1、彌漫大B細胞淋巴瘤的診治進展與規(guī)范化治療定 義彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見類型，腫瘤性大B淋巴細胞呈彌漫型生長，腫瘤細胞的核相等于或大于正常巨噬細胞（macrophage）的核或者超出正常淋巴細胞大小的2倍。西方占NHL的31%34%其他NHLDLBCL在中國：非特指型DLBCL占所有NHL的37.9%，占所有淋巴瘤的33.3%DLBCL其他NHL中心母細胞型大B淋巴細胞正常淋巴細胞免疫母細胞型大B淋巴細胞彌漫大B細胞，非特指型形態(tài)學(xué)：常見型和罕見型分子亞組：GCB和非GCB彌漫大B細胞淋巴瘤亞型T-細胞/組織細胞豐富的大B細胞淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大

2、B細胞淋巴瘤原發(fā)皮膚的大B細胞淋巴瘤，腿型老年人EBV陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤其他大B細胞淋巴瘤交界型（borderline cases）DLBCL的分類DLBCL,NOS分類形態(tài)學(xué)：根據(jù)組織形態(tài)學(xué)改變將DLBCL分為常見形態(tài)學(xué)變型【中心母細胞型（cb）、免疫母細胞型（ib）以及間變型】和罕見變型 。分子亞組：生發(fā)中心B細胞樣（GCB）和活化B細胞樣（ABC）。免疫組織化學(xué)亞組：CD5陽性DLBCL、GCB亞型和non-GCB亞型。中心母細胞、免疫母細胞和間變變型Blood 2019；103:275-286免疫組織化學(xué)亞組：GCB和非GCBIPI NEJM 1993；329:987-94IPI

3、NEJM 1993；329:987-94Swiss Med Wkly. 2019;142:w13511IPI和aaIPIBlood 2019；109: 1857-1861修正的IPI-利妥昔單抗時代Blood 2019；109: 1857-1861Blood 2019；109: 1857-1861預(yù)后因素研究進展臨床特征：年齡、種族、結(jié)外病變血液學(xué)特征： 外周血淋巴細胞/單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio, LMR）、外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio,N/L）、外周血絕對淋巴細胞計數(shù)（absolute l

4、ymphocyte count, ALC）病理和分子生物學(xué)特征：濾泡間增生、腫瘤相關(guān)的巨噬細胞、 MYC、 cFLIP、 SPARC、 CXCR10、 CD138BCL6 :over 30% of cases BCL2:approximately 20% of casesC-MYC:510% of cases Somatic point mutations in other genes: CARD11, A20 and TNFRSF11A leading to NF-B pathway activation are also observed in 10 to 20% of caseGenes

5、 most commonly rearrangedC-MYC gene rearrangement, demonstrated by a “break-apart” FISH probe. Note free green and red signals corresponding to the rearranged allele as well as fused signals corresponding to the second non-rearranged allele.J Clin Oncol 2019；30:3452-3459Savage et al ： OS 5 years 33%

6、 vs 72%Barrans et al ： OS 2 years 35% vs 61%C-MYC rearrangements has a poorer prognosis and poorly reponsive to R-CHOP J Clin Oncol 2019；28, 33603365.Blood, 2009；114, 35333537.J Clin Oncol 2019；30:3452-3459A new diagnostic algorithm for Burkitt and diffuse large B-cell lymphomas based on the express

7、ion of CSE1L and STAT3 and on MYC rearrangement predicts outcomeAnnals of Oncology 00: 19, 2019PET/CT scanning in DLBCL has been shown to be most useful at the time of initial staging and at the end of primary treatment, whereas the value of interim PET scanning to monitor response and guide treatme

8、nt decisions is much less clear. In the setting of relapsed disease, PET/CT scanning may be helpful in guiding treatment approaches; however, more data are needed in order to generate reliable treatment algorithms.PET/CT診 斷必查項目病史，包括B癥狀體能狀態(tài)體格檢查：包括一般狀況、行為狀態(tài)評分、全身皮膚淺表淋巴結(jié)（尤其是頸部鎖骨上和韋氏環(huán)）、心、肺、肝、脾及腹部腫塊；實驗室檢查

9、：三大常規(guī)、肝腎功能、EKG、LDH、2-微球蛋白、乙肝；骨髓活檢/穿刺 骨髓活檢取樣至少1.6cm以上影像學(xué)檢查：常規(guī)推薦頭、頸、胸、腹、盆腔 PET/CT；免疫表型檢測：CD20、CD21、CD3、CD5、CD10、CD45、bcl-2、bcl-6、Ki-67、IRF4/MUM1；老年患者必查EBV個別檢查影像學(xué)胃腸受累時的胃腸內(nèi)鏡檢查；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時的腰椎穿刺及MRI檢查；實驗室檢查高危個體的丙肝檢查免疫表型檢測（鑒別診斷）：cyclinD1、 / 、CD138、EBV、ALK、HTLV1等；個體化治療的分層依據(jù)國際預(yù)后指數(shù)（IPI）IPI來自于大樣本量的薈萃分析，包括1）年齡、2）

10、體能狀況、3）血清LDH、4）疾病分期以及5）結(jié)外侵犯位點數(shù)等五個獨立預(yù)測因子，是目前對DLBCL生存療效判斷最有力的預(yù)測工具，也是個體化治療的重要依據(jù)。年齡 薈萃分析顯示，年齡對治療應(yīng)答有顯著影響。根據(jù)年齡調(diào)整的IPI（aaIPI）對小于60歲的患者的治療具有重要指導(dǎo)意義。在大于60歲的高齡患者中，也需要考慮進一步的年齡分層。巨塊 在低?；颊咧?，是否伴有巨塊（7.5cm）對治療策略有一定的影響。Ann Arbor分期該分期系統(tǒng)廣泛應(yīng)用于IPI問世之前，但對生存療效預(yù)測性不夠理想。目前在IPI中已經(jīng)包括了分期因子，因此不建議作為獨立的個體化治療依據(jù)使用。個體化治療策略確診患者年齡60歲aaIP

11、I1分巨塊7.5cm68xR-CHOP21年輕低危是是無CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diff use large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) GroupPfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2019; 12: 101322MInT

12、研究6xR-CHOP樣方案在年輕患者中的療效MInT研究Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2019; 12: 101322MInT研究是18個國家專家組成的美羅華國際多中心臨床試驗（MInT），旨在比較美羅華聯(lián)合CHOP樣方案相對CHOP樣方案在18-60歲年輕DLBCL患者中療效的隨機III期臨床研究。隨訪中位時間6年。入組標準：年齡18-60歲未經(jīng)治療的CD20陽性DLBCL（WHO分類標準II-IV期，或I期帶包塊）aaIPI無風險因素或僅一個風險因素ECOG體能評分（PS）0-3

13、分排除標準：預(yù)期存活時間少于3個月無知情同意書曾參與過本研究或過去12周參與其他臨床研究在治療其他疾病的化/放療后出現(xiàn)的繼發(fā)淋巴瘤原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤或與胃腸粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤既往淋巴瘤特異性治療對異源性蛋白存在過敏反應(yīng)存在不便于接受本試驗中治療的共患疾病需要接受系統(tǒng)性抗生素或抗病毒藥物治療的活動性感染非代償性心力衰竭/擴張性心肌病/ST段壓低型冠心病/過去6月內(nèi)出現(xiàn)過心肌梗死伴有低血氧癥的慢性肺病嚴重的非代償性高血壓嚴重的非代償性糖尿病與淋巴瘤無關(guān)的腎功能不全腦部疾病的臨床癥狀已知HIV感染或活動性慢性乙肝/丙肝感染懷孕、哺乳或未適當避孕的育齡婦女移植后淋巴增生性疾病治療醫(yī)師認定為主

14、要器官功能不全主要終點：EFS次要終點：應(yīng)答率、治療期間PD、治療毒性、PFS及OSMInT研究設(shè)計824患者6xR-CHOP樣化療組 ( ITT分析n=413，可評估n=355 )在化療的第1、22、43、64、85和106天使用利妥昔單抗375 mg/m2 。6xCHOP樣化療組 ( ITT分析n=410，可評估n=350 )隨機隨機治療02每3個月隨訪一次每6個月隨訪一次時間 ( 年 )研究中使用的CHOP樣化療方案CHOP-21第1、22、43、64、85、106天給予750mg/m2環(huán)磷酰胺+50mg/m2阿霉素+2mg長春新堿，第1-5、22-26、43-47、64-68、85-8

15、9、106-110天給予100mg潑尼松CHOEP-21在CHOP-21基礎(chǔ)上第2-3、23-24、44-45、65-66、86-87、107-108天給予100mg/m2依托泊甙MACOP-B第1、15、29、43、57、71天給予305mg/m2環(huán)磷酰胺+50mg/m2阿霉素，第8、36、64天給予400mg/m2甲氨蝶呤，第8、22、36、50、64、78天給予1.4mg/m2長春新堿，第22、50、78天給予10mg/m2平陽霉素，第1-84天給予40mg/m2潑尼松PMitCEBO第1、15、29、43、57、71天給予7mg/m2地塞米松+300mg/m2環(huán)磷酰胺+150mg/m2

16、依托泊甙，第8、22、36、50、64、78天給予1.4-2mg/m2長春新堿+10mg/m2平陽霉素，第1-28、29-84天給予50mg潑尼松Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2019; 12: 101322MInT研究證實R-CHOP樣顯著提高患者六年OS率至90.1%年Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2019; 12: 101322100806040200生存率 (%)0

17、246810年80.0%(95% CI: 75.3%-83.9%)90.1%(95% CI: 86.4%-92.9%)R-CHOP樣(n=413)CHOP樣(n=410)p=0.0004總生存率提高12.6%MInT研究證實R-CHOP樣顯著提高患者六年EFS率至74.0%Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2019; 12: 101322100806040200無事件生存率 (%)0246810年55.8%(95% CI: 50.4%-60.9%)74.0%(95% CI: 69.3%-

18、78.6%)R-CHOP樣(n=413)CHOP樣(n=410)p0.0001無事件生存率提高32.6%Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2019; 12: 101322MInT研究證實R-CHOP樣顯著提高患者六年P(guān)FS率至 80.2%100806040200無進展生存率(%)024 6 810年63.9%(95% CI: 58.4%-68.9%)80.2%(95% CI: 75.4%-84.1%)R-CHOP樣(n=413)CHOP樣(n=410)p0.0001進展風險改善45.2%

19、MInT研究證實R-CHOP樣顯著提高患者六年RFS率至86.1%Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2019; 12: 101322100806040200無復(fù)發(fā)生存率(%)0246810年80.0%(95% CI: 73.7%-85.0%)86.1%(95% CI: 81.0%-89.9%)R-CHOP樣(n=305)CHOP樣(n=239)p=0.046復(fù)發(fā)風險改善30.5%MInT研究小結(jié)R-CHOP樣顯著升高患者六年OS率至90.1%R-CHOP樣顯著提高患者六年EFS率至74.

20、0%R-CHOP樣顯著提高患者六年P(guān)FS率至80.2%R-CHOP樣顯著提高患者六年RFS率至86.1%2019年ASH會議MINT研究：預(yù)后欠佳的患者需要進一步提高療效，提示6療程的美羅華不夠0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Probability024487296120monthsp = 0.00484.2%70.7%1.00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.9Probability024487296120months76.7%89.5%p = 0.00294.8%88.1%p = 0.0170.00.10.20.30.40.50.60

21、.70.80.91.0Probability0244872968120months預(yù)后欠佳: IPI=1 或 伴大包塊預(yù)后良好: IPI=0 且 無大包塊EFSPFSOS預(yù)后非常好的亞組aaIPI=0, 無大包塊FLYER (6-6/6-4) 研究設(shè)計CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRRCHOPRRStage I/IIaaIPI=0無包塊18-60歲d 1d 64d 106方案：6RCHOP21 VS 6R4CHOP14個體化治療策略確診患者年齡60歲aaIPI1分巨塊7.5cm68xR-CHOP216xR-CHOP21 + RT高強度

22、R-ACVBP年輕低危是是無有CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR隨機化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd 1d 105d 75+/- 放療 Bulk/EUNFOLDER (21/14) 研究設(shè)計+/-放療Bulk/EIPI=1和/或“大包塊” 的治療6R-CHOP21vs 6R-CHOP14個體化治療策略確診患者年齡60歲aaIPI1分巨塊7.5cm68xR-CHOP216xR-CHOP21 + RT高強度R-ACVBP目前暫無標準方案密集R+CHOP21？年輕低危高危是是否無有IMPROVE

23、D OUTCOME OF ELDERLY PATIENTS WITH POOR-PROGNOSIS DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (DLBCL) AFTER DOSE-DENSE RITUXIMAB: RESULTS OF THE DENSE-R-CHOP-14 TRIAL OF THE GERMAN HIGH-GRADE NON-HODGKIN LYMPHOMA STUDY GROUP (DSHNHL).Pfreundschuh M, et al. Ann Oncol 2019; 19:iv99iv100.DSHNHL DENSE-R-CHOP-14研究劑量密集

24、型利妥昔單抗對不良預(yù)后患者的療效DSHNHL DENSE-R-CHOP-14研究設(shè)計：早期密集化利妥昔單抗常規(guī)R-CHOP14方案中，利妥昔單抗要到第5-6個療程時，其谷濃度才會進入平臺期DENSE-R-CHOP-14研究在常規(guī)方案的前3療程中插入4療程利妥昔單抗，從而使其更早達到峰濃度Pfreundschuh M, et al. Ann Oncol 2019; 19:iv99iv100.01529435771859948221294357718599151Day密集組12R-6CHOP14對照組8R-6CHOP14DENSE-R-CHOP-14在高危患者（IPI 3-5）中的療效后續(xù)隨機試驗

25、將進一步比較DENSE-R-CHOP-14與標準R-CHOP-14的差異研究DENSE-R-CHOP-141RiCOVER-602p治療方案12 x 利妥昔單抗 + 6 x CHOP-148 x 利妥昔單抗 + 6 x CHOP-14 CR 率(%)82680.0372年P(guān)FS率 (%)77640.0651. Pfreundschuh M, et al. Ann Oncol 2019; 19:iv99iv100.2. Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2019; 9:105116.DENSE-R-CHOP-14在高危患者中，早期密集化利妥昔單抗可能帶來緩解

26、率和無進展生存率上的獲益。個體化治療策略確診患者年齡60歲aaIPI1分年齡80歲巨塊7.5cm68xR-CHOP216xR-CHOP21 + RT高強度R-ACVBP8xR-CHOP21年輕高齡高齡低危高危是否是否無有是目前暫無標準方案密集R+CHOP21Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Gr

27、oupe dEtudes des Lymphomes de lAdulteCoiffier B, et al. blood 2019 vol.116: 2040-2045GELA LNH98-5研究8xR-CHOP21：高齡患者標準治療方案GELA LNH98-5研究GELA LNH98-5 GELA研究組進行的多中心隨機III期臨床試驗，是首個比較R-CHOP方案相對CHOP方案在老年DLBCL患者中療效的研究。中位隨訪時間10年。入組標準：年齡60-80歲未經(jīng)治療的DLBCL ( WHO分類標準II-IV期 )ECOG體能評分 ( PS ) 0-2分排除標準：T細胞淋巴瘤既往惰性淋巴瘤史中

28、樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦膜受累過去5年中有活動性腫瘤史嚴重活動性并發(fā)疾病研究者評估患者不宜接受8療程CHOP化療對阿霉素存在心血管禁忌癥或?qū)﹂L春新堿存在神經(jīng)系統(tǒng)禁忌癥HIV血清學(xué)陽性或未治愈的HBV感染主要終點：EFS次要終點：OS、PFS、DFS以及治療毒性B. Coiffier, et al, Blood 2019; 116 (12): 2040-2045, and supplemental dataGELA LNH98-5研究設(shè)計399患者8xR-CHOP-21組 (n=202)每療程第1天使用環(huán)磷酰胺 750 mg/m2、阿霉素50 mg/m2、長春新堿1.4至2 mg/m2，第1至5天每天潑尼

29、松 40 mg/m2。每3周1療程，共治療8療程。每療程第1天使用利妥昔單抗375 mg/m2 ，每3周1療程，共治療8療程。8xCHOP-21組 (n=197)每療程第1天使用環(huán)磷酰胺750mg/m2、阿霉素 50 mg/m2、長春新堿 1.4至2 mg/m2，第1至5天每天潑尼松 40 mg/m2。每3周1療程，共治療8療程。隨機隨機治療時間(年)02510每3個月隨訪一次每6個月隨訪一次研究者視情況決定隨訪間隔0.5B. Coiffier, et al, Blood 2019; 116 (12): 2040-2045, and supplemental dataGELA研究證實8xR-C

30、HOP21顯著延長中位生存期至8.4年1.000.750.500.250.00生存率024681012 年3.5年27.6%47.5%R-CHOP (n=202)CHOP (n=197)p0.0001B. Coiffier, et al, Blood 2019; 116 (12): 2040-2045, and supplemental data8.4年4.9年中位生存期延長129.6%GELA研究證實 8xR-CHOP21率顯著延長中位PFS至4.8年1.000.750.500.250.00無進展生存率024681012年1.2年4.8年36.5%20.1%R-CHOP (n=202)CHO

31、P (n=197)p0.0001B. Coiffier, et al, Blood 2019; 116 (12): 2040-2045, and supplemental data中位無進展生存期延長300%GELA研究證實 8xR-CHOP21使患者獲得更高治愈率8R-CHOP治療中位DFS未達到，CHOP治療中位DFS為3.4年8R-CHOP治療第5年完全緩解的患者，僅7%患者在10年內(nèi)復(fù)發(fā)1.000.750.500.250.00無疾病生存率024681012年3.4年42.6%64.3%R-CHOP (n=152)*CHOP (n=124)*p0.0001B. Coiffier, et

32、al, Blood 2019; 116 (12): 2040-2045, and supplemental data*分析DFS時只納入了達成CR和CRu的患者的數(shù)據(jù)第5年完全緩解的患者，有93%能夠維持緩解至第10年GELA LNH98-5 研究小結(jié)8xR-CHOP21顯著延長中位生存期至8.4年8xR-CHOP21率顯著延長中位PFS至4.8年8xR-CHOP21使患者獲得更高治愈率個體化治療策略確診患者年齡60歲aaIPI1分年齡80歲巨塊7.5cm68xR-CHOP216xR-CHOP21 + RT高強度R-ACVBP心功能不全8xR-CHOP216xR-miniCHOP21年輕高齡高

33、齡超高齡低危高危是否是否無有是否無目前暫無標準方案密集R+CHOP21Rituximab and Reduced Dose CHOP (R-mini-CHOP) for Patients Over 80 Years with Diffuse Large B cell Lymphoma (DLBCL) Groupe dEtude Des Lymphomes De lAdulte (GELA) Study LNH03-7BF. Peyrade et al., Blood(ASH Annual Meeting Abstracts) 2019 116: Abstract 853GELA LNH03-7

34、B研究6xR-miniCHOP21在超高齡患者中的應(yīng)用GELA LNH03-7B研究GELA LNH03-7B GELA研究組進行的多中心II期臨床試驗，是在80歲以上老年DLBCL患者中觀察R-miniCHOP療效的研究。中位隨訪時間2年。入組標準：年齡80歲以上未經(jīng)治療的CD20+ DLBCL (I期伴包塊-IV期 )ECOG體能評分 ( PS ) 0-2分治療方案：miniCHOP方案：環(huán)磷酰胺 400 mg/m2, 第1天；阿霉素 25 mg/m2, 第1天；長春新堿 1 mg總劑量, 第1天；潑尼松 40 mg/m2, 口服，第1至5天；利妥昔單抗：375 mg/m2, 第1天21天

35、一療程，共6療程主要終點：OS次要終點：應(yīng)答率、PFS、EFS、DFS以及治療毒性F. Peyrade et al., Blood(ASH Annual Meeting Abstracts) 2019 116: Abstract 853GELA LNH03-7B研究證實R-miniCHOP方案安全且有效總生存率2年OS率: 59% (CI: 49% - 67%)中位隨訪時間: 20個月OS時間 (月)1.00.80.60.40.20612182430364229個月GELA LNH03-7B摘要小結(jié)在大于80歲體能狀態(tài)較好的患者中，R-miniCHOP21是一個有效且安全的治療方案個體化治療策略確診患者年齡60歲aaIPI1分年齡80歲巨塊7.5cm68xR-CHOP216xR-CHOP21 + RT高強度R-ACVBP心功能不全8xR-CHOP21