1、膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶藥擬膽堿藥（cholinomimetic drugs）分類膽堿受體激動藥（直接擬膽堿藥）M、N受體激動藥：Ach、氨甲酰膽堿 M受體激動藥：毛果蕓香堿、氨甲酰甲膽堿 N受體激動藥：煙堿 抗膽堿酯酶藥（間接擬膽堿藥）可逆性：新斯的明、毒扁豆堿難逆性：有機磷酸酯類1 膽堿受體激動藥1.1 M、N膽堿受體激動藥 1.1.1 乙酰膽堿（acetylcholine, Ach）（1）特點：為神經遞質，可人工合成。化學性質不穩定，作用廣泛，選擇性低，不易透過血-腦屏障，迅速被膽堿酯酶破壞，無臨床價值，為藥理實驗工具藥。（2）藥理作用 直接激動M和N膽堿受體，兼具M樣作用和N樣作

2、用。 M樣作用 心臟：心率，心肌收縮力血管：擴張，血壓平滑肌：支氣管、胃腸道、泌尿道、子宮收縮眼：虹膜括約肌和睫狀肌收縮（縮瞳、調節痙攣）腺體：汗腺、支氣管腺、消化腺分泌。 N樣作用 激動Nl 膽堿受體：全部神經節興奮，腎上腺髓質嗜鉻細胞釋放腎上腺素。節后膽堿能神經和去甲腎上腺素能神經同時興奮，綜合結果較復雜。 除心血管系統外，其他系統通常表現為M樣作用占優勢。 過大劑量神經節從興奮轉入抑制。 激動N2 膽堿受體：骨骼肌收縮。1.1.2 卡巴膽堿(carbachol)-膽堿酯類特點：作用比Ach持久，選擇性略高，不良反應多，臨床應用不多，多用于青光眼（0.75%1.5%）。毛果蕓香堿 （pil

3、ocarpine, 匹魯卡品) 為從pilocarpus植物中提取的生物堿（alkaloid)。已可人工合成。1.2 M膽堿受體激動藥 毛果蕓香堿（1）藥理作用 直接激動M膽堿受體，對眼和腺體的作用最明顯。 眼：縮瞳、降低眼內壓、調節痙攣。 腺體：分泌，以汗腺和唾液腺最明顯。 對眼睛的作用A 縮瞳myosis 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。房水產生及回流B 降低眼內壓：房水出路（箭頭示房水回流方向）縮瞳虹膜向中心拉緊虹膜根部變薄前房角間隙 房水易于通過鞏膜靜脈竇進入體循環眼內壓 睫狀肌M受體興奮，睫狀肌收縮，睫狀肌向眼中心部方向拉緊，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增

4、大，近物清楚，遠物模糊稱調節痙攣。 晶狀體睫狀肌懸韌帶C 調節痙攣：視近物清晰、遠物模糊 促進腺體分泌： 汗腺和唾液腺大量分泌。 興奮平滑肌：收縮腸道、支氣管、子宮、膀胱平滑肌。 禁用于支氣管哮喘者。毛果蕓香堿（1）藥理作用(2) 臨床應用滴眼：應緊壓內眥以防吸收。 青光眼：首選藥物（特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好）。閉角型青光眼（充血性青光眼）開角型青光眼（單純性青光眼） 虹膜炎 與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。 全身給藥：用于阿托品等抗膽堿藥中毒的解救。閉角性青光眼 由前房角狹窄引起眼內壓增高，如急性或慢性充血性青光眼。 開角性青光眼 由于小梁網及鞏膜靜脈竇發生變性或

5、硬化，使房水回流障礙，引起眼內壓升高。煙堿（Nicotine，尼古丁） 煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。 國產曬煙中含煙堿38%， 烤煙后含煙堿12%。1.3 N膽堿受體激動藥【藥理作用】（1）對N1受體興奮（2）對N2受體興奮又可使受體脫敏，隨時間的延長，可阻斷N受體。作用于多種神經效應器 和化學感受器【毒性作用】 劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg ,一支煙卷約含半個致死量的煙堿（20-30mg），一支雪茄煙含煙堿量100-150mg。 煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80-90%在體內破壞，少部分以原形從腎排出。長期吸煙與許多疾病有關：腫瘤、高血壓、冠心病、潰

6、瘍病、呼吸系統疾病等。2 膽堿酯酶抑制藥 抑制AchE活性，致使Ach不能被水解而大量堆積，從而激動M受體和N受體，產生M樣和N樣作用。 膽堿酯酶抑制藥根據其與AchE結合形成復合物后水解的難易可分為： 易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明 難逆性抗膽堿酯酶藥有機磷酸酯類2.1.1 新斯的明 (neostigmine, prostigmine)2.1 易逆性抗膽堿酯酶藥 【體內過程】脂溶性低，口服吸收少且不規則。該藥為季銨類化合物，不易透過血腦屏障，無明顯的中樞作用。滴眼時不易透過角膜進入前房，對眼的作用較弱。（）Ach 膽堿 + 乙酸AchE 新斯的明 使Ach抑制AchE活性，使Ach，間接發揮作用

7、。【藥理作用】 (1) 興奮骨骼肌作用強大。 機制： 抑制AchE活性，增強Ach作用； 直接興奮骨骼肌運動終板上的N2-R； 促進運動神經末梢釋放Ach。(2) 興奮胃腸及膀胱平滑肌作用較強。(3) 對心血管、眼、腺體、支氣管作用較弱。(1) 治療重癥肌無力（自身免疫性疾病）；(2) 治療術后腹氣脹和尿潴留；(3) 治療陣發性室上性心動過速； (4) 非去極化型肌松藥(競爭性神經肌肉阻滯藥)如筒箭毒堿中毒的解救。 較少，過量會引起“膽堿能危象”，加重肌無力癥狀，應注意。 M樣癥狀可用阿托品對抗。 禁忌癥：機械性腸梗阻、尿路梗塞、支氣管哮喘等。 【臨床應用】 【不良反應】 2.1.2 毒扁豆堿

8、 (physotigmine)（依色林，eserine）作用特點：(1) 滴眼后易通過角膜：縮瞳、降眼壓、調節痙攣。對睫狀肌作用強，可致頭痛、眼痛和視物模糊；滴眼時要壓迫內眥部，避免因吸收引起全身中毒癥狀。對眼的作用比毛果蕓香堿強而持久，但刺激性大，用于治療青光眼。(2) 易透過血腦屏障，對CNS，小劑量興奮，大劑量抑制。用于中藥麻醉的催醒劑。（1）雙眼去動眼神經的兔，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認為哪只眼的瞳孔會縮小？請說明理由。思考題：有機磷酸酯類包括：(1)農藥：甲拌磷（3911）、對硫磷（parathion，1605）、內吸磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathi

9、on，4049）、樂果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲（dipterex）等。(2)神經毒劑的化學毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等。2.2 難逆性抗膽堿酯酶藥 【中毒機制】 （1）有機磷酸酯類-P與AchE上酯解部位的-OH呈共價鍵結合，形成磷酰化膽堿酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，體內Ach蓄積過多而引起中毒。（2）中毒后如不及早使用膽堿酯酶復活劑，磷酰化膽堿酯酶會迅速“老化”，即酶的活性不能再恢復，需要等待機體產生新的膽堿酯酶，才能水解Ach，故中毒后要及早搶救。【中毒途徑】 胃腸道呼吸道皮膚粘膜【中毒類型】 輕度中毒：只有M 樣癥狀。中度

10、中毒：M、N 樣癥狀。重度中毒：M、N 樣癥狀，并有中樞癥狀。廣泛而多樣，可分為急性毒性和慢性毒性。 M樣癥狀：瞳孔縮小；腺體分泌增加； 呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁；心率減慢、Bp下降 。 N樣癥狀：N1受體興奮的廣泛性，要綜合考慮；N2受體興奮產生骨骼肌震顫，呼吸肌麻痹而死亡。（1）急性毒性 【中毒癥狀】 中樞癥狀：興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進而由過度興奮轉入抑制，出現昏迷、呼吸中樞麻痹。（2）慢性中毒：神經衰弱和其他。作用中毒表現虹膜括約肌、睫狀肌收縮瞳孔縮小、視物不清腺體分泌增加流涎、大汗、肺部羅音呼吸道平滑肌收縮胸悶、呼吸困難胃腸道平滑肌收

11、縮惡心、嘔吐、腹瀉膀胱括約肌松弛小便失禁心臟抑制心率慢、心動過緩血管擴張Bp激動骨骼肌N2受體肌肉震顫激動N1受體心率快、Bp中樞膽堿受體先激動后抑制煩躁不安、昏迷、 Bp表 1 有機磷酸酯類中毒作用及表現（1）清除毒物 : 清洗皮膚；洗胃；導瀉。【解救原則】敵百蟲不宜用堿性溶液洗胃，因它易變成敵敵畏，毒性增加。對硫磷不宜用高錳酸鉀溶液洗胃，因它易變成毒性更強的對氧磷。（2）應用特效解毒藥 必須及早、足量、反復使用阿托品，達阿托品化。阿托品化的主要表現：病人出現口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴大、心跳增加等。 必須與膽堿酯酶復活藥合用 對癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。【解救原則】2 膽堿酯酶復活劑 是一類能使已被有機磷酸酯類抑制的AchE恢復活性的藥物。肟基：-N-OH，有效基團。 碘解磷定 （派姆 PAM） 氯磷定 （PAM-Cl） 肟類化合物3.1 碘解磷定（pralidoxime iodide, PAM-I） 【作用和應用】（1）復活膽堿酯酶 有效基團：季銨氮與磷酰化膽堿酯酶結合 肟基與磷酰基結合 磷酰化-PAM AchE游離出來（2）與體內游離的有機磷酸酯類直接結合，阻止其進一步與AchE結合。（3）對神經肌肉接頭處的N2受體有明顯作用，