1、雙重抗血小板治療與上消化道出血1 Acute Coronary Syndromesby fibrinogen atplatelet receptors GP IIb-lllaat site of plaque ruptureplateletfibrinogenRupturedplaqueGP IIb-lllaGenerally caused by a partially occlusive, platelet-rich thrombus in a coronary arteryUnobstructedlumenthrombusArtery wall2 3 4 5 6 主要抗血小板治療藥物GP

2、IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板5-羥色胺腎上腺素PAF凝血酶ADPTXA2膠原纖維蛋白原GP IIb/IIIa拮抗劑氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列環(huán)素潘生丁攝取7 CURE研究設計12 月或最后隨訪安慰劑負荷劑量波立維 75 mg每日一次(6250例患者)安慰劑1 片每日一次(6250例患者)9月隨訪3月隨訪出院隨訪1 月隨訪無ST段抬高的急性冠脈綜合征RN 12,50028 個國家雙盲治療 312個月阿司匹林 75325 mg阿司匹林 75325 mg第一天6月隨訪波立維300 mg負荷劑量(不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高性心肌梗死)RR=隨機分組 CURE Study I

3、nvestigators Eur Heart J 2000;21:203320418 CURE 主要終點下列一組事件中的任一事件首次發(fā)生: 心血管死亡 心肌梗死 中風 (缺血性，出血性，或類型不能確定) 頑固性缺血CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:203320419 CURE - 主要療效結果主要終點 (1)The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file123456789101112隨訪月數20% RRRp=0.00009n=12,562標準治療波立維 + 標準治療

4、復發(fā)缺血事件的病例% *01014124862包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中風10 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file20% RRRp=0.00009n=12,562獲益在用藥數小時內即可出現，并在12月內持續(xù)增加0123456789101112隨訪月數復發(fā)缺血事件的病例% *01014124862標準治療波立維 + 標準治療包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中風CURE - 主要療效結果主要終點 (2)11 波立維 + 單純 RRCI 標準治療 標準治療 (n=6259)（%） (n=6303)

5、（%）主要終點 9.311.40.800.720.90*心血管死亡 5.1 5.5心肌梗死 5.2 6.7中風 1.2 1.4*p=0.00009 包括阿司匹林* 心血管死亡，心肌梗死，或中風The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001. Data on fileCURE - 主要療效結果主要終點 (3)12 從冠脈支架研發(fā)至今，PCI領域持續(xù)不斷地飛速進展1986年1994年1999年2002年Puel & Sigwart 研發(fā)第一個冠脈支架批準第一個祼金屬支架Palmaz-Schatz球囊擴張支架84.2% 的經皮冠脈介入應用了支架第一個藥

6、物涂層支架誕生20072007年中國共完成144673例PCI手術，DES應用達到97.8%PCI領域演變13 PCI-CURE 研究設計The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001* Open-label therapy could include ADP-receptor antagonist in combination with ASAStandard therapy always included ASA, and could also include heparin, LMWH, GP IIb/IIIa inhibitors pos

7、t-randomization, beta-blockers, ACE inhibitors, lipid-lowering agents, and/or other therapies or interventions (e.g. PTCA, CABG) at physicians discretionLMWH, low-molecular-weight heparin; GP, glycoprotein;PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty; CABG, coronary artery bypass graftPCI12

8、月12 月波立維 75 mg od + 標準治療(n=1313)安慰劑 1 片 od + 標準治療(n=1345)PCI=經皮冠狀動脈介入術30天30天開放治療*24 weeks14 PCI-CURE 30 天結果The CURE Investigators. Lancet August 2001051015202530隨訪天數0.00.020.040.060.08累積事件率30% RRRp=0.03n=2658標準治療 波立維 + 標準治療 包括阿司匹林6.4%4.5%心血管死亡、心肌梗死、或緊急血運重建的聯合終點15 PCI-CURE 總體長期 結果The CURE Investigato

9、rs. Lancet August 2001a = 從隨機分組至PCI的時間中位數 (10 天)b = PCI時間中位數后 30 天50.010040100200300400累積事件率31% RRRp=0.002n=2658隨訪天數標準治療 波立維 + 標準治療12.6%8.8%ab至 12 個月 包括阿司匹林從隨機分組至隨訪結束時 ，心血管死亡或心肌梗死的聯合終點16 PCI-CURE 安全性出血并發(fā)癥波立維 + 單純p 值 標準治療 標準治療 %PCI 至 30 天重要1.61.4NS危及生命的0.70.7其它重要的0.90.7輕微1.00.7NSPCI 至隨訪結束時

10、重要2.72.5NS危及生命的1.21.3其它重要的1.51.1輕微3包括阿司匹林 The CURE Investigators. Lancet August 200117 The CURE Investigators. Lancet August 2001M Sabatine, et al. 2005, In press. 波立維 + 標準治療 標準治療 %PCI 至 30 天嚴重出血1.61.4NS危及生命的出血0.70.7其它嚴重出血0.90.7輕微出血1.00.7NSPCI 至隨訪結束時嚴重出血2.72.5NS危及生命的出血1.21.3其它嚴重出血1.51.1輕微3.

11、52.10.03p 值 PCI- 預先治療，人數 (%)氯吡格雷 安慰劑安全性終點(n=923) (n=918) p值TIMI 嚴重或輕微出血18 (2.0)17 (1.9)NS -TIMI 嚴重出血 5 (0.5)10 (1.1)NS -TIMI 輕微出血13 (1.4)7 (0.8)NSPCI-包括阿司匹林； NS = 無顯著統計學差異安全性：波立維+ ASA不增加PCI患者嚴重出血風險18 Importance rank of different medications or modalities of treatmentASAThienopyridins/clopidegrelbloc

12、kerLow cholesterol dietExerciseCoronary revascularizationCholesteral-lowering drug19 16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%死亡 / 心梗出血及大出血1988ASA1992ASA+Heparin1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH +Clopidogrel +InterventionWith permission from Christopher Cannon 1988抗栓藥物治療近20年的變化:療效提高的同時出血問題隨之增加20 John W.

13、 Eikelboom, et al. Circulation 2006;114: 774 - 782風險 5 倍P0.0001出血患者 12.8%未出血患者 2.5%30天死亡率( % )33676334193315732990328793276932710470459440430420410408(天)患者例數未出血出血N=34146 出血事件顯著增加30天死亡風險(OASIS 注冊/OASIS-2及CURE)21 小出血與遠期臨床結局 小出血可導致抗血小板停藥率增加 小出血可導致1年時MACE發(fā)生危險顯著增高P=0.001P0.00122 觀察了1358例DES患者，出院后使用氯吡格雷+A

14、SA12個月，平均隨訪32個月大出血導致抗血小板停藥率增加，進而導致患者死亡、MACE和支架內血栓發(fā)生危險顯著增高P0.001P=0.002P0.001大出血與ACS患者遠期結局相關23 存在消化道出血（GIB）的ACS患者臨床結局更差30天時事件率P0.0001P=0.0003P=0.0002P=0.0003P0.0001GIB（+）的ACS患者1年死亡率顯著高于GIB（-）患者GIB(+)患者比GIB()患者30天時缺血性事件率顯著增加24 阿司匹林選擇性地將COX多酞鏈第529位-單絲氨酸殘基的羥基乙酰化, 不可逆性地使該酶失活。 由于血小板無細胞核, 它們再不能形成新的蛋白質, 因此阿

15、司匹林對血小板的抑制作用將會在血小板的整個生命周期(大約7-10d)持續(xù)存在。因此, 雖然阿司匹林的半衰期只有2-3小時, 但它的抗血小板作用能持續(xù)5-7天。25 阿司匹林胃腸不良反應的發(fā)生機制 PGE2合成 粘膜供血粘液合成與分泌 碳酸氫鹽合成 胃粘膜保護作用胃粘膜受損在胃粘膜堆積直接毒性作用阿司匹林緩慢釋放正常胃粘膜26 雙重抗血小板治療引起胃腸出血的病因因素冠脈介入治療后上消化道出血由多種原因共同引起。急性心肌梗死后4%12.5%的患者出現應激性潰瘍而上消化道出血，多發(fā)生于心肌梗死后的72h以內，出血以嘔血和黑便為主要臨床表現。阿司匹林因可以引起胃黏膜損傷而導致消化道出血；氯吡格雷是否引

16、起黏膜損傷不明確，可能由于影響止血功能而引起原黏膜缺損或瘢痕的再出血； 中國藥物警戒201007(05):280-280 27 Circulation.2003;108:1682-1687Circulation 2006;113;e655-e658 Dr.Weil : all doses of aspirin are associated with an increased risk of GI bleeding. The risk of GI bleeding was dose related while examining the relationship between aspirin

17、intake and hospitalizaion: Aspirin: 75 mg/d odds ratio 2.3 150 mg/d odds ratio 3.2 300 mg/d odds ratio 3.9 The risk of upper GI bleedingfor plain, enteric-coated, or buffered did not differ. Long-term aspirin therapy, even at a low dose (50 to 162.5 mg/d), may cause overt GI bleeding.28 This dose-re

18、sponse relationship may reflect at least 2 cyclo-oxygenase (COX)-1dependent mechanisms, dose-dependent inhibition of COX-1 in the gastric mucosa and (relatively) dose-independent inhibition of COX-1 in platelets.100mg asprin daily- platelet thromboxane synthesis is blocked completely higher doses -

19、inhibit COXdependent thromboxane synthesis in vascular endothelium, monocytes, and macrophages. This could contribute to the impairment of hemostasis in patients using higher doses of aspirin. Br J Clin Pharmacol. 1993; 35: 219226 29 阿司匹林劑量與血小板釋放反應100mg 拜阿司匹靈/天100mg200mg300mg400mg500mg血小板釋放反應（%）100

20、mg80604020血小板釋放反應阿司匹靈（mg）抑制血小板功能的最佳劑量30 423931123843.128.417.101020304050100 mg200 mg400 mg600 mg2hrs4hrs*出血時間血小板抑制率(%)12負荷劑量選擇Kleffer G et al. Thromb Haemost 1989;62(1):411 (Abstract)*300 mg*出血時間31 三種阿司匹林制劑和安慰劑的內鏡比較84例患者3個月研究，隨機分4組，阿司匹林組劑量均為325mg/d012內鏡評分 1.600.900.72 阿司匹林平片 阿司匹林緩沖片 阿司匹林腸溶片 安慰劑 n=2

21、1 n=20 n=21 n=18P=0.031NS2.33NS上海瑞金醫(yī)院施仲偉32 Risk of GI complications with Dual Anti-platelete Therapy The risk of overt GI bleeding with dual antiplatelet therapy can be as high as 1.3% within the first 30 days of therapy. In the CURE study, it showed that the risk of bleeding increases with increasi

22、ng dose of aspirin with or without clopidogrel. Placebo + aspirin 200 mg/d bleeding was higher (3.7%) Clopidogrel 75 mg/d+ aspirin100 mg/dCirculation.2003;108:1682-1687Circulation 2006;113;e655-e65833 Clopidogrelhas no effect on the cyclooxygenasepathway and therefore acts independentlyof aspirin. I

23、n a retrospectiveanalysis, the frequency of GI bleedingin a high-risk population with priorpeptic ulcer disease was 12%.Circulation.2003;108:1682-1687Circulation 2006;113;e655-e65834 N Engl J Med. 2005, 20:233ACCF/ACG/AHA 2008專家共識氯吡格雷組對照阿司匹林聯合挨索美拉唑（20mg bid)組（8.6% vs 0.7%, 95% CI 3.4%13.4%)35 The an

24、alysis included data from 14,627 patients (12,001 receiving aspirin, 2626 receiving clopidogrel).aspirin users taking PPIs had a significantly lower adjusted risk of hospitalization for major GI complications than did non-PPI users (hazard ratio HR = 0.76; 95% CI, 0.64-0.91). Use of a PPI was not as

25、sociated with a significant risk reduction among clopidogrel users (HR = 1.08; 95% CI, 0.89-1.33). CONCLUSIONS: In this analysis in patients at high GI risk who were receiving antiplatelet therapy for the secondary prevention of cardiovascular events, aspirin plus a PPI was associated with a reduced

26、 risk of recurrent hospitalization for major GI complications. This was not the case for clopidogrel plus a PPI.Clin Ther. 2009 Sep;31(9):2038-47 36 對于反復心肌缺血發(fā)作心功能大于III級應放寬應用PPI指征ACCF/ACG/AHA 2008專家共識37 Clopidogrel needs to be metabolized into its active metabolite, by cytochrome P450, especially by

27、CYP2C19 isoenzyme. Various platelet function studies have shown that omeprazol can significantly decrease clopidogrel inhibitory effect on platelet P2Y12 receptor, leading to an increase in the number of patients who are nonresponders to clopidogrel. Suggestion:1) individual gastrointestinal risk as

28、sessment, with PPIs administration only to patients on dual anti-platelet therapy with additional GI risk factors; (2) preferential use of PPIs that have shown less interference with clopidogrel efficacy; (3) wide separation of PPI and clopidogrel dosing to minimize the risk of interaction (PPI may

29、be given before breakfast and clopidogrel at bedtime); (4) or alternative use of histamine-2-receptor antagonist therapy, in patients at low GI risk Rev Port Cardiol. 2010 Oct;29(10):1555-67 38 39 根據Rockall評分調整抗血小板治療，積分4，中斷抗血小板治療的死亡,風險大于UGH，繼續(xù)行雙重抗血小板治療；積分5，繼續(xù)口服氯毗格雷，停用阿司匹林48 h再評估，2周內加用阿司匹林治療；持續(xù)出血者應停用

30、所有抗血小板。藥物，每天評估出血狀態(tài)，12周內加用氯吡40 治療策略總結一、單純便潛血陽性二、血色素明顯下降，但仍大于9g/dL，血壓穩(wěn)定三、血色素迅速下降，6小時內下降大于3g/L,總 血色素小于7g/dL四、經輸血，停用抗凝藥物，予抑酸等治療3-5天后，血色素仍反復下降，需繼續(xù)輸血維持者五、血色素迅速下降，進入心源性休克狀態(tài)41 主要抗血小板治療藥物GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板5-羥色胺腎上腺素PAF凝血酶ADPTXA2膠原纖維蛋白原GP IIb/IIIa拮抗劑氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列環(huán)素昔洛他唑攝取42 缺血危險循證證據個體化治療Text in here

31、出血危險臨床獲益最大化出血風險最小化謹慎的醫(yī)療決策改善抗栓治療結果43 Thank You!44 45 46 47 48 胃腸道出血所致死亡1/3與服用NSAIDs相關西班牙26所醫(yī)院2001年資料，8010例嚴重胃腸道事件，死亡率為5.7%盡管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分別為：5.7%和5.3%（下消化道損傷更加隱匿、危害更大）由NSAID引起的死亡率占總體：36.3%,其中90%為60歲以上的老年人在西班牙2001年由NSAID引起的消化道事件所致的死亡人數比AIDS所致死亡人數高50%49 NSAIDs腸病并發(fā)癥 NSAID腸病：70% 70%有小腸出血 70%有蛋白

32、流失腸病偶見 -狹窄 臨床結果貧 血 癥 低蛋白血癥手 術50 NSAIDs引起胃腸道損害的機制 花生四烯酸 傳統的NSAIDs 環(huán)氧化酶X抗炎鎮(zhèn)痛胃腸道損害腎毒性前列腺素維護腎及血小板功能保護胃、十二指腸粘膜炎癥、疼痛51 聯系方式:毛懿阜外心血管病醫(yī)院ICU病房，郵編：100037Email: alexanderM52 53 一級預防指南：誰應該用阿司匹林10年冠心病危險6者推薦長期使用阿司匹林75160mg/d 美國預防特別工作組（U.S. PSTF）10年冠心病風險10者推薦長期使用阿司匹林75160mg/d 美國胸科醫(yī)師協會（ACCP）10年冠心病風險10者推薦長期使用阿司匹林751

33、60mg/d 美國心臟協會（AHA）Chest. 2004;126:609S-626S.54 1000人用阿司匹林5年：得益與風險得益與風險5年內發(fā)生冠心病的危險1%3%5%冠心病事件（例）避免 14避免 412避免 620出血性腦卒中（例）引發(fā) 02引發(fā) 02引發(fā) 02胃腸道大出血（例）引發(fā) 24引發(fā) 24引發(fā) 24注：70歲以上老人中，胃腸道大出血的發(fā)生率可能增加23倍。USPSTFX 55 2008-2010年間，診斷冠心病人42105人次消化道出血，159人次。56 抗血小板治療的出血并發(fā)癥：匯總分析Serebruany VL, et al. Am J Hematol 2004, 75

34、:40-476.05.04.03.02.01.00.0阿司匹林325mg1409雙嘧達莫3304氯吡格雷18574IV IIb/IIIa22501口服 IIb/IIIa20529出血事件發(fā)生率患者例數51項臨床試驗、338 191例患者上海瑞金醫(yī)院施仲偉57 TIMI嚴重出血危及生命的出血非致命性出血致命性出血顱內出血事件率() P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74既往有TIA/卒中的患者(n=518)氯吡格雷 0普拉格雷 2.3%(p=0.02)普拉格雷安全性：顯著增加嚴重出血RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%Wiviott SD, et al. N

35、EJM 2007Bhatt DL, et al. NEJM 2007 氯吡格雷 普拉格雷 對有腦血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷顯著有害（HR=1.54, p=0.04),列為禁忌癥. 對年齡75歲、體重60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。 盡管普拉格雷所增加的致命性出血風險很小（大約每1000中增加3例），但在以往對阿司匹林氯吡格雷雙抗治療的任何研究或薈萃分析中都未發(fā)現致命性出血增加。 與氯吡格雷相比較, 普拉格雷每預防1例 CV死亡，同時增加1例致命性出血事件58 Aspirin resistence 560%Clopidegrel resistence 1732%59 阿司匹林大出血風險：每千人每年增