1、驍悉嗎替麥考酚脂教學課件驍 悉 CellCept （化學名：嗎替麥考酚酯 Mycophenolate Mofetil）無肝，腎毒性的新一代基礎免疫抑制劑體現每一例移植的價值主要內容藥代動力學高選擇性的作用機理臨床療效耐受性藥物經濟學結論基本成份和化學結構Resource:Franklin and Cook,1969;Verham et al 1987;Carr et al.,1993驍悉的活性成份麥考酚酸是多種青霉素的發酵產物，而非核苷類似物，不會造成染色體斷裂等副作用。OOOHCH3OCH3CH3OONO藥代動力學代謝，分布和排泄嗎替麥考酚酯MMFMPA麥考酚酸MPAG酚化葡萄糖苷糖水解脫脂

2、葡萄糖醛酸轉移酶MMF口服后脂鍵被脂酶水解成為活性成分MPA， 經過腸胃和肝臟葡萄糖醛酸轉移酶的作用下，代謝為無活性的MPAGResource: Bullingham R et al.1996藥代動力學代謝，分布和排泄 驍悉口服生物利用度高達94%，吸收完全，個體差異 小，無須監測血藥濃度 腸肝再循環出現兩個血藥濃度高峰，第一個出現在 口服后2小時，第二次出現在6-12小時 排泄主要通過腎臟，尿中87%以無活性MPAG形式排出， 而MPA1%，腎功能不全患者沒有MPA積聚現象，移植 后DGF患者無須調整劑量 肝功能不全患者，MPA的藥代動力學特性不受影響,無 須調整劑量Resource:Lee

3、 et al.1990;Sweeney et al.,1972;Lintrup et al 1972主要內容藥代動力學高選擇性的作用機理臨床療效耐受性藥物經濟學結論驍悉作用于淋巴細胞激活后的后期反應，使細胞停留在細胞分裂周期的S 期，阻斷分化，高選擇性抑制T，B淋巴細胞增殖。高特異性的作用機理作用位點CD4CD4皮質類固醇激素供體 HLAIL-1IL-2受體IL-2IL-2IL-2IL-4,IL-5,IL-6IL-2受體IL-2受體克隆增殖克隆增殖克隆增殖抗體生成補體激活免疫反應的激活和擴增細胞免疫體液免疫腎 臟CsA/FK506CsA/FK506ZenapaxZenapaxZenapax由

4、CellCept 阻斷由 CellCept 阻斷抗原提呈細胞B細胞B細胞由 CellCept 阻斷由 CellCept 阻斷CD8CD8T輔助細胞CD4細胞毒 T 細胞CD8B 細胞T輔助細胞CD4驍悉的作用途徑高特異性的作用機理驍悉 （CellCept )口服后迅速水解為有免疫抑制活性的麥考酚酸（MPA)Rribose-5p+ATPribose-5p+ATPGMPGMPde novede novePRPPIMPPRPPIMPDNA RNADNA RNAMPAMPAIMPDHIMPDHPRPPSynthetasePRPPSynthetaseGuanineSalvageHGPRTase經典合成途

5、徑經典合成途徑補救合成途徑R淋巴細胞其他體細胞 高效，選擇性，非競爭性，可逆性抑制IMPDH，從而 特異性抑制了GMP合成只能通過經典合成途徑完成的 T，B淋巴細胞的增殖。 同時，驍悉對于IMPDH II型異構體酶有5倍于I型酶的 親和力，而II型異構酶主要在活化的淋巴細胞內表達 和上調，其他細胞內主要表達IMPDH I型異構酶，因此 對活化的淋巴細胞有較高的特異性。作用機制高特異性抑制T，B淋巴細胞Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184作用機制MMF的非競爭性結合競爭性抑制作用：E ISE=酶 I=抑制物 S=底物MMF非競爭性的抑制作用：抑

6、制劑與酶的活性部位結合，高濃度的底物可使抑制減弱E IS抑制劑與酶的活性部位結合，同時與底物結合，底物的濃度不影響抑制效率抑制細胞毒T細胞的產生直接抑制B細胞產生抗體抑制黏附分子的活性從而減少淋巴細胞和單核細胞在移植物排斥和炎癥組織的聚集。抑制動脈平滑肌細胞,纖維母細胞和內皮細胞的增殖Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118作用機制特殊作用抑制淋巴細胞活化抗原CD28，CD154的表達抑制共刺激分子CD40，80 &86以及MHC&黏附分子在樹突狀細胞上的表達誘導活化T細胞凋亡和移植物免疫耐受抑制 G

7、TP依賴的iNOS，減少NO的產生 Resource:Cohn RG,et al.Transplant1999; Teun Van Gelder et.al. 2000; Mehling et al. 2000;Senda M,et al.1995作用機制特殊作用主要內容藥代動力學高特異性的作用機理臨床療效預防急性排斥治療難治性排斥長期存活慢性移植物失功低毒性方案其他實體移植耐受性藥物經濟學結論臨床療效-腎移植卓越的預防急性排斥作用 減少術后6個月內急性排斥發生率50% 顯著降低排斥的嚴重程度 減少一半的使用抗淋巴細胞藥物的機會臨床療效-腎移植美國和三大洲隨機，雙盲多中心臨床比較MMF與AZA

8、預防急性排斥療效美國臨床試驗三大洲臨床試驗Resource：Sollinger HW 1995；Tricontinental MMF SG 199638%20.1%19.8%10.3%35.5%19.7%15.4%8.8%30201003020100A2A(1-2mg/kg/d) n=166MMF(2g/d) n=167Banff 級以上的排斥發生率A2A(1-2mg/kg/d) n=166MMF(2g/d) n=173Banff 級以上的排斥發生率活檢證實急性排斥發生率抗淋巴細胞藥物治療活檢證實急性排斥發生率抗淋巴細胞藥物治療所有患者免疫抑制方案包括和皮質類固醇激素以及抗淋巴細胞藥物作誘導治

9、療所有患者同時接受CsA和皮質類固醇激素治療臨床療效-腎移植挽救難治性排斥 減少治療后六個月再次發生排斥機會50% 顯著降低治療后的患者死亡率和移植物丟失Resource：MMF Study Group。199670%60%50%40%30%20%10%01 2 3 4 5 6 7(月）對照組驍悉組p=0.0036治療失敗發生率對照組：大劑量靜滴強的松龍天硫唑嘌呤強的松環孢素驍悉組：驍悉 強的松龍環孢素（二組患者均接受過抗淋巴細胞的抗體治療而未能緩解或復發，或者病理證實為明顯的急性細胞排斥，治療失敗發生率包括再發持續性排斥，移植物丟失及患者死亡）臨床療效-腎移植急性排斥對移植物長期存活的影響5

10、060708090100Years Posttransplant012345排斥(6個月內) 人數半壽期 (Y)無 21,9729.9逆轉 18,4387.5其它 23,4127.5UNOS 1987-1991臨床療效-腎移植 MMF提高移植物長期存活歐洲MMF協作組三年前瞻性研究MMF 3 gMMF 2 gPLACEBO7080901000612182430367.3%P=0.0345注：所有患者接受 CsA和Pred. 治療 移植物存活率%（排除患者死亡）Resource：Wiesel M，Carl S 。1998移植術后時間（月）臨床療效-腎移植 MMF提高移植物長期存活美國腎移植科學登

11、記處66774例患者4 年回顧性數據分析484236302418126100908070MMFAZA% 移植物存活率p 0.00175%83%Resource：Ojo et al。Transplantaion 2000；69：2405-2409月份Ojo AO, Meier-Kriesche H, Hanson JA, Leichtman AB, Cierik D, Magee JC, Wolfe RA, Agodoa LY, Kaplan B. Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acu

12、te rejection. Transplantation 2000; 69(11): 2405-2409.臨床療效-腎移植 MMF提高移植物長期存活美國腎移植科學登記處66774例患者4 年回顧性數據分析排除患者死亡的移植物存活率%AZAMMFP0.00019095858012243648MonthsAZAMMF9095858012243648MonthsP0.001患者存活%86829189臨床療效-腎移植 MMF顯著提高高危患者的移植物長期存活DGF 患者使用MMF 和AZA 治療一年和三年移植物丟失率比較：Halloran Pil.et al. Transplantation 1997

13、; 63 Jan 15: 39-47Cho S,Hodge E,Navarro M.Transplantation 1998 Feb-Mar;31:322-32311%24%28%44%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%一年三年MMFAZAP=0.0345注：所有患者接受CsA和Pred.治療移植物丟失率臨床療效-腎移植 MMF治療慢性移植物失功長期存活大鼠動脈移植腎慢性排斥模型證實： 蛋白尿減少 腎小球硬化和動脈損傷減輕 淋巴細胞和巨噬細胞浸潤減少 改善了移植物血管病變 改善腎間質纖維化 黏附分子和細胞因子的表達下調Resource:Anthony C.Allis

14、on et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118臨床療效-腎移植 MMF減少27%慢性移植物失功危險性05101520253035061224364860728496Time posttransplant (months)MMFAZA% Cumulative Risk for CAFp0.001CAF 累積危險因素曲線(MMF vs. AZA) Cox 危險均衡比例Resource：Ojo et al。Transplantaion 2000；69：2405-2409Years1Serum Creatinine干預1231.00.5排除觀察排除觀察Weir

15、MR et al. Transplant Proc. 1999;31:1286-1287.臨床療效-腎移植23例患者CsA減量并使用MMF治療后患者腎功能明顯提高： 治療慢性移植物腎病注：排除干預治療后6個月的觀察以排除CsA 減量50%可能帶來的利益臨床療效-腎移植 治療慢性移植物腎病n=67 減少 CsA (235 ng/mL132 ng/mL)n=33 減少 FK506 (12.1 ng/mL9.7 ng/mL)n=18 完全撤除 (0)MMF (平均劑量 1.5 g/day)Prednisone (0.1 mg/kg/day or less)Weir MR et al. Kidney

16、International V.59(4) Apr.2001,1567-1573118位活檢證實慢性移植物腎腎病患者：臨床療效-腎移植 治療慢性移植物腎病91.7%CNI 撤除P =0 .03851.6% 減少 CsA59.3%減少 FK50672.2%CNI 撤除 P =0 .05654.4%減少 CsA40.0%減少 FK506最小平方差的方法鉸合式線性回歸法腎功能明顯提高：臨床療效-腎移植 治療慢性移植物腎病減少 CNI減少CNICsA/FK506 撤除 CsA/FK506撤除收縮壓143.2140.0137.7139.5(mm Hg)舒張壓 81.6 84.7 81.1 82.0(mm

17、 Hg)Serum Glucose137.5140.0137.0117.4*(mg/dL)Serum Cholesterol210.6232.4201.0194.7*(mg/dL)*P0.05.Weir MR et al. V.59(4) Apr.2001,1567-1573治療前治療后顯著提高血壓，血糖和血膽固醇：臨床療效-腎移植 治療慢性移植物失功全球多中心隨機對照顯示MMF具有穩定和提高慢性移植物衰退患者腎功能的作用：12 months 第二次總結評估 隨機移植6個月以后患者腎功能慢性衰退患者A CellCept 2 gSteroidsCenter Regimen / Cyclospor

18、ine-based10個星期入組， and CsA Withdrawal第一次總結及統計分析6 Months - Phase IIBCellCept 2 gSteroids6 Months - Phase IIIC sA為基礎的方案Cyclosporine研究設計11.5Resource: Christopher R.K.Dudley,M.D. Abstract 194 AST ,Chicago,2001MMF(A)N=50CsA(B) N=43MMF (A)(n=23)15 (65%)8 (35%)CSA (B) (n=21)4 (19%)17 (81%)腎功能穩定或提高腎功能繼續衰退臨床療

19、效-腎移植 治療慢性移植物失功兩組CsA完全撤除后觀察超過6個月患者腎功能變化比較：（兩組差異明顯，P0。05）MMF (A)(n=50)102CSA (B) (n=43)120急性排斥移植物丟失患者死亡臨床療效-腎移植 治療慢性移植物失功驍悉的加入可以安全撤除CsA，不增加急性排斥的危險性：（兩組全部患者列入計算）臨床療效-腎移植 治療慢性移植物失功兩組肌酐比較：最小平方差方法和95%可信區間：2802602402202001801601 5 11 15 19 23 27 31BaseWeeksPhase IPhase IICreatinine (mol/L)顯著提高腎功能MMFCSA臨床療

20、效-腎移植 低毒性方案藥物毒性相關危險因素：藥物腎毒性造成的移植物功能損害是慢排和晚期移植物丟失的獨立危險因素無法控制的高血壓影響了移植物的存活高甘油三脂血癥,高膽固醇是慢性排斥的獨立危險因素中度和重度晚發性的神經毒性與移植病人的死亡危險性直接相關Dimeny E.et.al.Clin Transplant 1993.7:482Dimeny E.et.al.Eur J Clin Invest.1993.23:572Luke RG.et.al.Am J Kidney Dis.1985.5:A79Masssy ZA et al.Am J Kidney Dis. 1993.21:79Mueller

21、AR.et al.Transplantation 1994.58:155Opelz G. Transplantation Proc.1997:29:73 Vianello A et.al.Am J Kidney Dis. 1993.21:79臨床療效-腎移植 低毒性方案的優勢低毒性免疫抑制方案:高效減少了免疫抑制藥物引起的毒副反應有利于:提高移植物半壽期減少患者并發癥提高患者長期存活節約整體治療費用臨床療效-腎移植TxMMF+CsA+steroidsCsA+AZA+steroidsCsA + steroidsoror12 - 30 months prior to trial entry3 mo

22、nths Phase I3 monthsPhase II6 months Phase IIITxMMF+CsA+steroidsMMF+CsA+steroidsRandomisationCsA逐步減量并撤除MMF+steroidsGROUP B（N=85）GROUP A（N=85）入組階段 低毒性方案研究設計Resource: Abramowicz et al. Publish soon全球多中心臨床觀察在穩定腎功能患者中撤除CsA使用MMF的益處：肌酐清除率(mL/min)Weeks最小方差法和95%可信區間-10-5051015048121620243652Triple TherapyCs

23、A TaperOff CsAp = 0.02 低毒性方案臨床療效-腎移植CsA 撤除后腎功能明顯提高：Triple TherapyCsA TaperOff CsA048121624205236Weeks-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.00.10.20.30.4P=0.02總膽固醇（mmol/L) 低毒性方案臨床療效-腎移植撤除CsA后總膽固醇明顯降低： 低毒性方案臨床療效-腎移植結論： 在以MMF作為基礎免疫抑制劑的穩定腎功能患者中可以成功撤除CsA CsA撤除可以提高移植腎功能和血膽固醇 急性排斥的危險性僅在CsA撤除后有輕微升高 其他低毒性方案臨床療效-腎移植作者 方案

24、 結果Weir MR, et al. CsA 減少 50%, 改善腎功能,Transplantation. 1997;64:1706. MMF代替 AZA 膽固醇和血壓Ducloux D, et al. CsA/AZA轉換到 改善腎功能,高血脂和血壓Transplantation. 1988;65:1504. MMF/AZAZanker B, et al. CsA 或 CsA/MMF 腎功能全面好轉 Transplantation. 1988;66:44. 轉換到 MMFHoude I, et al. CsA/Pred 轉換到 腎功能改善 Transplantation. 1998;65 (s

25、uppl): MMF/Pred139(Abstract 243).Griny JM, et al. MMF/CsA,沒有激素 撤除激素在MMF/CsA Transplantation . 1997;63:1688 方案下是安全的作者 方案 結果de Sevaux RGL et al. CsA 減少 50%, MMF使CsA移植后Transplantation. 1998;65(suppl): 使用MMF/Pred 即刻成功減量183(Abstract 418)Schrama YC.et al. CsA/Pred轉換到 改善腎功能, 血壓,多毛癥Transplantation. 1988;65(

26、suppl): MMF/Pred 齒齦增生184(Abstract 421)Van Gelder T et al. CsA 或 CsA/MMF 腎功能全面好轉 Transplantation. 1988;66:44. 轉換到 MMF 其他低毒性方案臨床療效-腎移植臨床療效-肝移植 肝移植國際多中心隨機雙盲肝移植臨床對照：MMF vs. AZA38.1%47.7%41.38%29.59%0%10%20%30%40%50%AZAMMFAZAMMF 所有患者 HCV + P0.02P0.04N=287N=278注：所有患者接受CsA和Pred.治療Resource:Wiesner et al.Tra

27、nsplantation V.71,508-515,Feb.27,2001N=87N=85RejectionGraftloss存活率 (%)移植后月份 肝移植MMF顯著提高HCV陽性患者一年移植物存活率臨床療效-肝移植91%84%1009080700 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12AZA N = 87MMF N = 85臨床療效-其他實體移植 肝移植其他發現： MMF 顯著減少HCV 陽性患者HCV 病毒復發 MMF減少由于感染引起的患者死亡 心臟移植70%80%90%100%0122436ONTHS POST TRANSPLANTWeighted pair wise d

28、iff 95% CI6.548 (1.120 - 11.975)289289256271240262255236AZA81.6%MMF88.1%術后3年內患者死亡/再移植發生率Resource:Kobashigawa J et al.Transplantation 1998 Aug.27;66:507-515臨床療效-其他實體移植存活率 心臟移植與AZA治療相比： 6個月內顯著減少急性排斥發生率和患者死亡及再移植 發生率（P=0.045） 顯著提高1年和3年的患者存活率 降低心血管并發癥死亡率 減少患者移植物冠狀動脈性疾病發生率臨床療效-其他實體移植主要內容藥代動力學高特異性的作用機理臨床療效耐受性藥物經濟學結論耐受性無肝腎毒性不引起高血壓，高血脂，糖尿病及骨質疏松等無神經毒性在3個大型隨機，雙盲，多中心臨床超過900例患者使用發現： 優良的確安全性MMF 治療組的副作用發生率僅是AZA治療組的1/3Resource:European MMF Study.Lancet1995; Sollinger HW.Transplantation 1995 ; Tricontinental MMRTSG.Transplantat