1、第九章 新藥研究和設計 Drug Discovery and Design新藥研究一、有機藥物的化學結構與藥效關系二、新藥發現的途徑和新藥設計三、前藥原理 一、有機藥物的化學結構與藥效關系The Relation Between Chemical Structure and Activity of Organic Drugs為什么要進行構效關系研究進行構效關系研究的意義認識藥物與機體的作用規律。發現新藥。根據藥物在分子水平上的作用方式，可將藥物分為以下兩類：一、有機藥物的化學結構與藥效關系特異性結構藥物（大多數）（Structurally specific Drug) 活性依賴藥物的特異的化學

2、結構，作用與體內受體的相互作用有關 藥物非特異性結構藥物（少數）（Structurally Nonspecific Drug) 與化學結構關系較少，主要受理化性質影響藥物和受體特異性結構藥物一、有機藥物的化學結構與藥效關系受體是具有彈性三維結構的生物大分子（其中主要為蛋白質） 藥物與受體的結構互補，可結合成復合物；藥物或擬似天然的底物產生效應，或拮抗天然的底物 非特異性結構藥物 不與受體結合特異性結構藥物 與受體結合二者區別的本質(一) 藥物產生藥效的決定因素1、藥劑相和藥代動力學相的影響: 藥物必須以一定濃度到達 作用部位，才能產生應有的藥效。（閾濃度）2、藥效相的影響: 在作用部位與受體形

3、成復合物， 產生生物化學，生物物理變化。一、有機藥物的化學結構與藥效關系(二) 理化性質對藥效的影響（1）藥物必須通過生物膜轉運。（2）藥物的通過能力由其理化性質及分子結構決定。（3）對于非特異性結構藥物，活性主要受理化性質的影響。1、溶解度、分配系數對藥效的影響 (二) 理化性質對藥效的影響脂水分配系數P(lgP)脂水分配系數P的測定：一般用正辛醇作有機相 （1）可與被測藥物形成氫鍵，性能與生物膜相似； （2）化學性質穩定； （3）本身無紫外吸收，便于測定藥物的濃度。2、解離度對藥效的影響：吸收，分布和藥效(二) 理化性質對藥效的影響藥物作用與脂溶性 作用于中樞神經系統的藥物。 全身麻醉藥和

4、鎮靜催眠藥。弱酸性藥物巴比妥類和水楊酸類在酸性胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收；弱堿性藥物如奎寧和麻黃堿在胃液中幾乎全部解離，呈離子型，很難吸收，直到在堿性較高的小腸內才可吸收。例如：巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4時，幾乎完全解離，因不能透過血腦屏障而無鎮定催眠作用C5被苯基和乙基取代后成為苯巴比妥，其解離常數減小，分子型增多可進入中樞而有鎮定作用2、解離度對藥效的影響：（三）藥物與受體作用的構效關系1、藥物的基本結構【藥效結構（Phamacophore)】: 可以與某一特定受體結合，產生同一類型藥理作用。 同類藥物中化學結構相同的部分稱為該類藥

5、物的基本結構2、電子云密度的分布： 具有三維立體結構的受體在其外圍有各種極性基團， 其電子云密度分布不均勻，因此只有藥物與受體的電子 分布相適應時，才有利于藥物受體復合物的形成。3、鍵合特性：藥物受體間的化學鍵4、立體結構： 藥物受體的原子、基團間的距離影響二者之間的相互 引力，如果兩者之間的空間互補程度越大，那么特異性 越高。（三）藥物與受體作用的構效關系二、新藥發現的途徑和新藥設計Approaches to Discovering New Drugs and Profile of Drug Design發現新藥的途徑 是指可以用來進行結構改造的模型，從而獲得預期藥理作用的藥物。獲得途徑和新

6、藥發現的途徑相同。新藥設計：兩個步驟類型衍化（Lead Generation）尋求新的先導化合物系列設計（Series Design）先導化合物優化先導化合物：二、新藥發現的途徑和新藥設計生物電子等排體： 具有相同“外層電子”的原子或原子團,如果體積、電負性和立體化學又相近似,則可稱為電子等排體或等排體。N，C，O，S在藥物改造中屬于可以互相替換的電子等排體。提供基礎和新的結構類型深入和發展 先導化合物的發現(Discovery of Lead compound) 新藥開發的基本途徑與方法之一藥物分子設計（Molecular drug design）是指通過科學的構思和理性的策略，構建具有預期

7、藥理活性的新化學實體(new chemical entities)的分子操作。藥物分子設計（Molecular drug design）是指通過科學的構思和理性的策略，構建具有預期藥理活性的新化學實體(new chemical entities)的分子操作。新藥的藥物化學的研究分為兩 個階段 先導化合物的發現(lead discovery)先導化合物的優化(lead optimization)。 先導化合物 又稱原形物，簡稱先導物，是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學實體。先導化合物未必是可實用的優良藥物，可能由于藥效不強，特異性不高，或毒性較大等缺點，不能直接藥用，但作為新的結構

8、類型，對其進行進一步的結構修飾和改造，即先導化合物的優化。在新藥開發過程中，先導化合物的發掘是一關鍵環節。也是藥物設計的一個必備條件。先導化合物的主要來源有如下幾個方面一、天然產物：從動物、植物、微生物以及海洋生物體內分離出具有生物活性的物質，是先導物甚至是藥物的主要的來源。1、青蒿素是我國學者在1971年自黃花蒿中分離出的倍半萜類化合物，具有強效抗瘧作用。 青蒿素 二氫青蒿素經醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，對瘧原蟲有較強的殺滅作用。二氫青蒿素進行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉針靜注，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾病人。 2、紫杉醇商品名為Taxol(泰素) R=Ph, R1=Ac 紫杉醇 R

9、=ter-Bu ，R1=H Docetaxel3、美伐他汀（Mevastation）美伐他汀 洛伐他汀二、 以現有藥物作為先導物1、由藥物副作用發現先導化合物 異丙嗪 氯丙嗪治療糖尿病的藥物 磺胺異丙噻二唑甲苯磺丁脲2、通過藥物代謝研究得到先導物： 保泰松 羥布宗（羥基保泰松）3、 以現有突破性藥物作先導 西咪替丁 “Me Too”藥物 雷尼替丁 法莫替丁三、 用活性內源性物質作先導化合物抗腫瘤藥 尿嘧啶 氟尿嘧啶四 、 利用組合化學和高通量篩選 得到先導化合物組合化學（Combinnational Chmistry）也被稱為非合理藥物設計（Irrational Drug Design） 組合

10、化學定義是采用構建大量不同結構的化合物庫，通過高通量篩選（High-Throughput Screening），找出具有生物活性的先導化合物，這樣所獲得化合物數量是巨大的。 三、前藥原理 Principle of Prodrug(一) 前藥的定義和分類前藥(Prodrug)某些在體外無活性或活性較低的藥物，在體內可經代謝轉化成有活性或活性較大的藥物而起治療作用。原藥或者母藥（Parent Drug):該藥物在體內轉化后起作用的活性形式。三、前藥原理 (一) 前藥的定義和分類聚合物型前藥：共價鍵聯結，控釋，緩釋，靶向。生物前體的特點： 不同類型的結構，結構變化較大。 不能通過簡單的水解反應除去載體得到其原藥。(二) 前藥的作用1、改善藥物的吸收性