1、急性腎損傷的早期診斷與處理是一種臨床常見的綜合征，定義為患者的腎功能突然快速下降，表現(xiàn)為血清肌酐上升或尿量下降。該臨床綜合征曾經(jīng)有25個名稱，35種定義。急性腎損傷（AKI）的定義在ICU發(fā)生AKI的情況報導也不盡相同，從1至25，患者的死亡率從1560不等。急性腎衰竭主要指需要進行腎臟支持治療的急性腎損傷患者，并不是全部。急性腎損傷（AKI）的流行情況2019年，急性透析質(zhì)量調(diào)查（Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)）工作組通過專家的廣泛討論與共識后制定了RIFLE體系。RIFLE分別代表了不斷增加的嚴重性程度分級危險（Risk）、損傷（Injur

2、y）、衰竭（Failure）、以及兩個預后分級丟失（Loss）、終末期（End stage kidney disease）。三個嚴重程度分級是以血清肌酐水平變化或尿量變化為基礎定義的；兩個預后的分級的定義基礎是腎功能丟失的時間，也就是4周，和3月。2019年，AKI網(wǎng)絡（AKIN），這是一個多學科國際研究小組，對RIFLE進行了部分修改。主要包括：將FIFLE危險分類中血清肌酐升高50擴展到0.3mg/dl；每一個標準診斷前設立了一個48小時的窗口；不管患者的尿量或血清肌酐水平是多少，只要開始了透析即定義為腎衰竭；AKIN建議應用1、2、3期代替R、I、F。RIFLE-Risk/AKIN St

3、age 1（RIFLE的危險期AKIN的1期）在一定程度上，AKI的1期患者很可能是最為重要的一組病人，因為該期患者完全有可能逆轉。RILFE標準或許可有助于醫(yī)生認識腎損傷的危險、啟動治療或預防性措施。無法分辨功能性(暫時性低灌注)、結構性(ATN)；肌酐測定方法不統(tǒng)一，無法進行相互間的對比：尿量可能是AKI的第一個線索，但不能代替肌酐(利尿劑或非少尿型？)，心肺旁路的患者術后8小時尿量不足800ml即開始RRT。RIFLE-Injury/AKIN Stage 2（RIFLE損傷AKIN2期）血清肌酐與尿量多數(shù)從單純功能性發(fā)展為器質(zhì)性。Hoste在5383名ICU患者的研究中首次發(fā)現(xiàn)該期與患者

4、生存預后獨立相關（排除了基線水平疾病的嚴重程度、合并疾病、年齡）。13以上（36.8）的患者會從2期發(fā)展至3期。11RIFLE-Failure/AKIN Stage 3（RIFLE衰竭AKIN3期）腎功能已明顯下降，RRT是最為重要的治療手段。啟動RRT指征：容量負荷過重、高鉀血癥、代謝性酸中毒、明顯的尿毒癥癥狀。雖缺特異性證據(jù)，將RRT啟動指征擴展至“支持性治療”范圍。因為RIFLE衰竭期患者不接受RRT者，有較高住院死亡率。最近研究提示，ICU患者達該期的AKI僅14.2%接受RRT。這些證據(jù)要求我們改變對這一疾病的認識與看法，是不是腎臟支持療法應用不足還是延誤了呢？12Loss and

5、End-Stage Kidney Disease（丟失與終末期腎病）Uchino的近期研究提示，13.8%的AKI患者在出院時仍然需要依賴透析治療。有關這一個階段的研究工作仍然十分的不足。來自近期的急性腎衰竭實驗網(wǎng)絡提示，需要RRT治療的AKI患者中完全恢復者不足50。13AKI的流行病學與發(fā)病情況Hoste對7個ICU中5383名重癥患者進行了AKI分析，結果提示：危險期者發(fā)生率12，死亡率8.8損傷期者發(fā)生率27，死亡率11.4衰竭期者發(fā)生率28，死亡率26.3%無AKI者總體死亡率僅為5.5%。14Uchino利用RIFLE對20196住院時間超24小時的患者進行了3年隨訪，分析該體系的

6、預測能力達到R期者為10，住院死亡的OR值2.5達到I期者為5，住院死亡的OR值5.4達到F期者為3.5，住院死亡的OR值10.1隨著RIF分析的增高，患者死亡率幾乎呈直線上升R組較無AKI者死亡率增加了2倍15161、高度的器官特異性，能夠區(qū)分腎實質(zhì)、腎前、腎后性AKI以及急性腎小球損傷。在臨床實際工作中，最好而且可利用的用于區(qū)別腎實質(zhì)性與腎前性AKI的實驗方法就是尿沉渣檢查、腎小球濾過鈉的排泄分數(shù)。腎前性損傷時，尿沉渣是正常的，而腎實質(zhì)性損傷時尿沉渣中可出現(xiàn)腎小管上皮細胞、顆粒與白細胞或蠟樣管型。診斷AKI的理想生物標志特點2、能夠識別AKI的病因（低氧血癥、毒素、膿毒癥、或這些因素的聯(lián)合

7、）；3、與腎活檢組織學改變相關聯(lián)，也就是能夠反映腎活檢組織學變化。4、對于早期腎損傷具有位點特異性、能確定不同節(jié)段腎小管 病變（AKI的發(fā)病機制涉及到小管的不同節(jié)段）。5、相應的實驗室測定應該簡單而且快捷、準確可靠、便宜而且易用，能進行大規(guī)模樣本研究。186、與腎小管損傷的程度相關，對早期發(fā)現(xiàn)微小病變以及更嚴重損害的發(fā)作具有敏感性。這樣的標志物應該在AKI的全程可以進行監(jiān)測，而且要有一定的閾值以評價AKI的進展與緩解。至目前為止，尚沒有好的辦法來評價與區(qū)別良性、輕度、中度、嚴重腎功能異常。7、測定手段應該是非侵入性；AKI的血清標志物血清肌酐、尿素氮診斷早期AKI的最常用標志。不管是否存在少尿

8、與否，短期內(nèi)血清肌酐濃度水平升高即可檢測到AKI的發(fā)生，特別是嚴重少尿時。缺點 ：不能確定是否腎小管壞死；變化晚于腎小球濾過率的丟失，即不敏感，一般GFR丟失50以上時才發(fā)生變化；腎外因素的影響較大如年齡、性別、體重、脫水、營養(yǎng)狀態(tài)、飲食；中性粒細胞明膠酶相關脂籠蛋白Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)25KD蛋白質(zhì)，共價鍵結合于人類中性粒細胞明膠酶，是AKI敏感、特異、高度預示性的早期標志物。血清NGAL測定可預示心肺旁路與造影劑后的AKI發(fā)生情況，也是重癥膿毒癥患者合并AKI敏感，但并不特異的生物標志。血清中NGAL濃度水平高于

9、25g/l時提示AKI。21一種內(nèi)源性腎功能標志物，早于肌酐。它即可以有助于診斷腎功能異常，也有助于明確AKI進展。是內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，所有有核細胞產(chǎn)生，衡定速度向血液中釋放。較小分子量（13.3KD）、帶有正電荷，易濾過到原尿，近曲小管完全吸收并分解代謝。反映重癥患者合并AKI時，較肌酐值早2448小時。也就是說它是早于肌酐的AKI診斷指標之一。血清胱抑素C（Cystatin C）診斷AKI并不特異，因為它只是受損腎小球濾過率的早期標志物，而且不是腎小管損害。血清胱抑素C獨立于年齡、性別、種族、體重指數(shù)、脫水狀態(tài)，而且可以采用一種簡單的nephelometric方法進行測定。由于它

10、是產(chǎn)生速度十分衡定，測定其血清濃度則可以反映腎小球濾過率水平，這并不受感染、肝病、炎癥的影響。23尿液檢查是各種腎臟病的診斷、定性臨床特征、預測其臨床轉歸的常規(guī)、非創(chuàng)傷性方法。尿液中AKI生物標志物應該具備下列特點：1、可特異性地監(jiān)測腎小管損害；2、能早期發(fā)現(xiàn)腎臟損害（在血清肌酐與尿素氮升高以前）；3、它們的尿液中濃度水平必須與腎臟病的急性特點相關。4、能預測腎臟病的進展與不良預后；5、有助于快速決定最佳治療選擇；尿液是測定AKI生物標志的臨床標本1、壞死調(diào)亡、損傷或功能異常的腎小管細胞釋放的酶類，它們必須進入到尿液中；2、尿液中低分子量蛋白質(zhì)（分子量小于40KD），尿中出現(xiàn)這些物質(zhì)提 示近端

11、腎小管重吸收能力的損害；3、AKI過程中腎臟產(chǎn)生的特異性蛋白質(zhì)。文獻中推薦的AKI生物標志物分為3類：腎小管不同位，如細胞膜、溶酶體、細胞質(zhì)，中含有不同的酶類，很多酶只在某些細胞的部位才會表達，所以測定分析尿液中這些酶譜的變化，將有可能為我們提供有關腎小管損害部位、程度或大小、特性等較為詳細的資料，或反映腎小管壞死或功能異常。腎臟局部的尿酶學尿中水平升高提示腎小管上皮細胞的刷狀緣損害，微絨毛丟失。測定的技術難點是這些物質(zhì)相對不穩(wěn)定（尿液收集后4小時內(nèi)必須完成測定），而且需要對尿液中的干擾物質(zhì)進行事先的預處理，這種處理可能需要層析柱濾過。腎小管刷狀緣酶：鹼性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶、alanine氨

12、基肽酶GST：近端腎小管上皮細胞合成；GST：遠端小管合成。根據(jù)它們在尿液中的表達來判斷小管損傷的部位。尿標本的正確收集貯存需要加入一定的酶活性穩(wěn)定劑。胞漿酶類：谷氨酰轉肽酶的同功酶近端腎小管上皮細胞溶酶體內(nèi)最具活性的糖苷酶，可特異性反映腎小管損害，分子量較大（大于130KD），排除了腎小球濾過到尿液的可能。活動性腎臟病病程中，尿中NAG水平持續(xù)性增高。尿中NAG活性增加提示腎小管細胞損害。持續(xù)高水平的尿NAG提示預后不良。溶酶體酶：NAG尿液酶類譜是腎小管損害相當敏感的標志，與血清肌酐上升、GFR下降相關。尿酶譜變化早于腎小管性蛋白尿，更敏感。尿酶譜特點對于分析腎小管損傷的時間有一定的幫助，

13、因為丙氨酸氨基肽酶、豐含半胱氨酸蛋白（CYR61）在腎損傷的第一天就可以出現(xiàn)，AKI的后期下降，那怕腎損害依然在持續(xù)。腎小管釋放酶的敏感閾值較低，尿酶譜實用性受到很大限制，酶釋放雖然肯定與腎損傷有關，但不能確定其原因與是否可逆性。腎功能的標準血液標志物升高前4天即可發(fā)現(xiàn)尿酶譜的變化，確認那些AKI的高危患者，便于早期采用干預性措施。31低分子量蛋白質(zhì)（小于40KD）由多種細胞產(chǎn)生、通過腎小球濾膜進入到尿液，在近曲小管完全重吸收。尿液中低分子量蛋白質(zhì)水平升高提示（小管蛋白尿）這些蛋白的濾過負荷過大，或者小管功能異常損害。反映近端腎小管受損的最好尿低分子標志物包括1、2微球蛋白、視黃醇結合蛋白RB

14、P、胱抑素C。尿液中低分子量蛋白質(zhì)： 1、2微球蛋白、視黃醇結合蛋白RBP、胱抑素C1微球蛋白（31KD）：肝臟合成后快速結合到血清免疫球蛋白A的蛋白質(zhì)。非結合游離態(tài)可自由通過腎小球濾過膜，并被近端小管上皮重吸收。2-微球蛋白（12KD）：與組織相容抗原具有同源性的蛋白質(zhì)。可自由通過腎小球。尿液中濃度增高提示腎臟毒性效應（造影劑）。但它并不是一個預測需要RRT的良好指標。檢測這一物質(zhì)的最大困難在于它在不同PH值的尿液的穩(wěn)定性是不同，低于6時更差。在鹼性環(huán)境中它的穩(wěn)定性明顯改善。RBP：與血漿中前白蛋白具有一定的結合能力，轉運維生素A。易通過腎小球，完全由腎小管重吸收。即使腎小管重吸收能力的輕微

15、下降也可以導致尿中RBP濃度升高。與2微球蛋白相比，RBP的優(yōu)點就在于它在低PH值環(huán)境下仍然保持穩(wěn)定。胱抑素C（13KD）：易于通過腎小球、腎小管重吸收并代謝，而不被腎小管分泌。胱抑素C在尿中的濃度很低，不受非腎臟因素的影響，如年齡、體重指數(shù)。由于它不受生理節(jié)奏的影響，所以一次尿標本測定即可。尿液中胱抑素C肌酐比值是腎小管功能異常的一個良好標志。腎小管功能受損時，尿中胱抑素C的濃度水平可以比正常值高200倍。AKI患者尿中胱抑素C排泄水平升高預示患者不良預后，早期即需要RRT。穩(wěn)定性好，可進行常規(guī)貯存。尿中AKI特異性標志物可以分為下面三類：1、與AKI相關的特異性基因表達的產(chǎn)物2、尿液中細胞

16、因子與趨化因子3、腎小管的結構與功能蛋白質(zhì)腎臟產(chǎn)生的AKI特異性標志物36CYR61：富豐半胱氨酸的肝素結合蛋白，密切結合在細胞與細胞外基質(zhì)。作為細胞信號分子完成很多功能，在組織修復與新生血管過程中起到保護作用。腎臟缺血后，可誘導腎小管上皮表達CYR61mRNA。腎臟缺血（30分鐘）后的36h尿中表達上升，69h達到高峰并維持24h，然后下降，雖然損害依然存在。由于它誘導速度很快，CYR61很可能會成為一個腎損害的早期標志物，有助于建立有效保護性治療。與AKI相關的特異性基因表達的產(chǎn)物NGAL：腎臟缺血、膿毒癥、腎毒性物質(zhì)可誘導NGAL基因表達。NGAL的生理作用尚不清楚。腎臟缺血時NGAL在

17、多種不同的腎單位多處可上調(diào)表達，近端小管增生細胞聚集。受損的腎小管表達NGAL，可誘導再上皮化、降低凋亡。心臟術后2hNGAL即上升，尿中早于血清。血清與尿液中NGAL的升高與血清肌酐水平密切相關。提示尿NGAL濃度是一種敏感、良好預測性、早期的標志物，區(qū)別腎前性腎功能異常與AKI或慢性腎臟病。KIM1：腎小管蛋白質(zhì)，健康人測不到。近端腎小管缺血與急性毒性時檢測到。尿中KIM1的外功能域是人類AKI的特異性、敏感性、有前途的標志物，不受尿液理化物性的影響。腎小管受損后第1天KIM1升高至少5倍以上，而血清肌酐與尿素氮晚到受損后第3天才升高。心臟手術后幾個小時就會檢測到KIM1在尿液中大幅增長。

18、尿KIM1排泄水平升高對于檢測腎臟缺血相當有特異性，而且?guī)缀酹毩⒂诼阅I病的類型或尿道感染。對于AKI患者而言，高水平KIM1預示患者的預后較差。39炎癥性細胞因子： Gro-、IL6、IL8、與IL18在AKI診斷中的價值有待進一步確定，雖然它們可能會在AKI不同階段有所變化。因為重癥患者特別是膿毒癥時均會升高。缺乏特異性。尿液中細胞因子與趨化因子40Gro-：鼠角質(zhì)細胞來源化學趨化因子同源類似物。小鼠腎缺血時，18個被選細胞因子與化學趨化因子中，它是血清與尿液中第一個高表達、持續(xù)時間最長的一個。缺血后3小時，其在血清與尿液中的濃度達到峰值，然而，組織學變化1小時后即很明顯，血清肌酐上升卻在

19、缺血開始12小時之后。測定尿液Gro可早期診斷缺血誘導的AKI、預示AKI的進展。需要RRT的腎移植者尿液中其濃度也明顯升高，而移植后腎功能正常者卻不高。41IL18：促炎癥細胞因子，多種組織缺血損害、炎癥過程中的介導物質(zhì)。可趨化中性粒細胞、在膿毒癥的病理生理過程中起到一定的作用。在缺血性腎小管壞死動物模型，除了中性粒細胞的作用之外，caspase1介導的細胞內(nèi)IL18活化參與了AKI的損害過程。這兩種因子的來源是缺血的小管上皮細胞。42缺血與腎毒性導致的AKI時，測定尿中IL18是一種簡單、可靠、便宜的早期檢測手段。在診斷AKI時，IL18的尿液濃度測定的敏感率與特異率均在90以上。在不同重

20、癥患者人群中、包括心臟手術后的兒童，尿中IL18升高發(fā)生于AKI診斷之前的2448小時，而且與臨床狀況的惡化相關。43F肌動蛋白：近端腎小管的頂端膜對缺血十分敏感，發(fā)生快速（5分鐘內(nèi)）、時間依賴性結構變化（源于微絨毛內(nèi)肌動蛋白解聚）。肌動蛋白去聚合因子（ADF，19KD）：磷酸化蛋白質(zhì)結合性肌動蛋白，對肌動蛋白解聚動力過程具有調(diào)節(jié)作用。缺血引起PH的下降，導致PH依賴性ADF去磷酸化進而激活該蛋白質(zhì)，導致細胞頂膜部位F肌動蛋白的貼覆、去聚合、脫落，成為微絨毛破壞的原因。在生理環(huán)境下，尿中均測不到ADF與肌動蛋白，低氧后30分鐘尿中即可發(fā)現(xiàn)這兩種物質(zhì)。腎小管的結構與功能蛋白質(zhì)44NHE3（鈉氫轉換子3）：是腎小管上最為豐富的鈉轉運子，定位于腎臟近端腎小管上皮細胞的項膜、頂膜下的內(nèi)涵體，可吸收腎小球濾液中6070的鈉與碳酸氫鹽。AKI時腎小管內(nèi)重吸收鈉能力下降提示該因子丟失。尿液中NHE3水平升高認為是急性腎小管損害的一