1、第九章 化學治療藥Chemotherapeutic Agents精選ppt化學治療藥分類 喹諾酮類抗菌藥抗結核病藥磺胺類抗菌藥抗真菌藥物 抗病毒藥抗寄生蟲病藥物精選ppt第一節、喹諾酮類藥物Quinolone Antimicrobial Agents精選ppt30-40年代磺胺藥物的上市，開創了人工合成抗感染疾病化療藥物的新紀元.合成5500個化合物，20余種藥物上市 40年代抗生素的發現，成為一類治療感染疾病的藥物。形成生物發酵獲得天然抗生素藥物10余種在抗虐藥氯喹的結構改造中，于1962年找到新型結構的萘啶酸具有抗菌活性，開創了化療藥物的新領域。至78年合成十幾萬化合物，上市10余種藥物一

2、、發展精選ppt 70年代吡哌酸臨床用于治療由G-引起的泌尿系、腸道、耳道的感染。 1978年諾氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹諾酮的發展，使一大類如環丙、氧氟、左氧、美洛等出現，成為近年來治療感染疾病的新型結構藥物喹諾酮類藥物，含氟喹諾酮藥物上市10余種。精選ppt NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3 Gatifloxacin Pefloxacin NNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3 ofloxacinSparfloxacin 加替沙星諾氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前臨床使用的藥物精選ppt NNNCOOHFOH2NNH3CO G

3、emifloxacin NNCOOHFOOCH3NHHH NCOOHFONHNH3CCH3 MoxifloxacinGrepafloxacin 格帕沙星吉米沙星莫西沙星環丙沙星結構改造得到的藥物精選ppt抗菌譜廣：G+,G-,肺炎支原體,肺炎衣原體,厭氧菌, 分支桿菌（抗結核）,軍團菌等作用機制：抑制細菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶結合口服生物利用度高：藥動學特性,體內代謝穩定, t1/2長,方便對組織和吞噬細胞滲透強,體內分布廣,適應癥廣。 由一代作用于泌尿系,腸道到三代的全身各 系統疾病的治療,對腦膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌譜是由 G- 到G+二、喹諾酮類藥的用途精選ppt抗菌作用:和-

4、內酰胺類比,對G+弱（尤其腸球菌, 鏈球菌等;耐藥菌出現,縮短藥物生命周期胃腸道副作用:惡心,嘔吐等,加替沙星副作用小中樞神經系統副作用:頭痛,眩暈等（發生率0.5%）皮膚及光敏毒性:引起紅斑,瘙癢皮膚病,發生率1%, 暴露在陽光下的皮膚可能出現紅斑、皰疹軟骨毒性:對未成熟關節軟骨抑制作用,16歲以下禁用 因與Mg發生螯合，兒童缺Mg，關節軟骨生長受阻缺點：精選ppt三、喹諾酮類分類A、B環稠合而成A環：芳香雜環，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N1：有取代基B環：芳環、雜環（含取代基）1、結構通式精選ppt1）作用G-：吡咯酸為代表作用時間短、中樞作用大、耐藥、臨床意義小為吡啶并

5、嘧啶酸結構，屬第一代，用于腸道、泌尿系2、按抗菌譜分類精選ppt2）作用G+：吡哌酸泌尿系、腸道感染，對綠膿桿菌有作用屬二代類代表，為吡啶并嘧啶酸結構1974年上市精選ppt3）作用G+、G- 、支原、衣原等病菌 氟哌酸、環丙沙星為代表，對G-作用強用于G-引起的全身系統感染屬三代類代表，為喹啉羧酸類結構80年代上市精選ppt左氧氟沙星對G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系統感染有效NNCOOHNFOH3COCH3 NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌譜同三代但光敏毒性小,稱四代精選ppt萘啶酸類 (Naphthyridinic acids)噌啉羧酸類 (Cinnolinic aci

6、ds)吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid)喹啉羧酸類 (Quinolinic acids)喹諾酮類藥物按化學結構分類精選ppt吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸 NNNCH3COOHON喹啉羧酸類:諾氟沙星 NNHNOFCOOHCH3 結構類型 NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星 NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星精選ppt吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸 喹啉羧酸類:諾氟沙星 NNNCH3COOHON NNHNOFCOOHCH3 結構分類 NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星 NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星精選ppt1、4-酮-3羧酸必須基團2

7、、A、B環必須稠合3、C-5被NH2取代，活性增加4、C-6引入F，活性增加5、C-7引入側鏈，抗菌譜廣 其中哌嗪活性最強6、C-8引入不同基團，毒性不 同，F大；OCH3小7、C-1為乙基或其電子等排， 活性強四、喹諾酮類構效關系精選ppt 保持對革蘭陰性菌的高度活性精選ppt改善對革蘭陽性菌的活性精選ppt增加抗厭氧菌的活性 精選ppt1974-90年全球上市喹諾酮藥7個 氟哌,培氟,環丙,氧氟,美洛,依諾等1991-2000年9個 司帕、左氧、氟羅、曲伐等目前臨床研究中50余種：方向 增加對G+作用 改善藥動學，提高生物利用度 降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星 研究新結構：N-1非N

8、；C-6非F；C-7連C五、新藥研究概況精選ppt50年代:四環素大量使用,出現四環素牙,兒童孕婦禁用56-60年:反應停在日本,歐美用于妊娠反應, 產生大量海豹胎兒。70-80年代:慶大霉素大量使用,造成耳聾患者01年:感冒藥中含PPA（苯丙醇胺),引起心血管疾病曲伐沙星的退市:07年魚腥草等中藥制劑,因過敏性停產醫藥界藥品不良反應事件所以新藥上市后的再評價， 不良反應檢測的重要性精選ppt六、典型藥物：吡哌酸性質：酸堿兩性作用：泌尿、腸道、耳道感染結構改造：氯喹（結構P299 ） 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用） 萘啶酸（結構P299） 結構修飾找到吡哌酸，哌嗪的引

9、入，堿 性及極性增加，抗菌作用也增加結構及名稱精選ppt結構改造：由抗虐藥氟甲喹P301，含F有弱的抗G-菌作用，其為先導物，引入哌嗪，得到含F的喹諾酮類藥結構環丙沙星化學名：1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid ）精選ppt環丙沙星合成付克反應（親核加成）、氧化、酰氯化縮合反應（OH-）酯水解、脫羧（ 為脫水劑）與原甲酸三乙酯縮合醚與胺基物作用成胺類成環（ OH- 下脫HCl）鹵代

10、烴成胺反應精選ppt環丙沙星的合成 精選ppt左氧氟沙星 levofloxacin化學名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。精選ppt左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋體8128倍這歸因它們對DNA螺旋酶的活性不同左氧氟沙星較氧氟沙星具有: 活性是后者的

11、2倍 水溶性是后者的8倍，更易制成注射劑 毒副作用小，為喹諾酮類己上市藥中最小者 左氧氟沙星特點精選ppt第二節、抗結核藥物(Tuberculostatics)精選ppt一、抗結核藥分類抗生素類合 成 類 異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸 鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥精選ppt1.結構及名稱：2.結構區別 煙酰胺 尼可剎米寫出結構及作用二、異煙肼4-吡啶甲酰肼( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide) 精選ppt3.性質1)-NH-NH2還原性 在AgNO3；Br2的條件下成 COOH2)+醛酮腙3)與Mn+絡合精選ppt對氨基水楊酸、5-氨基水楊酸、水楊酰胺

12、抗結核結構的專屬性強三、對氨基水楊酸藥理作用有何不同精選ppt四、帕司煙肼(Pasiniazid) 對氨基水楊酸與異煙肼共服,可減少異煙 肼乙酰化,增加異煙肼在血漿中水平,對 于乙酰化速度快的病人,具有實用價值 將兩者制成復合物用于臨床精選ppt C-1位環丙基取代,再增加親脂性活性降低 C-6、C-8位-F取代,C-8位也可為-OCH3取代 C-7位雜環取代,多為哌嗪或吡咯衍生物 代表藥:莫西沙星、司氟沙星、環丙、氧氟抗結核活性喹諾酮藥有以下結構特征五、喹諾酮抗結核藥物精選ppt氨基糖苷類:鏈霉素(Streptomycin) 卡那霉素(Kanamycin)大環內酰胺類:利福平(Rifamyc

13、in) 利福噴丁(Rifapentine)其他類抗生素:環絲氨酸(Cycloserin) 紫霉素(Viomycin) 卷曲(卷須)霉(Capreomycin)抗結核抗生素精選ppt六、大環內酰胺類抗生素由鏈絲菌發酵產生,有Rifamycin B、O、S、SV和X結構為27個原子的大環內酰胺環,環含一個萘核構成 平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(P312)呈堿性、性質不穩定天然物抗菌作用弱結構改造進行半合成得到利福平精選ppt利福平（Rifampin 甲哌利福霉素）含27個原子內酰胺環結構的半合成抗生素紅色結晶粉末,遇光易變質,水溶液易氧化,活性降低不同溶劑重結晶得兩種晶型,1-型結晶穩定

14、,活性高含1，4-萘二酚結構，顯酸性，遇OH-易氧化成對醌物含哌嗪顯堿性故本品酸度應在pH46.5范圍內對其結構改造合成利福噴丁精選ppt利福平（Rifampin 甲哌利福霉素）結構精選ppt第三節 磺胺類藥物及抗菌增效劑（Sulfonamides and Antibacterial Synergists）精選ppt開創了用化學藥物治療感染疾病的新紀元建立了抗代謝學說磺胺藥物及其增效劑對醫藥的兩大貢獻精選ppt磺胺藥母核為對氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanil amide)早為合成偶氮染料中間體,1908年合成,無人注意它的醫療價值1932年,Domagk發現含有磺胺結構片段的磺胺米柯定Sul

15、famidochrysoidine (鹽酸鹽為百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染,并次年報告了第一例用Prontosil治療葡萄球菌引起的敗血癥，引起了世界范圍的極大興趣為克服其水溶性小,毒性大缺點，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得較好治療效果。一、發展精選pptSulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosil Soluble精選ppt基本結構5500化合物成為藥物的有20余種：SMZ等1932年發現染料百浪多息有抗葡萄球菌作用認為是-N=N-作用其代謝物：體內外均有活性精選ppt作用機制

16、微生物生長過程二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸 四氫葉酸嘌呤、嘧啶 蛋白質 細菌磺胺TMPPABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶精選ppt磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶二氫葉酸TMP抑制了二氫葉酸還原酶四氫葉酸磺胺與PABA（對氨基苯甲酸）競爭二氫葉酸合成酶，為什么分子大小、電荷分布相似性精選ppt1、基本結構：2、磺酰氨基N上H不可同時被取代3、芳胺N上H被取代，進入體內可代謝游離出 NH2才有作用4、苯環上無其他取代基構效關系精選ppt作用：t1/2長，2次/1天服藥 SMZ+TMP=5:1比例 抗菌譜廣典型藥物：SMZ（磺胺甲基異噁唑）結構:化學名: 4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基-苯磺酰胺(

17、4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)精選ppt 抗菌增效劑 TMP（甲氧芐啶):磺胺增效劑，使細菌生長受 雙重阻止作用丙磺舒:抑制有機酸排泄，增加藥物在血中濃度 與-內酰胺類抗生素合用有增效作用克拉維酸:-內酰胺類抗生素增效劑甲氧芐啶(trimethoprim)精選ppt第四節 抗真菌藥物(Antifugal Drugs)精選ppt抗真菌藥真菌感染多見皮膚、指甲等淺表部成癬免役功能低下、重感染、重創等大量用抗生素，易產生二重感染，多見真菌感染，是深部感染。精選ppt抗真菌抗生素合成抗真菌藥 氮唑類 咪唑類 三氮唑類 非氮唑類代

18、表藥分類精選ppt兩性霉素BAmphotericin B 為多烯結構的抗生素含-NH2和-COOH，有酸堿兩性用于深部感染腎毒性大精選ppt為麥角甾醇生物合成抑制劑結構特點： 含1或2個咪唑或三氮唑結構 唑環結構中的N與芳烴相連 芳烴上多連有1個或2個X原子氮唑類抗真菌藥精選ppt益康唑 econazole 酮康唑ketoconazole咪唑類藥物 咪康唑 miconazole精選ppt伊曲康唑 itraconazole氟康唑 fluconazole三氮唑類藥物精選ppt合成：P324 付克反應 LiAlH4選擇性還原 C=O C-OH掌握常用藥的結構特點P302硝酸益康唑econazole

19、化學名稱 P323精選ppt第五節抗病毒藥物 Antiviral Agents精選ppt三環胺類：金剛烷胺 感冒藥中核苷類：病毒唑、阿昔洛韋 拉米夫定（賀普丁）其他類（膦甲酸鈉）分類精選ppt金剛烷胺類 Amantadine為對稱的三環狀胺，可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也可以抑制病毒早期復制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入.感冒藥精選ppt利巴韋林 Ribavirin 化學名：1-b-D-呋喃核糖基-1H- 1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 1-b-D-ribofuranosyl-1H- 1,2,4-triazole-3-carboxamide又稱為三氮唑核苷病毒唑（Virazole）精選p

20、pt1972年發現其有抗菌活性外,在體外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小,抗病毒譜很窄結構改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物體外動物實驗表明:Ribavirin對呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種RNA和DNA病毒均有明顯抑制作用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物 精選pptRibavirin進入被病毒感染的細胞后迅速被磷酸化，其產物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和m RNA 鳥苷轉移酶，從而引起細胞內鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒復制與傳播受抑制。X-射線晶體衍射也表明，

21、Ribavirin的晶體構象與鳥嘌呤核苷非常相似。精選ppt齊多夫定Zidovudine 1964年合成,曾做抗癌劑后研究有抗鼠逆轉錄酶活性1972年進行抑制單純皰疹病毒復制研究1984年發現對人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批準作為第一抗艾滋病毒藥物上市 精選ppt苷類逆轉錄酶抑制劑精選ppt 名稱：9-（2-羥乙氧甲基）鳥嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H-purin-6-one）結構改造(因生物利用度低):C-9位側鏈,P334；更昔洛韋、噴昔洛韋、法昔洛韋為衍生物伐昔洛韋為前藥結構： 為開環的核苷類阿昔

22、洛韋精選ppt開環的核苷類抗病毒藥物 精選ppt第六節抗寄生蟲藥 Antiparasitic Drugs精選ppt概述寄生蟲病是動物性寄生物侵入宿主體內引起的常見病抗寄生蟲藥可殺滅或驅除寄生蟲,在防治疾病的綜合 治理措置中必不可少常見寄生蟲:腸蟲、血吸蟲、瘧原蟲、阿米巴、滴蟲 等,其中血吸蟲病、瘧疾、鉤蟲病最常見理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生 蟲,又對宿主體作用小,安全 精選ppt抗血吸藥驅腸蟲藥抗瘧原蟲藥分類精選ppt常見腸道寄生蟲：蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、滌 蟲及鞭蟲作用機理：麻痹腸道寄生蟲的神經肌肉,使 蟲體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外理想的驅腸蟲藥：選擇性作用于腸壁、人

23、體 吸收少、毒性小、對腸道黏膜刺激小一、驅腸蟲藥精選ppt 咪唑類左旋咪唑、阿苯達唑 哌嗪類枸櫞酸哌嗪 萜類川柬素 嘧啶類噻嘧啶 按結構分類精選ppt單環編號(含2個雜原子):O-S-NH-N順序稠雜環: 母環確定:雜環/芳環-雜環 雜環/雜環-N-O-S順序 含多雜原子-雜原子種類多 稠邊編號:母環各邊以a、b、c標記 取代環各邊以1、2、3、4標記命名：取代環名稱并數字-字母母環名稱 雜環命名規則精選ppt取代環稠邊的表示：順序相同，數字由小到大 順序相返，數字由大到小舉例精選ppt鹽酸左旋咪唑命名：S（-）-2、3、5、6-四氫-6-苯基 咪唑并2,1-b噻唑鹽酸鹽結構精選ppt阿苯達唑

24、名稱 N-5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基 氨基甲酸甲酯5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester結構精選ppt二、抗血吸蟲病藥物(一)概述其在世界流行，影響人類健康的重要疾病血吸蟲分為曼氏、埃及、日本血吸蟲，中國多見后者。精選ppt血吸蟲的成蟲寄生在人體門靜脈系統產卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內并繼續發育成尾蚴進入水中人下水時，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內，發育成蟲疾病防治：滅釘螺切斷轉播途徑精選ppt銻劑：酒石酸銻鉀，1918年發現，療效確切； 后開發三價葡萄糖酸銻鉀、沒石子酸銻

25、鉀等均因毒性大，被淘汰非銻劑：1962年我國合成的呋喃丙胺用于治療 日本血吸蟲病德國研發的吡喹酮為廣譜的驅蟲藥，對日本血 吸蟲作用最強（二）分類：精選ppt呋喃丙胺（三）吡喹酮1.結構精選ppt4H-吡嗪并2,1-a異喹啉2H-吡嗪并2,1-a異喹啉哌嗪 吡嗪 異喹啉2.雜環命名精選ppt3.名稱2-環己烷甲?；?1.2.3.6.7.11b-六氫-4H-吡嗪并2.1-a異喹啉-4-酮精選ppt4.合成1、Reissert 反應反應歷程 親電1,2加成精選ppt還原、重排反應一步三反應：一個雙鍵還原成單鍵使-CN還原成-CH2-NH2精選ppt發生分子內重排反應,R-C+=O轉入C1位1,4重排

26、第三步:異喹啉環上的N成酰胺,ClCH2COCl P339第四步:環合.脫 HCl第五步:H+側鏈酰胺水解精選ppt為什么Reissert反應用苯甲酰氯,而不用環己烷甲酰氯,因是親電反應,后者的親電性差第六步:?；磻xppt三、抗瘧藥瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲傳播開的最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹皮中提取的奎寧,其產于美洲,其的發現開辟了抗瘧藥的化學研究.精選ppt喹 啉 類：奎寧(Quinine) 氯喹（Chloroquine）青蒿素類：蒿甲醚（Artemether）嘧 啶 類：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)（一）按結構分類按結構分類精選ppt（二）喹啉類抗瘧藥物 4-喹啉甲醇類

27、：奎寧(Quinine)4-氨基喹啉類：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉類：伯氨喹(Primaquine)喹啉類抗瘧藥物歷史悠久,種類較多在抗瘧藥物中舉足輕重按結構進一步分為精選ppt新藥研究合成4位或8位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物,得到 4-氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹(三)奎寧結構改造奎寧精選ppt 以氯喹為先導物,保留7-氯喹啉部分,改造發現 咯萘啶和哌喹,臨床用H3PO4鹽,P343 具有高效、速效、低毒特點，是我國自創藥因瘧原蟲生長所需葉酸靠自身合成 據2,4-二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶 設計合成的一類阻斷瘧原蟲合成葉酸的嘧啶衍生物 其中乙胺嘧啶作用

28、強精選ppt以芴環取代喹啉環,研制出苯芴醇(Benflumetol)為我國自創藥 P3421971年我國從植物黃花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，開辟了不含氮的新型抗瘧藥結構研究奎寧體內代謝,喹啉環2位易被氧化，活性降低引入性質穩定的-CF3,并簡化C-4位喹核堿環開發了甲氟喹(Mefloquine),WTO認為是安全,低毒,活性高的新抗瘧藥 P342精選ppt(四)奎寧2.性質：1)遇光變色 2)含*C，3、4、8、9；有光學活性， 左旋體活性強 3)堿性：二元堿,喹核堿的堿性喹啉的 臨床用硫酸鹽 SP3雜化 SP2雜化喹啉環喹核堿1.結構精選ppt3.C9-OH與氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎寧碳酸乙酯 消除奎寧苦味,是前藥,稱無味奎寧,適合兒童4.奎寧與四環素成復合制劑,治療瘧疾，效果好5. 從金雞納樹皮得到四種光學異構體: P341 奎寧 奎尼丁 辛可尼丁 辛可寧(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S ）（3R,4S,8S,9R) （3R,4S,8R,9S)精選ppt 奎寧 奎尼丁 辛可