1、風險管理工具與應用方法與工具本部分的目的對風險管理方法與工具進行指導通過提供關鍵原理給出一些在工具理論方面幫助給出所使用方法的一些例子風險管理工具使用恰當的工具!沒有一個工具是“放之四海而皆準”!導言本附錄目的在于,提供一些業界與藥政可能用于質量風險管理主要工具概述,和參考的一個總體輪廓這些參考是包括輔助獲得某一特定工具的更多知識和細節其并不是一個完整的工具列表重要的是要知道沒有一個或一套工具可以應用于每一個質量風險管理程序的具體情況管理質量風險起作用的項目系統風險(設施與人)例如,界面,操作風險,環境,設備,IT,設計要素體系風險(組織)例如,質量體系,控制,測量,藥政符合性過程風險例如,工

2、藝操作與質量參數產品風險(安全性與有效性)例如,質量屬性:按照規格標準測量的數據選擇任務的正確工具:一個例子一個使用方法/工具的幫助普通詳細系統風險(設施與人)體系風險(組織)工藝風險產品風險(安全/有效)風險排列與過濾XXX失效模式及影響分析XX災害分析與關鍵控制點XX過程流程圖X流程圖XX統計工具X檢查表XX在質量風險管理過程中,不總是需要使用正式的風險管理工具,然而在一些正確的情形,其可能非常有效綜述:一些風險管理工具支持統計學的工具控制圖實驗設計(DOE)常規控制圖概率風險評估(PRA)工序能力分析用統計方法得到的結果不可能比你的數據更好方法與工具的結論提供一個總體綜述與一些主要工具的

3、參考可以在業界與藥政部門使用的質量風險管理中其不是一個無遺漏的列表沒有一個或一套工具可以應用到每一個使用質量風險管理程序的情況識別質量風險的方法或是工具 1、工作危害分析（JHA） 2、安全檢查表分析（SCL）3、預危險性分析（PHA)4、故障假設分析（WI）5、故障假設分析/安全檢查表分析(WI/SCL)6、危險與可操作性分析（HAZOP） 7、失效模式與效應分析 (FMEA) 8、故障樹分析 (FTA) 9、事件樹分析 (ETA) 10、危險指數法 101,工作危害分析法（JHA）的分析步驟：1）把正常的工藝分解為幾個主要步驟，即首先做什么、其次做什么等等， 2）用24個詞說明每個步驟，只

4、說做什么，不說如何做； 3）和現場工作者分解步驟 4）識別每一步驟的可能存在的質量風險； 5）識別現有的質量風險控制措施；比如連鎖等 6）進行風險評估； 7）建議正確的工藝步驟11安全檢查表分析（SCL），2、來源于安全風險分析的方法。安全檢查表分析是基于經驗的方法，是分析人員列出一些項目，識別與一般工藝設備和操作有關的已知類型的風險、設計缺陷以及事故隱患，查出各層次的風險因素，然后確定檢查項目，以提問的方式把檢查項目按系統的組成順序編制成表，以便進行檢查或評審。安全檢查分析表分析可用于對物質、設備或操作規程的分析。SCL分析法的步驟：1，建立檢查表， 2、分析者依據現場觀察、閱讀系統文件、與

5、操作人員交談、以及個人的理解，通過回答SCL檢查表所列的問題，發現系統的設計和操作等各個方面與標準、規定不符的地方，記下差異。3、分析差異，提出改正措施建議。 預 危 險 性 分 析（PHA）-常用于回顧偏差等 分析步驟： 1）、收集設備或系統或工藝的有關資料，以及其他可靠的資料（如任何相同或相似的設備，或者即使工業過程不同但使用相同的設備和物料），知道過程所包含的主要化學物品、反應、工藝參數；主要設備的類型（如容器、反應器、換熱器等） 2）、識別可能導致不希望的后果的主要風險和質量事故的情況。 3）分析這些風險的可能原因及導致事故的可能后果。通常并不需找出所有的原因以判斷事故的可能性； 4）

6、然后分析每種事故所造成的后果，這些后果表示可能事故的最壞的結果。 5）進行風險評估。 6）建議消除或減少風險控制措施。 分析表格 一些工具的簡單解釋失效模式與影響分析(FMEA)打破龐大復雜的過程成為容易處理的步驟故障模式,影響及危害度分析(FMECA)失效模式與影響分析并結合嚴重性,概率與危害程度的可檢測性故障樹(FTA)故障模式的樹與邏輯操作結合危害分析與關鍵控制點(HACCP)對于危害系統,前瞻,及預防性的方法危害與可操作分析(HAZOP)頭腦風暴技術一些工具的簡單解釋初步危害分析(PHA)風險事件發生的可能性風險排序與過濾用每一個風險的因素對風險進行比較以及區分先后次序基本風險管理簡易

7、方法I.1:基本風險管理簡易方法流程圖檢查表過程流程圖因果關系圖(石川/魚骨圖)這些可能會對辨識風險有幫助流程圖用圖表現一個過程在選擇步驟斷開開始活動活動判斷結果活動檢查表失控工藝調查常用問題 是否 是否使用了不同測量精度的儀器或方法?是否 是否不同的方法由不同人使用?是否 是否環境影響了工藝?例如,溫度濕度是否 是否定期的因素影響了工藝?例如,工具磨損是否 是否在此時工藝涉及到沒有經過培訓的人員?是否 工藝輸入是否有變更?例如,原料,資料是否 是否人員疲勞影響到工藝?呈現有效信息,清晰格式可能完成一個簡單的列表檢查表法用表格的方式列出系統具有的風險或危害通常根據已有的經驗或知識制定可以用來進

8、行具體問題的分析一般通過具體現場察看，文件查閱，員工面談等形式得出具體答案使用人員需要接受相應培訓，并清晰了解具體問題意義的人員使用使用過程是了解風險，認識風險，得出控制措施的過程使用方便，使用過程中可以不需要風險專家的介入19采用檢查表法識別供應商風險檢查表通常作為供應商審計或走訪的常用工具通過檢查表識別供應商風險，形成供應商許可的結論檢查表作為溝通供應商風險的記錄采用檢查表法識別供應商風險檢查表法示例一固體制劑的風險1，熟悉引入產品特性，工藝2，建立風險評估小組，包括生產，工藝，法規，質量，技術等不同領域人員3，各領域人員檢查表識別各自區域內的風險4，根據所識別風險，制定具體糾偏行動5，將

9、所識別風險在各自領域內溝通22采用檢查表法評估引入一固體制劑的風險生產區域具體操作風險過程流程圖在單元操作的基礎上顯示顯示其是如何互相關聯的潛在的使用區域/輸出提供一個清晰,簡單并可視表述所涉及的步驟簡單易懂,說明并系統地分析復雜的工藝過程與相關聯的風險使用一些其它工具之前不可缺少過程圖DispensingBlending Fluidized Bed Dryer CoatingTabletting Packaging Magnesium StearateGranulation Sieving Sieving AirAirScale因果關系圖(石川/魚骨圖)MeasurementSystemPe

10、opleMaterialsEnvironmentEquipmentMethodsProblemstatement因果關系圖(石川/魚骨圖)將多種可能原因聯接到一個單一結果建立辨識并組織可能的原因主干: 描述結果主枝: 對應主要原因小枝: 對應更詳細的因素因果關系圖(石川/魚骨圖)如何實施?定義并同意對問題的準確說明(作為魚骨的“頭”),考慮每一個點是什么原因造成的將其加入到“魚骨圖”對每一條線追蹤到根本原因考慮將擁擠的“骨”分開考慮潛在根本原因及需進一步調查因果關系圖(石川/魚骨圖)片劑硬度因果關系圖TabletHardnessDryingMillingGranulationRawMateri

11、alsCompressingCoatingPlantFactorsOperatorTemp/RHPrecompressing Main CompressingFeeder SpeedPress SpeedPunch PenetrationDepthSpray RatePan SpeedGun DistanceTemperatureAtomizing Air PressureRedryingTemperatureMillingTimeTempRHAir FlowShock CycleMill SpeedScreen SizePorosityDrugSubstanceP.S.Process Con

12、ditionsLODHPMCMethoxylHydroxylP.S.LODOtherSyloidLactoseCoatingWaterBinderTempSpray RateSpray PatternP.S.Scrape DownChopper SpeedMixer SpeedEndpointPowerTimeAgeToolingOperatorTrainingAnalyticalMethodSamplingOtherFeedFrame失效模式與影響分析(FMEA)(見IEC-60812)對潛在過程失效模式進行評價可能對結果,和/或,產品性能影響一旦失效模式建立起來,減少風險可以用于排除,減輕

13、或控制潛在失效FMEA取決于對過程的理解匯總重要的失效模式,造成這些失效的因素以及這些失效的影響如何實施?將巨大復雜的過程分解成容易處理的步潛在應用區域風險優先劃分風險控制活動效果監控設備與設施分析制造工藝來辨識高風險步驟或關鍵參數如何實施?1. 建立一個小組2. 辨識已知與潛在失效模式:開發已知問題目錄,以及頭腦風暴其它潛在的例如:產品不符合規格標準工藝不符合要求的收率故障設備軟件問題在任何時候,新辨識的失效模式都應當加入如何實施?3. 嚴重性,可能性與可檢測性的特性相等水平數在一些時候非常有用一些人偏愛3,4,5,6或10水平然而偶數水平要避開中間點使用不同的刻度直線: 1,2,3,4,指

14、數: 1,2,4,8對數: 1,10,100,1000虛構數: 1,3,7,10與不同的刻度相乘能區分結果The aim is to come up with a method of prioritising如何實施?4. 定義措施5. 重新制訂排行6. 定義剩余風險7. 進行一個簡短的匯總范圍從評估與控制得到的數據(例如,辨識出的失效模式數量)無措施條件下可接受風險水平,即殘留風險(例如,風險優先數$1,000,0009Extremely highFailure could lead to injury to the customer. Failure would create non-co

15、mpliance with registered specifications. Failure likely to lead to recall. Financial: $1,000,0008Very HighFailure could lead to adverse reaction for customer. Failure would create noncompliance with GMP regulations or product registrations. Failure possible to lead to recall. Financial: $500,0007Hig

16、hFailure leads to customer percept ion of safety issue. Failure renders individual unit(s) unusable. Failure causes a high degree of customer dissatisfaction. Recall for business reasons possible but Authority required recall unlikely. Financial: $100,0006ModerateFailure causes a high degree of cust

17、omer dissatisfaction and numerous complaints. Failure unlikely to lead to recall. Financial: $50,0005LowFailure likely to cause isolated customer complaints. Financial: $10,0004Very LowFailure relates to non-dosage form issues (like minor packaging problems) and can be easily overcome by the custome

18、r. Financial: $5,0003MinorFailure could be noticed by the customer but is unlikely to be perceived as significant enough to warrant a complaint. 2Very MinorFailure not readily apparent to the customer. Financial: $1,0001NoneFailure would not be noticeable to the customer. Financial: noneFMEA:風險量化:概率

19、10Very High: Failure is almost inevitableMore than one occurrence per day or a probability of more than three occurrences in 10 units (Cpk 0.33 or 2.00 OR 6 ).FMEA:風險量化:可檢測性10Absolute UncertaintyThe product is not inspected or the defect caused by the failure is not detectable.9Very RemoteProduct is

20、 sampled, inspected, and released based on Acceptable Quality Level (AQL) sampling plans.8RemoteProduct is accepted based on no defects in a sample.7Very LowProduct is 100% manually inspected in the process.6LowProduct is 100% manually inspected using go/no-go or other mistake-proofing gauges.5Moder

21、ateSome Statistical Process Control (SPC) is used in the process and product is final inspected off-line.4Moderately HighSPC is used and there is immediate reaction to out-of-control conditions.3HighAn effective SPC program is in place with process capabilities (Cpk) greater than 1.33.2Very HighAll

22、product is 100% automatically inspected.1Almost CertainThe defect is obvious and there is 100% automatic inspection with regular calibration and preventive maintenance of the inspection equipment.嚴重性/概率/可檢測性(SPD)嚴重性(S)概率(S)可檢測性(D)1設計中對成品效能影響可以忽略從未發生并且也不可能發生總可以在產品到達客戶前檢測到缺陷3合理的期盼,患者/使用者將體驗不方便如不能打開包裝高

23、度信心,檢測到大于99%的隨機與系統誤差4合理的期盼,患者/使用者將體驗暫時的不方便但不需要藥物干涉,如注射疼痛,微燒低容量生產:從未出現但可能或在類似產品中出現過一次大容量生產:在2年出現過一次檢測到大于95%的系統誤差少許偶然性檢測到隨機誤差小于95%6合理的期盼,缺陷將給患者/使用者造成非永久的藥物條件,需要藥物干涉,如感染,需要抗生素低容量生產:5年內出現1次大容量生產:每年出現一次以上8合理的期盼,缺陷將給患者/使用者造成永久傷害,如癱瘓,昏低容量生產:5年內出現1次大容量生產:每年出現一次以上沒有信心,可以檢測到隨機或小誤差1%實際上在到達用戶之前不能檢測到失敗FMEA-干燥工藝嚴

24、重性(S)與最終產品功能失效相關涉及到醫療部門概率(P)使用歷史數據相同工藝產品可檢測性方法學驗證研究歷史數據FMEA-干燥工藝嚴重性(S)概率(P)可檢測性(D)10死亡每日多于1次不可能檢測9每3-4日1次微小8永久傷害每周1次非常小7每月1次小6暫時每3個月1次傷害低5每半年-一年1次中4報告/不滿意每年1次中高3每1-3年1次高2通知/沒有報告每3-5年1次非常高1每5年少于1次 實際上肯定失效模式與影響分析(FMEA)干燥工藝RPN:風險優先數= S P D過程潛在失效模式潛在原因SPDPRN1設置污染操作著長衣不整潔設備沒有充分清洗2開始干燥污染空氣入口過濾器損壞產品降解溫度計損壞

25、3維持溫度長時間干燥供應空氣量不穩定高干燥失重計時器損壞低干燥失重高結露點干燥失重不均勻溫度分布不均勻失效模式與影響分析(FMEA)干燥工藝存在控制:對中間體的干燥失重控制與干燥后控制降解產品RPN:風險優先數= S P D過程潛在失效模式潛在原因SPDPRN1設置污染操作著長衣不整潔258120設備沒有充分清洗7281122開始干燥污染空氣入口過濾器損壞736126產品降解溫度計損壞733633維持溫度長時間干燥供應空氣量不穩定24540高干燥失重計時器損壞2228低干燥失重高結露點33327干燥失重不均勻溫度分布不均勻35345失效模式與影響分析(FMEA)干燥工藝當RPN大于100時采取

26、措施 RPN:風險優先數= S P D當嚴重性大于5采取措施采取措施后剩余關鍵參數;需要進一步控制過程潛在原因PRN推薦措施SPDPRN1設置操作著長衣不整潔120使用長手套與護目鏡32848設備沒有充分清洗112變更清洗程序724562開始干燥空氣入口過濾器損壞126變更維護周期72684溫度計損壞63變更校驗周期723423維持溫度供應空氣量不穩定40-24540計時器損壞8-2228高結露點27-33327溫度分布不均勻45-35345失效模式與影響分析(FMEA) 分析制粒工藝步驟因為僅幾個參數可以調整并且許多問題出現 在手動操作中嚴重性(后果):3： 高 預計對質量造成顯著影響(不合

27、格)2： 中 預計對質量造成小影響(不合格)1： 小 預計對產品質量可能造成小影響(質量合格)概率4: 經常失效 預期經常發生3: 反復失效 可能偶然發生2: 偶然失效 預期很小發生1: 不可能失效 不可能發生可檢測性3:可能不能檢測到 可以忽略故障或失效,不可能檢測到(至今沒有技術來解決)2:偶然不能檢測到 失效可能被遺漏(手工控制,用統計控制日常工作)1:可以檢測 故障可以并能檢測到(即:使用統計工具)風險評估風險減輕步驟事件失效模式影響嚴重性S概率P檢查性D風險因子SPD措施減輕風險策略嚴重性S概率P檢查性D風險因子SPD風險減輕意見濕篩干燥濕度降解不合格2418實施2個溫度測量1111

28、7不符合標準自動中斷溫度檢測在批記錄中制粒干燥水分降解不合格2316引入在先線近紅外21124直接測量引入中間體控制分析22142直接測量，耗時排放空氣濕度測量21242非直接測量，不具體制粒節點時間溶出不合格3319減少人員變動33190操作者知識，依賴能力消耗，現在自動方法不可能制粒能源消耗溶出不合格3216嘗試得到優化節點事件32160依賴節點事件與物料性質預混混合時間含量均勻度不合格32318測量中間體含量均勻度321612影響效率預混制粒加水速度溶出度與崩解度不合格33327分析（篩分），使用劑量泵321621得到適當細的顆粒預混制粒加水方式溶出度與崩解度不合格3113安裝噴淋噴管1

29、1112得到適當細的顆粒制粒輔料質量所有參數必須重新進行評估34336批準內部物理參數標準（即密度、可溶度、可濕性）122432合同供應商制粒原料藥質量所有參數必須重新進行評估34336批準內部物理參數標準（即密度、可溶度、可濕性）122432合同供應商綜述 控制后風險 最大 平均 最小36控制后風險 最大 平均 最小93217410310失效模式與影響分析（FMDA）失效模式與影響分析(FMEA)風險評估步驟事件失效模式影響嚴重性S概率P檢查性D風險因子SPD制粒干燥水分降解不合格2316風險減輕措施減輕風險策略嚴重性S概率P檢查性D風險因子SPD風險減輕意見引入在先線近紅外21124直接測

30、量引入中間體控制分析22142直接測量，耗時排放空氣濕度測量21242非直接測量，不具體失效模式與影響分析(FMEA) 準備風險概況嚴重性/后果I 可以忽略II 臨界III 重大IV 災難概率A 時常發生B 中等C 偶然D 罕見E 不太可能F 非常不可能失效模式與影響分析(FMEA) 準備風險概況:概率 類別 排行概率A經常每周一次或更多B中每月一次C偶然每年一次D少見每10年一次（即整個體系生命周期一次）E不太可能每100年一次（即整個現場生命周期一次）F非常不可能每1000年一次或更少（即整個工廠生命周期一次）失效模式與影響分析(FMEA) 風險評價 準備風險概況:后果分類排行后果IV災難

31、性患者災難，不可恢復的副作用有效性中斷，永久儲存GMP現場關閉/藥物短缺，撤回產品，或失去上市許可等商務損失：20,000,000歐元印象：嚴重損害國際市場員工/鄰居災難，不可逆轉地離開環境現場外長時間損害III重大患者可恢復的副作用有效性中斷12周GMP召回，工藝中斷，不能得到新產品批準商務損失：1,000到20,000,000歐元印象：損害，國內市場員工/鄰居嚴重損傷，影響現場外部環境可逆，短時間損害外部失效模式與影響分析(FMEA) 風險評價 準備風險概況:后果分類排行后果II邊緣患者沒有副作用，但患者能察覺到缺陷有效性中斷4周GMP問題，調查報告，市場投訴等商務損失：100,000-1

32、,000,000歐元局部范圍員工/鄰居小傷害，對內部有影響環境僅影響現場內部I可忽略患者可沒有副作用有效性中斷2周GMP可以整改，偏差報告等商務損失：1 藥片58照相系統280空水泡眼58照相系統140其他產品混入94照相系統272案例分析: 水泡眼包裝線 （FMEA）風險評估，改善及改善后風險60案例分析: 水泡眼包裝線 （FMEA）確認計劃潛在風險改善行動確認計劃部分成型的泡罩SOP-裝機流程照相系統試機沒有泡罩形成SOP-裝機流程照相系統試機片子損壞照相系統OQ1 藥片照相系統OQ空水泡眼照相系統試機其他產品照相系統OQ風險優先數 = 風險 x 頻率 x 可發現性0 RPN 70記錄試機

33、的合理性 試機測試結果70 RPN 100專門的確認試驗100 = 9專門的確認試驗昨天的總結工具的概述簡易工具系統工具 失效模式影響與嚴重性分析(FMECA)失效模式影響與嚴重性分析(FMECA) 延伸成為一個對結果的嚴重程度的調查,它們各自發生的可能性以及它們的可檢測性 應該建立產品或工藝規范 辨識在哪里應該有另外的預防措施以使風險最小化潛在應用領域 制造工藝相關的故障以及風險故障樹分析(FTA)故障樹分析(FTA) 假設產品或過程中功能性故障的方法 辨識所有潛在認為預防非常重要的假設故障或問題根本原因 一次一個地評價系統(或分系統)故障 通過辨識原因鏈可以合并多個原因故障樹分析(FTA)

34、結果用故障樹模式圖形表現出來在樹的每一個水平,用邏輯操作(與,或,等)來描述故障合并模式故障樹分析(FTA) 基本符號:基本流程故障在方框中表示其是前一個故障結果用可以造成故障原因的下一級故障連接用兩個過多個故障相連接,其必須是聯合作用才能造成上述故障故障樹分析(FTA) 基本符號:終點與連接根本原因(=基本故障)(例如,零件故障,軟件錯誤,人錯誤)如果需要,需要用更多時間或資料進一步分析的故障轉入與轉出事件故障樹分析(FTA) 附加符號排外或門:如果僅僅輸入一個故障發生條件,故障就發生優先與門:如果以一定順序輸入發生條件,故障發生投票或門:如果輸入“m”或多個非“n”的發生故障,故障發生故障

35、樹分析(FTA)潛在的應用領域 建立達到故障根本原因的途徑 調查投訴或偏差以便全面地理解它們的根本原因 確保所預期改善將會完全解決該問題,并且不會導致別的問題發生 評價多個因素如何影響一個給定問題故障樹分析(FTA) 調查實驗室故障故障樹分析(FTA)故障樹分析(FTA)經驗 作為回顧性工具比較好 視覺關注:幫助顯示連接 限制 僅僅相當于輸入 消耗時間與資源(需要FMEA作為補充) 需要熟練的領導來關注什么事情真正重要 需要大量的信息 很難遇見人的錯誤 一個系統可能有很多潛在故障樹 一些比其它更有用 需要評估貢獻失效模式與影響分析(FMEA)故障樹分析(FTA)故障樹分析(FTA) 假設一個產

36、品功能失效 辨識功能失效根本原因 從上至下失效模式與影響分析(FMEA) 假設一個部件失效 辨識功能失效作為組分失效的結果 從下至上災害分析與關鍵控制點(HACCP)災害分析與關鍵控制點(HACCP)“一種系統性,前瞻性,與預防性的方法用來保證產品質量,可靠性,與安全”WHO: Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals, WHO Technical Report Series No 908, Annex 7, WHO, Geneva, 2003

37、災害分析與關鍵控制點(HACCP)如何實施?實施過程災害分析:辨識每一步過程的預防性措施2. 決定關鍵控制點(CCP)3. 建立目標水平與關鍵限度（CL）4. 建立監測關鍵控制點的系統5. 如果關鍵控制點失去控制,建立采取的糾正措施6. 建立對HACCP工作效力的核實程序7. 建立所有程序的文件并保持記錄災害分析與關鍵控制點(HACCP)潛在應用領域 對與物理,化學和生物災害(包括微生物污染)有關風險的辨識及管理 工藝被充分理解來支持關鍵控制點(關鍵參數/變量)辨識時其有用 在制造過程中關鍵點的設施監控災害分析與關鍵控制點(HACCP)災害分析與關鍵控制點(HACCP) 分析一個片劑的工藝步驟

38、因為一個系統的,前瞻的,與預防性的風險評估方法可以協助調整機器參數自動機器沒有恒定操作控制質量災害關鍵控制點(CCP)目標水平臨界限度注釋影響外觀的規格標準速度400000400000固定調整參數影響硬度的規格標準壓力15 kN13-18kN相關于片重，片厚調整功能影響含量的規格標準重量差異200 mg180-220mg+/- 10 %災害分析與關鍵控制點(HACCP)意見監測關鍵控制點系統如果關鍵控制點失控，可能的糾正措施保存記錄固定調整參數用設備（自身控制）含量均一度超出范圍聯機批記錄相關于片重，片厚調整功能用設備（自身控制）自動出片聯機批記錄+/- 10 %中間控制重量拒絕（100%重量控制）在批記錄中分析數據壓力自動出片聯機批記錄關鍵步驟HACCP 變更評估定義或再次定義 CC