明：嚴重抑郁癥工作記憶損害嚴重用n-back實驗評估工作記憶與對照組相比，抑郁癥患者的反應時間均顯著延長Rose EJ, Ebmeier KP. J Affect Disord. 2006 Feb;90(2-3):149-61 反應時間(ms)抑郁癥的工作記憶障礙Ilsl

8、ey 等對20名抑郁患者和20名健康人進行記憶測驗，發現抑郁患者存在選擇性回憶障礙，其回憶和再現過程受損J.E. Ilsley, et al. Journal of Affective Disorders, 1995 ,35: l-9抑郁癥的記憶障礙準確率(%)治療了抑郁癥患者的情緒障礙就意味著認知障礙也會同時得到緩解嗎？Koetsier 等的研究發現：經米帕明和氟伏沙明治療 后，抑郁癥患者的情感障礙均顯著得到改善HRSD漢密爾頓抑郁量表 POMS心境狀態量表 SRRS社會再適應評定量表 * P0.05; * P0.01; * P0.001Koetsier GC , Volker AC , T

9、ulen JH , et al . J Psychiatr Res. 2002 ; 36 (6) : 391397.單純緩解抑郁癥狀，并不意味著認知功能的損害得到改善在非用藥期以及使用米帕明和氟伏沙明治療后患者組的臨床狀況（平均數標準差） 非用藥期未治療 治療后 未治療治療后米帕明（n=19）氟伏沙明（n=22）（n=52）但該研究還發現：米帕明和氟伏沙明治療后，反映注意力的CPT測驗成績中，錯劃數并沒有得到改善Koetsier GC , Volker AC , Tulen JH , et al . J Psychiatr Res. 2002 ; 36 (6) : 391397.單純緩解抑郁癥

10、狀，并不意味著認知功能的損害得到改善氟伏沙明組米帕明組治療前治療后CPT測驗錯劃數 抑郁癥與認知功能障礙小結抑郁癥的認知功能障礙以執行功能障礙和記憶功能障礙為主抑郁癥的認知功能障礙是獨立于情感障礙而存在的，僅緩解抑郁癥狀，并不意味著認知功能的損害也得到了緩解臨床醫生在治療抑郁癥患者時，有必要把認知功能納入考慮范圍主要內容認知功能概述抑郁癥與認知功能障礙抑郁癥認知功能障礙的神經生物學基礎抗抑郁藥與認知功能抑郁癥認知功能障礙神經生物學基礎中樞神經系統多種神經遞質及受體均參與認知功能的調節多巴胺(DA)Sigma1受體乙酰膽堿5-羥色胺(5-HT)去甲腎上腺素(NE)腎上腺素Myhrer T. Br

11、ain Res Brain Res Rev. 2003 Mar;41(2-3):268-87.Waterhouse RN, Chang RC, Atuehene N, et al. Synapse. 2007 Jul;61(7):540-6 多巴胺缺乏可引起認知功能損害抑郁癥動物模型發現，尾狀核及伏隔核DA耗竭，DA激動劑能預防該狀態發生動物研究還提示抑郁癥由于DA能低下導致海馬、額葉皮質突觸的可塑性受損，從而出現認知功能損害JAY TM et al. Neurotox Res; 2004; 6(3): 233-244.多巴胺能神經元分布多巴胺與認知功能密切相關Myhrer T在關于神經遞質與

12、認知功能的meta分析中的發現：多巴胺與學習、記憶等認知功能密切相關多種神經遞質與記憶、學習等密切相關多巴胺對認知功能的作用較強谷氨酸、-氨基丁酸、多巴胺及乙酰膽堿對于認知功能的影響 (8193%) 顯著高于5-羥色胺和去甲腎上腺素 (4855%)Myhrer T. Brain Res Brain Res Rev. 2003 Mar;41(2-3):268-87. 補充多巴胺可改善認知功能Jaime Kulisevsky, et al. Movement Disorders Vol. 15, No. 4, 2000, pp. 613626測試評分左旋多巴不具有生物活性，需要在體內轉化為多巴胺后

13、才能發揮作用*P0.001， #P0.05Jaime Kulisevsky 等的研究發現：左旋多巴治療可顯著提高帕金森病患者的學習和記憶功能Journal of Psychopharmacology, 19(1) (2005) 1220Schmitt JA, Kruizinga MJ, Riedel WJ. J Psychopharmacol. 2001 Sep;15(3):173-9因此，能提高多巴胺水平的抗抑郁藥可能會改善抑郁癥患者的認知功能左洛復與多巴胺再攝取的轉運蛋白具有極高的親和力，顯著高于其他SSRI藥物Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, et al

14、. Eur J Pharmacol. 1997 Dec 11;340(2-3):249-58Sigma 1受體與抑郁癥的認知功能障礙sigma-1受體是近年來研究較多的與認知功能密切相關的神經生物學機制Waterhouse等的研究認為：sigma-1受體與記憶力、學習能力等認知功能密切相關動物研究發現：某種甾體與sigma-1受體結合可影響記憶和學習功能對照研究發現：sigma-1受體阻滯與大鼠的認知功能和學習能力缺陷有關Waterhouse RN, Chang RC, Atuehene N, et al. Synapse. 2007 Jul;61(7):540-6 Sigma1受體與膽堿能神

15、經元的關系Sigma1受體受體通過膽堿能神經元系統，對中樞神經系統學習和記憶功能起著重要的調節作用受體拮抗劑能增強幾內亞豬小腦切片膽堿釋放，以及提高大鼠額葉皮質和海馬細胞外膽堿水平Masayuki H, Takashi H. Brain Research .2005, 1057 : 72 80Masayuki H, Takashi H, Tsutomu K，et al. European Journal of Pharmacology. 2002, 453 : 91 98Sigma1受體激動劑可改善認知功能Guitart等的研究認為：sigma-1受體激動劑對改善記憶力、學習能力等認知功能有重

16、要作用Sigma-1受體激動劑可以預防或逆轉藥物誘導的失憶Sigma-1受體激動劑可增加額葉皮層和海馬組織乙酰膽堿的釋放，加強海馬部分區域NMDA反應Sigma-1受體激動劑可改善皮質膽堿能異常患者的學習能力Xavier Guitart. Psychopharmacology (2004) 174: 301319因此，有Sigma1受體激動作用的抗抑郁藥可能會改善抑郁癥患者的認知功能左洛復與Sigma1受體有較高的親和力Narita N, Hashimoto K, Tomitaka S, et al. Eur J Pharmacol. 1996 Jun 20;307(1):117-9 Ki值反

17、應受體親和力，Ki 值越低，親和力越強膽堿能系統與抑郁癥認知功能中樞膽堿能系統包括中樞膽堿能神經元及其纖維投射，中樞膽堿能系統在認知功能方面發揮著重要的作用研究發現抗膽堿藥可明顯影響學習記憶吳周全等. 國際麻醉學與復蘇雜志. 2007;28(3):270-2基底核腳橋核膽堿能系統膽堿能系統與認知功能障礙動物實驗顯示：將東莨菪堿（M受體拮抗劑）注入大鼠雙側海馬腹側、丘腦中間背側可損害空間記憶腹側被蓋核區M受體參與調節恐懼記憶 島葉M受體參與條件性氣味厭惡反射的調節額葉M受體與大鼠在回避性跳臺實驗中對回避反應的獲得有關吳周全等. 國際麻醉學與復蘇雜志. 2007;28(3):270-2抗膽堿藥物對

18、認知功能的損害Ancelin 等的研究顯示：使用抗膽堿藥物的老年人認知功能顯著受損研究入選372例60歲以上無癡呆的老年人持續使用抗膽堿能藥物的受試者，在反應時間、注意力、延遲非文字記憶、回憶敘述、立體視覺和語言文字能力測試中的得分均顯著低于未用此類藥物者 持續用藥組和未用藥組輕度認知功能損害的發生率分別為80%和35% Ancelin ML, et al. BMJ. 2006;332(7539):455-459.因此，與膽堿受體親和力較強的抗抑郁藥可能會損害抑郁癥患者認知功能組胺受體與認知功能障礙組胺受體拮抗劑可導致對中樞神經系統的鎮靜作用，臨床上表現為認知功能和執行能力的下降長期的鎮靜作用

19、可導致患者的記憶功能損害，也可 影響患者的智力水平Kay等的研究表明，組胺受體拮抗劑在注意力、工作記憶和警覺方面有較強的損害支玉香等. 中國新藥雜志. 2003;12(10):807-10Angus WR et al. J Clin Psychopharmacology 1984;4(4):203-6; Barbee JG et al. J Clin Psychiatry 1993;54:86-97; Bergman H et al. Br J Addiction 1989;84(5):547-53鎮靜作用的短期和長期影響短期可有效減輕焦慮癥狀長期危害：可導致患者的記憶功能損害1,2，也可影響

20、患者的智力水平3肌肉松弛作用：摔倒促醉作用體重增加（帕羅西汀、米氮平） 停藥反應（尤其是帕羅西汀、黛力新）1.Angus WR et al. J Clin Psychopharmacology 1984;4(4):203-6; 2.Barbee JG et al. J Clin Psychiatry 1993;54:86-97; 3.Bergman H et al. Br J Addiction 1989;84(5):547-53因此，與組胺受體親和力較強的抗抑郁藥可能損害抑郁癥患者認知功能主要內容認知功能概述抑郁癥與認知功能障礙抑郁癥認知功能障礙的神經生物學基礎抗抑郁藥與認知功能常用抗抑郁藥

21、（SSRI）中可能對認知產生影響的受體和泵SRINRIDRIm-AChSSRIStahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)常用抗抑郁藥不同的受體特征常用抗抑郁藥對認知功能影響的研究研究列表研究研究設計結果Schmitt 200221名健康受試者分別服用左洛復、帕羅西汀和安慰劑兩周，在研究的第0、7、14天利用Mackworth 鐘表試驗評估患者的警覺性與安慰劑相比，左洛復在全部三個時間點對患者的警覺性操作沒有顯著影響，而帕羅西汀組患者第7和14天的警覺性明顯下降Riedel 200521名健康受試者分別服用左洛復、西酞普蘭和安慰劑兩周，在研究的第

22、1、8、15天利用Mackworth 鐘表試驗評估患者的警覺性與安慰劑相比，左洛復在全部三個時間點對患者的警覺性操作沒有顯著影響，而西酞普蘭組患者第1、8和15天的警覺性明顯下降Schmitt 200124名健康受試者分別服用左洛復、帕羅西汀和安慰劑兩周，在研究的第0、7、14天評估患者的認知功能與安慰劑相比，帕羅西汀明顯損害受試者語言學習測試的延遲回憶成績，而左洛復不影響語言學習測試成績并可提高受試者言語流暢性測驗成績研究列表研究研究設計結果Newhouse 2000236名60歲以上的老年人接受1周安慰劑治療后隨機接受左洛復或氟西汀治療12周。認知功能作用次要研究重點進行評估兩種藥物在抗抑

23、郁療效上相似，但左洛復治療組在認知功能改善的多個指標上明顯優于氟西汀Constant 200520名年輕抑郁患者接受左洛復治療7周，了解患者在亞急性治療期的注意力和執行功能方面的損害左洛復治療1周后在發揮抗抑郁療效的同時顯示出在注意力和執行功能方面的益處Lowe 2005一項包括1878名抑郁門診患者的回顧性、開放、非干預調查。通過PHQ-9和CGI問卷了解患者經左洛復治療12周后的抑郁癥狀改善情況在左洛復治療12周后，87.7% 患者抑郁癥狀的到改善。同時患者功能障礙及職業能力受損情況也得到改善，可以工作的患者比例增加研究列表研究研究設計結果Sechter 1999234名抑郁患者隨機接受左

24、洛復或氟西汀治療24周。在基線及治療過程中對患者的睡眠及生活質量進行評估左洛復對患者睡眠和休息，情感行為和行走能力的改善，優于氟西汀Claxton 1999統計患抑郁癥的工作人群在治療前后各6個月的病假天數治療后患者的病假天數均明顯減少，但帕羅西汀組患者的病假天數在治療后第5和第6個月仍顯著高于左洛復組James 2002患者在接受左洛復12周的短期治療后再接受16周的連續治療。在連續治療結束后，對治療有反應的患者隨機接受18個月的左洛復或安慰劑維持治療。對患者的多種精神社會功能進行評估無論是左洛復短期治療或維持治療，患者的精神社會功能較基線均有明顯改善。而安慰劑組患者的精神社會功能持續惡化抗

25、抑郁藥首先不應對患者的認知功能產生負面影響Harvey BH, et al. S Afr Med J. 1997; 87 (Suppl 4): 540-50, 552.左洛復的鎮靜作用較輕患者百分率%13.417.920.021.00510152025左洛復喜普妙 氟西汀賽樂特文拉法辛23.0左洛復治療不影響注意力帕羅西汀組與安慰劑組相比在第7、14天時有顯著差異（P0.05）左洛復組與安慰劑組相比在第0、7、14天時均沒有顯著差異Journal of Psychopharmacology 16(3) (2002) 207214健康受試者服用左洛復 ，帕羅西汀和安慰劑兩周的隨機雙盲、三相交叉對

26、照研究（n=21）。1-7天，左洛復組劑量為50mg,帕羅西汀組為20mg；8-14天，左洛復組劑量為100mg，帕羅西汀組為40mg 安慰劑 左洛復 帕羅西汀 第0天 第7天 第14天P0.05P0.05 評估時點16182022242628Mackworth 鐘表試驗的正確反應計數左洛復治療不影響注意力Journal of Psychopharmacology，19(1) (2005) 1220西酞普蘭組與安慰劑組相比在第1、8、15天時有顯著差異（P0.05）左洛復組與安慰劑組相比在第1、8、15天時均沒有顯著差異健康受試者服用左洛復 ，西酞普蘭和安慰劑兩周的隨機雙盲、三相交叉對照研究（

27、n=21）。1-8天，左洛復組劑量為50mg,西酞普蘭組為20mg；8-15天，左洛復組劑量為100mg，西酞普蘭組為40mg262422201816安慰劑左洛復西酞普蘭低劑量急性作用 低劑量亞慢性作用 高劑量亞慢性作用第1天 第 8天 第15天Mackworth 鐘表試驗的正確反應計數 評估時點抗抑郁藥還應對認知有保護甚至改善作用，幫助患者更好地恢復社會功能左洛復提高記憶，改善認知功能Schmitt JA 等研究發現：左洛復治療7天和14天后，言語流暢性測驗成績（正確單詞數名）均顯著性提高，改善記憶功能。作者認為，這與左洛復的多巴胺再攝取抑制的作用有關Schmitt JA, Kruizing

28、a MJ, Riedel WJ. J Psychopharmacol. 2001 Sep;15(3):173-9 *p 0.05 與安慰劑比較左洛復顯著改善年輕抑郁癥患者的認知功能用左洛復治療20例較年輕的抑郁癥患者，結果發現：Beck抑郁自評量表(BDI)和狀態特質焦慮量表(STAI)評分顯著降低經典及閾上和閾下情緒Stroop實驗均顯示左洛復治療能顯著減少抑郁癥 患者的反應時間Constant EL, Adam S, Gillain B, et al. Depress Anxiety. 2005;21(2):78-89 *與基線相比P0.0003 *與基線及治療3周相比P0.02*與基線相

29、比P0.001*左洛復顯著改善老年抑郁癥患者的認知功能Newhouse PA et al (2000). J Clin Psychiatry*舍曲林 50100 mg/天（n=117）氟西汀 2040 mg/天（n=119）* p60歲的抑郁癥患者，數字替代試驗，這是一個測量心理運動速度、集中注意和書寫運動能力的測驗，它需要被試使用一個視覺參照盡可能快地將符號和數字進行匹配。被試的得分為在120秒內畫出的正確符號數左洛復明顯改善抑郁癥患者綜合能力損傷Lowe B, et al.J Affect Disord. 2005 Aug;87(2-3):271-9.(PHQ)的結果，主要問患者工作、照顧家庭、和他人相處等方面的能力沒有困難有困難很困難極度困難人數1357727799796616252844治療前 vs. 治療后p0.00101002003004005006007008009001000治療前治療后左洛復改善患者日常生活中的行動功能 多中心隨