1、間質性肺疾病的診斷治療進展安徽醫科大學第一附屬醫院呼吸內科李學兵內容基本概念臨床分類特發性肺纖維化（IPFUIP）特發性肺纖維化最新診治循證指南（摘譯本）解讀 間質性肺疾病的概念 間質性肺疾病(ILD)是以彌漫性肺實質、肺泡炎癥和間質纖維化為病理基本病變，以活動性呼吸困難、X線胸片呈彌漫性浸潤陰影、限制性通氣功能障礙、彌散(DLCO)功能降低和低氧血癥為臨床表現的不同種類疾病群構成的臨床-病理實體的總稱。間質性肺疾病的臨床分類目前國際上將ILD分為四類： 已知病因的ILD：如職業或環境有害物質誘發的ILD、結締組織疾病相關ILD和藥物毒性相關ILD 特發性間質性肺炎：特發性間質性肺炎（IIP）

2、，包括7種臨床病理類型：特發性肺纖維化（IPF）/尋常型間質性肺炎（UIP），非特異性間質性肺炎（NSIP），隱源性機化性肺炎（COP），急性間質性肺炎（AIP），呼吸性細支氣管炎伴間質性肺疾病（RB-ILD），脫屑性間質性肺炎（DIP）,淋巴細胞性間質性肺炎（LIP） 。肉芽腫性ILD：如結節病、外源性過敏性肺泡炎、Wegener肉芽腫等 。其他少見的ILD：如肺泡蛋白質沉積癥、肺出血-腎炎綜合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格漢斯細胞組織細胞增多癥、慢性嗜酸性粒細胞性肺炎、特發性肺含鐵血黃素沉著癥等。特發性肺纖維化（IPF） 基本概念 特發性肺纖維化（IPF）是一種病因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡

3、結構紊亂最終導致肺間質纖維化為特征的疾病。 發病機制 慢性炎癥機制是IPF發病基礎。但炎癥和免疫效應性細胞究竟是怎樣損傷肺實質細胞，導致結締組織成分增生，最終引起肺纖維化仍未清楚。 IPF發病進程可概括為肺泡炎、肺實質損傷和修復(或纖維化)三個重要環節。 可以假設在某種持續存在的抗原性物質刺激下，肺內淋巴細胞聚集，產生免疫球蛋白，在某些細胞因子如-干擾素的作用下，同時還有免疫復合物一起使巨噬細胞（Am）激活，活化的Am趨化白細胞形成肺泡炎，造成結締組織和上皮、內皮細胞的廣泛損傷。在Am釋放生長因子的作用下，成纖維細胞增殖的成分不能被拮抗，纖維化不斷進展。并伴有平滑肌細胞的增殖，肺內血管也被累及

4、。正常肺功能單位閉鎖，形成大片疤痕組織而呈峰窩的終局改變。臨床表現1. 癥狀：各年齡組均可患病，以50-70歲較多，50歲的IPF患者罕見，男性明顯多于女性，多數患者有吸煙史。 進行性加重的呼吸困難是最主要癥狀。刺激性干咳、合并細菌感染時可有咳痰。乏力、厭食、消瘦等，發熱及胸痛較少見。2. 體征：最典型的體征是吸氣時雙肺底可聞及連續、高調爆裂音(velcro羅音)。重癥患者可出現發紺。杵狀指常見(64-90%)，但不伴有肺性骨關節病。 實驗室檢查胸部X線早期主要表現肺野模糊如磨玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤性病變，隨病情進展，肺野內出現線性條狀紋理，如細網格樣，稱網狀陰影，在網狀陰影上同時出現多

5、個15mm大小結節，稱為網結節狀陰影。病變主要分布在雙肺基底部和胸膜下。晚期肺體積因纖維化而縮小，纖維條索影間可見環形小囊性透亮區稱蜂窩肺，為纖維化伴終末細支氣管擴張成腔所致。實驗室檢查CT和高分辨率CT(HRCT)檢查計算機體層掃描（CT），尤其是高分辨率薄層CT（HRCT）主要征像分為四種類型：不規則線狀陰影，呈網狀。囊狀型，呈多個大小不一的薄壁囊腔，直徑范圍為3-15mm。結節型，結節直徑為1-10mm。磨玻璃樣改變。實驗室檢查 肺功能檢查 特征性改變為限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙，如肺總量、肺活量和功能殘氣量減少，不伴有氣道阻力的增加，CO彌散量下降。輕癥患者于休息時可無低氧血癥，

6、但運動負荷時或重癥患者通常存在低氧血癥，PCO2可正常或降低，終未期可出現II型呼吸衰竭。實驗室檢查 支氣管肺泡灌洗（BAL） BAL對許多病因不明的ILD診斷意義不大，但支氣管肺泡灌洗液（BALF）中淋巴細胞增多者，預期對糖皮質激素有良好反應，而以中性粒細胞（PMN）、嗜酸性粒細胞（EOS顯著增多者單純激素療效不佳，IPF的BALF中以PMN 升高為主。實驗室檢查肺活檢目前仍是診斷IPF最重要手段經支氣管鏡肺活檢（TBLB）創傷性小、對肉芽腫性病變尤其是結節病的陽性率可達60-70%，但因取材標本小（2-5mm），尚不足以評估肺組織纖維化和炎癥的程度，對IPF診斷價值不大。開胸肺活檢（OLB

7、）的取材理想，可進行光鏡、免疫熒光，免疫組化等組織學檢查，對明確ILD類型、致病因子及研究發病機制均有重要價值。但創傷大，醫療費用高，重癥ILD患者難以承受。電視輔助胸腔鏡手術（VATS）具有創傷小、合并癥輕的優點，與OLB有相似的診斷價值，應成為今后ILD診斷的重要手段。 診斷確診標準一外科肺活檢顯示組織學符合尋常型間質性肺炎（UIP）的改變。同時具備下列條件排除其他已知的可引起ILD的疾病；肺功能檢查顯示限制性通氣功能障礙伴彌散功能下降；X線胸片或HRCT顯示以雙下肺和胸膜下分布為主的網狀改變或蜂窩肺。診斷確診標準二無外科肺活檢時，需要符合下列所有4條主要指標和3條以上次要指標。主要指標

8、：除外已知原因的ILD；肺功能檢查有限制性通氣功能障礙伴彌散功能下降；X線胸片或HRCT顯示雙下肺和胸膜下分布為主的網狀改變或蜂窩肺； 經纖維支氣管鏡肺活檢（TBLB）或支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查不支持其他疾病的診斷。次要指標 ：年齡50歲；隱匿起病或無明確原因的進行性呼吸困難；病程3個月；雙肺聽診可聞及吸氣相Velcro啰音。治療 目前的治療效果有限，習慣采用糖皮質激素或聯合細胞毒藥物治療，對炎癥滲出性病變可能有一定效果。一、常用藥物1. 腎上腺皮質激素：潑尼松 1mg/kg/d。維持3個月，減至0.5mg/kg/d，6個月再慢慢減量至一年。2. 環磷酰胺：1-2mg/kg/d(不超過

9、200mg/d)口服，或200mg 一周2次或 1000mg一周一次，靜滴。3. 硫唑嘌呤：3mg/kg/d。4. 氨甲喋呤：可用100mg每周一次口服方案。治療二、其它藥物 D-青霉胺、 秋水仙堿、N-乙酰半胱氨酸等。三、肺移植:當肺功能嚴重不全、低氧血癥迅速惡化，不伴有嚴重心、肝、腎病變、年齡小于60歲，可考慮進行肺移植。四、對癥治療：氧療。治療新進展 目前認為肺內炎癥效應細胞釋放的因子、炎性介質刺激肺內成纖維細胞增殖，膠原和細胞外基質合成增多、沉積，導致肺泡壁及間質發生纖維化。因此，抗細胞因子作用的細胞因子拮抗劑及阻止肺成纖維細胞及過度分泌膠原的抗纖維化藥物是治療肺纖維化的新途徑。秋水仙

10、堿 具有抗炎及抗纖維化作用，能抑制PMN趨化和纖維粘連蛋白和膠原的合成，可使多種酶恢復正常。有作者統計23例患者，使用后22%臨床和肺功能改善，39%病情穩定無發展。秋水仙堿劑量0.6g/d，病人耐受性良好。紅霉素 具有抗炎和免疫調節作用，其抗纖維化作用在于抑制PMN向肺內聚集，減少其反應性氧自由基和膠原酶的釋放，從而達到治療肺纖維化目的。一般主張紅霉素用小劑量(0.25g/d)口服。細胞因子拮抗劑主要集中在AM所釋放的細胞因子上，如轉化生長因子-（TGF-）、腫瘤壞死因子（TNF）、血小板衍生因子（PDGF）、胰島素生長因子(IGF-1)、IL1和IL8等。細胞因子拮抗劑可為相應的抗體、受體

11、抗體等制劑。TNF-的單克隆抗體已試用于臨床，人源性TNF抗體也在研究中。TGF-抗體治療博萊霉素致纖維化大鼠顯示出較好療效，已制成TGF-1受體拮抗劑，但抗纖維化作用有待證實。IL-1受體拮抗劑（IL1ra）能明顯減輕博萊霉素或二氧化硅誘發的動物肺纖維化。抗氧化劑對肺纖維化治療作用 目前認為下呼吸道氧化失衡是IPF肺損傷機制之一，IPF中巨噬細胞（AM）及中性粒細胞（PMN）可以釋放大量活性氧自由基。代表藥物如N-乙酰半胱胺酸，推薦劑量600mg 3次/d，口服。預后IPF病因未明，目前治療措施尚未能改變其自然病程及轉歸。少數患者可自然緩解或病情持續穩定。大多數患者存活時間在3-5年之內。特

12、發性肺纖維化診治循證指南解讀（摘譯本）概述 2019年3月，由美國胸科學會（ATS）、歐洲呼吸學會（ERS）、日本呼吸學會（JRS）及拉丁美洲胸科協會（ALAT）共同發表的特發性肺纖維化（IPF）診斷及治療國際性循證指南，是目前對特發性肺纖維化的最新共識。內容包括疾病定義、流行病學特征、危險因素、診斷、自然病程、預后、治療。該指南的目的是分析自2000年ATSERS關于IPF共識發表以來所積累的相關證據，為IPF的疾病管理，尤其是診斷及治療提供循證醫學依據。重點提出了診斷和治療方面新的建議，取代了2000年由ATS/ERS發布的IPF共識。現將該指南的主要觀點進行簡要的介紹。 IPF的定義 I

13、PF是病因未明的慢性進展性纖維化型間質性肺炎的一種特殊類型，好發于老年人，組織病理學和（或）影像學表現具有尋常型間質性肺炎（UIP）的特征。新指南特別強調了UIP的影像學特點。 臨床表現 所有表現為原因不明的慢性勞力性呼吸困難，并且伴有咳嗽、雙肺底爆裂音和杵狀指的成年患者均應考慮IPF的可能性。其發病率隨年齡增長而增加，典型癥狀一般在60-70歲出現，50歲的IPF罕見。男性明顯多于女性，多數患者有吸煙史。流行病學 目前雖仍無大規模的IPF流行病學調查研究，但新指南特別強調了IPF發病率呈現明顯的增長趨勢。英國的一項研究認為IPF年發病率為4.610萬，但1991-2019年，IPF發病率以每

14、年約11%的速度增長，此增長與人口老齡化或輕癥患者確診率增加無關。高危因素吸煙：吸煙與IPF密切相關，尤其是每年超過20包危險性明顯增加。環境暴露：某些環境暴露因素與IPF患病風險增高相關，包括金屬粉塵，木質粉塵、農耕、養鳥、護發劑、石粉接觸、牲畜接觸、植物和動物粉塵接觸等。微生物因素：慢性病毒感染可能是IPF的病因之一，尤其是EB病毒和丙型肝炎病毒。胃-食管返流：胃食管返流可增加誤吸的發生，是導致IPF發病的危險因素之一。UIP型的HRCT標準 符合UIP型（滿足所有4個特征）病變主要位于胸膜下和肺基底部。異常的網格影。蜂窩樣改變，伴或不伴牽拉性支氣管擴張。無不符合UIP的任何1條影像學改變

15、。UIP型的HRCT標準不符合UIP型（7個特征中任意1個）病變主要分布于上、中肺。病變主要沿支氣管血管束分布。廣泛磨玻璃樣影。大量微結節（雙側，上肺分布為主）。散在的囊泡影（多發，雙側，遠離蜂窩肺區域）。彌漫性馬賽克征。支氣管肺段肺葉實變。診斷 許多研究證實HRCT診斷UIP準確性可達到90% - 100%，因此新指南提出具備UIP典型HRCT表現者不必行病理活檢，從而廢除了2000 ATS/ERS 共識中提出的主要和次要診斷標準。 診斷條件：排除其他間質性肺疾病(ILD) (例如，家庭或職業環境暴露相關ILD, 結締組織疾病相關ILD，和藥物毒性相關ILD)。高分辨率CT（HRCT）表現為

16、 UIP者，不建議行外科肺活檢。不典型者（可能、疑似診斷者）需接受肺活檢 。 診斷注意事項年輕患者，尤其是女性，結締組織病相關的臨床和血清學陽性表現會隨著病情發展逐漸顯現，而在起病初可能尚未出現，這些患者（50歲以下）應高度懷疑結締組織病。IPF患者大多數不需要進行TBLB和 BAL檢查，少數不典型的患者行TBLB和BAL檢查的目的主要是排除其他疾病，對UIP的診斷幫助不大。即便患者缺乏相關臨床表現，也應常規進行結締組織病血清學檢查，并且應該在隨訪過程中經常復查，一旦發現異常則應更改診斷。治療 對于IPF，至今尚無肯定有效的藥物治療，新指南將大多數治療措施改為不同強度的推薦意見。“強反對”使用

17、如下藥物治療IPF患者：糖皮質激素單藥治療；秋水仙堿；環孢素A；糖皮質激素聯合免疫抑制劑；波生坦；依那西普。“弱反對”使用如下藥物治療IPF患者： 乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤和潑尼松聯合治療；乙酰半胱氨酸單藥治療；抗凝治療； 吡非尼酮。“弱反對”出現呼吸衰竭的IPF患者接受機械通氣治療，即多數IPF患者不應接受機械通氣治療。“弱反對”治療IPF相關性肺動脈高壓，即多數IPF相關性肺動脈高壓患者不需治療。治療“強贊同”有明顯靜息性低氧血癥的IPF患者接受長期氧療。 “強贊同”部分合適的IPF患者接受肺移植治療。“弱贊同” IPF患者接受肺康復治療，即多數患者應該接受肺康復治療。“弱贊同” IPF急性加重患者使用糖皮質激素，即多數IPF急性加重的患者需要使用糖皮質激素治療。治療說明“強贊同”是指絕大多數患者需要這項干預。“弱贊同”是指多數患者需要這項干預。“強反對”是指絕大多數患者不需要這項干預。“弱反對”是指多數患者不需要這項干預。結論IPF是病因未明的慢性進展性纖維化型間質性肺炎的一種特殊類型，好發于老年人，組織病理學和（或）影像學表現具有尋常型間質性肺炎（UIP）的特征。IPF診斷標準：排除其他已知病因的間質性肺疾病（ILD）；未行外科肺活檢的患者，HRCT呈現UIP型表現；接受外科肺活