1、清洗驗證簡介涉及的主題 清洗驗證的簡介驗證 vs 確認(rèn)清洗驗證的前提條件最初的評價階段清洗劑的運(yùn)用產(chǎn)品矩陣接受限制的計算目測干凈，枯燥與無嗅樣品的采集變卦控制 & 回想.清洗驗證簡介“清洗驗證是用書面證據(jù)證明同意的清洗規(guī)程可以對設(shè)備進(jìn)展有效的清洗并使清洗后的設(shè)備適用于產(chǎn)品的制造或包裝.清洗驗證的要求GMP 的要求以防止交叉污染良好的商業(yè)習(xí)慣公司政策的要求:“必需對被確以為對產(chǎn)質(zhì)量量具有影響的清洗規(guī)程進(jìn)展驗證中國法規(guī)部門的要求.驗證 vs 確認(rèn)清洗確認(rèn) = “ 在個別情況下證明某個清洗操作可以符合事先設(shè)定的接受規(guī)范的過程清洗確認(rèn)可以在以下情況下運(yùn)用 (例如):新產(chǎn)品引入臨床試制樣品的制造清洗規(guī)程

2、的開發(fā)制造頻率極低的產(chǎn)品日常運(yùn)用的清洗規(guī)程必需經(jīng)過驗證.清洗不充分的風(fēng)險 / 污染患者/顧客的平安 客戶贊揚(yáng) 外部法規(guī)的指摘內(nèi)部審計官的指摘.對于非藥用產(chǎn)品:法規(guī)關(guān)于清洗驗證的要求相對較低 通常來講不會對顧客呵斥嚴(yán)重的損傷但是 依然存在顧客贊揚(yáng)的鳳險清洗規(guī)程依然需求進(jìn)展驗證，但是清洗驗證的接受限制可以根據(jù)正規(guī)的危害& 風(fēng)險分析的結(jié)果進(jìn)展設(shè)定偏重于能夠影響感官的產(chǎn)品污染以及能夠的微生物對產(chǎn)品呵斥的破壞.清洗驗證的前提條件.清洗驗證的前提條件安康 & 平安- 對于一切的產(chǎn)品及清洗劑能否具有相應(yīng)的安康與平安數(shù)據(jù)?- 能否對清洗操作進(jìn)展了評價設(shè)備 & 設(shè)備的設(shè)計- 設(shè)計能否易于清洗與檢查- 能否對自動

3、系統(tǒng)進(jìn)展了確認(rèn)(e.g. 在線清洗系統(tǒng))清洗規(guī)程的開發(fā)- 清洗規(guī)程能否全面，一致，詳盡，準(zhǔn)確并且經(jīng)過同意 - 能否認(rèn)期對清洗規(guī)程進(jìn)展回想？.最初的評價階段應(yīng)盡早預(yù)備清洗驗證主方案并同意必需確定清洗驗證的范圍與目的并書面進(jìn)展記錄思索所需求進(jìn)展清洗驗證的程度開場最初的數(shù)據(jù)搜集.設(shè)備的評價.設(shè)備的評價將設(shè)備/部件按下述情況進(jìn)展分類:接觸產(chǎn)品- 應(yīng)該在清洗驗證中進(jìn)展確認(rèn)不接觸產(chǎn)品 - 普通無需在清洗驗證中進(jìn)展確認(rèn)偶爾接觸產(chǎn)品 應(yīng)該在清洗驗證確認(rèn)該類設(shè)備/部件為 “目測干凈，枯燥并且無嗅. 關(guān)于能否某個產(chǎn)品/部件能否包含在清洗驗證中應(yīng)該在實際根據(jù)的章節(jié)進(jìn)展書面的記錄。.設(shè)備的評價將產(chǎn)品接觸及偶爾接觸產(chǎn)品

4、的設(shè)備/部件按下述方式分類:一次性運(yùn)用, 一次性運(yùn)用的部件 (e.g. 小桶的襯墊, 某些過濾器)某個產(chǎn)品公用 部件 (e.g. 壓片機(jī)的沖子，震蕩篩的篩網(wǎng))多個產(chǎn)品 公用的部件每個部件的分類必需注明緣由并進(jìn)展詳細(xì)的記錄.產(chǎn)品的評價.產(chǎn)品的評價對一切相關(guān)的產(chǎn)品獲得如下的信息: 活性成分批量規(guī)范日劑量毒性溶解性消費(fèi)量暴露劑量.產(chǎn)品的評價產(chǎn)品的輔料能否對清洗規(guī)程產(chǎn)生不利的影響?阻止設(shè)備外表變濕粘在設(shè)備外表顏色，香味或其他氣味不溶解.清洗規(guī)程的評價.清洗規(guī)程的評價能否包括了一切的設(shè)備/清洗操作?清洗操作是手動還是自動的 (能否具有在線清洗系統(tǒng))?清洗規(guī)程能否足夠詳細(xì)以便可以進(jìn)展繼續(xù)一致的操作？能否規(guī)

5、定了枯燥的方法以及枯燥方法能否正確?規(guī)范操作規(guī)程能否規(guī)定了需求檢查與記錄的信息?清洗規(guī)程能否包括了形狀標(biāo)識的要求?能否詳細(xì)描畫了在完成檢查后如何確保管儲是平安的？.清洗劑的運(yùn)用假設(shè)有任何能夠 不要運(yùn)用清洗劑!由于需求對清洗劑的殘留進(jìn)展驗證，因此清洗劑的運(yùn)用引入了復(fù)雜及潛在的問題需求完全的信息 (e.g. 安康與平安數(shù)據(jù)以及分析方法) 以確保可以完成清洗劑殘留的驗證在某些情況下，清洗劑測定的分析方法驗證需求非常專業(yè)的知識與人力物力.清洗驗證的矩陣設(shè)計.清洗驗證的矩陣設(shè)計適用于特定的設(shè)備與設(shè)備能夠會減少清洗驗證的任務(wù)進(jìn)展矩陣設(shè)計需求具有公用的設(shè)備及共用的清洗方法最差條件/標(biāo)志產(chǎn)品的選擇必需在“根據(jù)

6、章節(jié)中進(jìn)展解釋與斷定.清洗驗證的矩陣設(shè)計進(jìn)展選擇時需求思索的要素 (舉例)毒性劑量在清洗溶劑中的溶解性知難于進(jìn)展清洗接受限制產(chǎn)品含有顏色，香味或其他的味道消費(fèi)的產(chǎn)量 活性成分的濃度.標(biāo)志產(chǎn)品的選擇產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量毒性溶解性已知的清洗問題顏色香味與味道產(chǎn)量A 2mga3%10ug/cm3易溶無無10%A 8mga6%10ug/cm3易溶無無5%A 15mga8%10ug/cm3易溶無無5%B 10mgb8%40ug/cm3溶解無無20%C 40mgc25%50ug/cm3溶解無無25%D 20mgd10%50ug/cm3微溶有有20%D 50mgd30%50ug/cm3微溶有有15%

7、.標(biāo)志產(chǎn)品選擇的根據(jù)從活性成分的毒性來講，a的毒性最大，其他依次為b, c, d.從溶解性方面來講，產(chǎn)品D20mg 與D50mg屬于微溶。除產(chǎn)品D20mg 與D50mg外其他均沒有知的清洗問題。除產(chǎn)品D20mg 與D50mg外，其他產(chǎn)品均沒有顏色及氣味的問題。A15mg與D50mg為一樣的活性成分中，活性成分百分含量最高的。 基于上述理由A15mg與D20mg被確定為清洗驗證的標(biāo)志產(chǎn)品。.清洗驗證與接受限制.目前，法規(guī)部門沒有針對清洗驗證的接受限制給出任何明確的規(guī)定。但是，我們必需確保.清洗驗證必需是合理并且正式記錄的過程。清洗驗證必需按照確定的規(guī)范操作規(guī)程進(jìn)展接受限制必需在清洗驗證開場前確定

8、清洗驗證應(yīng)適用于一切消費(fèi)的產(chǎn)品及中國的法規(guī)要求清洗驗證的戰(zhàn)略及接受限制需求在“根據(jù)章節(jié)中進(jìn)展陳說清洗驗證的主方案.清洗驗證的方法 需求思索的重點(diǎn)連批的長度 消費(fèi)的時間, 活性成分的總量, 消費(fèi)的批次?產(chǎn)品接觸部分與偶爾產(chǎn)品接觸部分需求確定清洗驗證進(jìn)展的次數(shù)在根據(jù)中應(yīng)思索微生物測試的信息，但對于非無菌消費(fèi)而言，微生物測試通常包含在日常的監(jiān)測。.擦拭取樣點(diǎn)的選擇不能夠?qū)σ磺械漠a(chǎn)品公用外表進(jìn)展擦拭，因此必需確定具有代表性的擦拭取樣點(diǎn)。擦拭取樣點(diǎn)能夠會由于設(shè)備的復(fù)雜程度及尺寸大小而變化擦拭取樣點(diǎn)必需涉及高的風(fēng)險位置 (eg 備料, 閥門, “知難以清洗的位置)在取樣方案中運(yùn)用圖表或照片以便清洗了解擦拭

9、取樣點(diǎn)的位置.清洗驗證接受限制的計算.清洗驗證接受限制的計算 在確定清洗驗證的接納限制時，通常需求按照如下三種方法進(jìn)展斷定：目測干凈，枯燥，無嗅1/1000治療劑量10ppm 按照上述方法計算后，選擇最低的限制作為清洗驗證的接受限制.目測干凈，枯燥 & 無嗅 限制.在每個清洗驗證的方案中都必需包括該接受限制在每次清洗完成后以及每次連批之前都必需進(jìn)展檢查并對檢查結(jié)果進(jìn)展記錄在思索活性成分的同時必需同時思索輔料及清洗劑的目測檢查目測檢查時應(yīng)鬧擴(kuò)地面，墻面積天花板等應(yīng)該作為清洗驗證接受限制的第一個接受規(guī)范留意: 在進(jìn)展無嗅檢查時思索到產(chǎn)品的平安問題.殘留限制的計算進(jìn)展接受限制計算需求獲得的信息：MT

10、Da = 清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量Nb = 清洗后產(chǎn)品的批量MDDb = 清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量Sb = 清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比(%w/w)公用設(shè)備接觸產(chǎn)品的外表積.殘留限制的計算確定并記錄一切相關(guān)產(chǎn)品的最小每日給藥劑量中的活性成分含量確定并記錄一切相關(guān)產(chǎn)品的最大每日給藥劑量中的活性成分含量確定并記錄一切相關(guān)產(chǎn)品的批量確定并記錄公用設(shè)備的信息確定并記錄公用設(shè)備的產(chǎn)品接觸面積確定并記錄公用設(shè)備產(chǎn)品接觸面積的總和.殘留限制的計算采取最差的條件對公用面積進(jìn)展計算采用最差的條件進(jìn)展計算以便于進(jìn)展計算例如，采用最大容器的面積接觸面積的計算無需絕對準(zhǔn)確進(jìn)展產(chǎn)品接

11、觸面積的計算的結(jié)果必需在正式同意的文件中記錄以便可以在清洗驗證主方案中作為參考在安裝確認(rèn)中對產(chǎn)品接觸的外表積進(jìn)展計算，包括計算的方法與結(jié)果。.假設(shè)需求在根據(jù)中進(jìn)展記錄上批產(chǎn)品的殘留在一切的公用設(shè)備上是均勻分布的清洗前產(chǎn)品的殘留100%會轉(zhuǎn)移到隨后消費(fèi)的第1批產(chǎn)品中清洗前產(chǎn)品的殘留在隨后消費(fèi)的產(chǎn)品中是完全均勻分布的.殘留限制的計算產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg.千分之一殘留限制的計算按如下公式對產(chǎn)品之間的最大總體攜帶殘留限制進(jìn)展計算.千分之一殘留限制的計算ABCAN

12、/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品.10ppm殘留限制的計算按如下公式對產(chǎn)品之間的最大總體攜帶殘留限制進(jìn)展計算.10ppm限制的計算ABCAN/A500mg2500mgB1000mgN/A2500mgC1000mg500mgN/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品.限制的計算根據(jù)2種計算方法得出產(chǎn)品之間的最大總體攜帶限制ABCAN/A300mg267mgB1000mgN/A667mgC1000mg500mgN/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品.殘留限制的計算產(chǎn)品之間公用設(shè)備外表積產(chǎn)品名稱公用面積A+B200,000cm2B+C100,000cm

13、2C+A80,000cm2.殘留限制的計算按擦拭面積為100cm2，計算每個棉簽的殘留限制ABCAN/A150ug/100cm2330ug/100cm2B500ug/cm2N/A667ug/100cm2C1250ug/100cm2500ug/100cm2N/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品.清洗驗證樣品的采集清洗驗證的樣品包括:目測干凈、無嗅、枯燥擦拭沖洗水樣清洗完成后空白樣品的制造最容易被接受的清洗驗證樣品采集方法是擦拭取樣.清洗驗證樣品的采集必需對測試運(yùn)用的分析方法的回收率進(jìn)展評價對取樣人員的培訓(xùn)應(yīng)該與對回收率的評價相對照某些方法與擦拭外表能夠不可以同時適用 (eg 對布袋過濾器外表進(jìn)展擦拭)應(yīng)該思

14、索溶劑的回收率.分析測試方法在清洗驗證開場之前，分析方法必需經(jīng)過驗證并且對分析人員進(jìn)展培訓(xùn)。分析方法必需足夠靈敏以證明清洗驗證的樣品符合接受規(guī)范必需對分析方法及取樣方法的回收率進(jìn)展測定應(yīng)該對所運(yùn)用的分析方法的范圍、線性、定量限、檢出限、回收率、樣品溶液及規(guī)范溶液的穩(wěn)定性進(jìn)展確認(rèn)。.清洗驗證的維護(hù)在清洗驗證完成之后，清洗規(guī)程需求遵照變卦控制的流程及進(jìn)展日常的監(jiān)控關(guān)于產(chǎn)品，設(shè)備及規(guī)程的任何變卦必需遵照變卦控制流程對變卦對驗證形狀的影響進(jìn)展評價。評價清洗驗證能否繼續(xù)地符合集團(tuán)及中國法規(guī)的規(guī)范某些更新的要求對清洗驗證的回想進(jìn)展書面記錄以確認(rèn)清洗操作依然處于驗證的形狀清洗驗證回想的頻率由各個工廠自主決議

15、普通的回想頻率為 1 年或者 每3 年).清洗驗證的維護(hù)應(yīng)對一切變卦的累計效應(yīng)進(jìn)展評價對一切的產(chǎn)品矩陣進(jìn)展回想以確保信息是更新的對日常監(jiān)控的規(guī)程進(jìn)展回想，評價日常測試的結(jié)果作為清洗驗證的標(biāo)志產(chǎn)品需求每年進(jìn)展一次清洗驗證回想以證明清洗規(guī)程是有效的。 .關(guān)鍵的信息一切的設(shè)備，產(chǎn)品及清洗規(guī)程必需進(jìn)展正規(guī)的評價、驗證、監(jiān)控與回想。非藥品的清洗驗證的接受限制相對較低根據(jù)及數(shù)據(jù)必需正規(guī)記錄在驗證主方案中對清洗驗證的工程、根據(jù)、范圍及接受限制進(jìn)展明確規(guī)定。.產(chǎn)品評價更新標(biāo)志產(chǎn)品并對目前產(chǎn)品的影響進(jìn)展評價重新對接受限制進(jìn)展計算接受限制發(fā)生變化?進(jìn)展驗證日常監(jiān)控失敗能否由于設(shè)備清洗規(guī)程引起的?對失敗情況進(jìn)展調(diào)查經(jīng)過接受限制?采取整改活動處于驗證形狀繼續(xù)進(jìn)展日常監(jiān)控新產(chǎn)品引進(jìn)否能否為新的標(biāo)志產(chǎn)品否不需求進(jìn)