1、褐藻多糖硫酸酯診療慢性腎臟病的基礎與臨床研究進展前 言褐藻多糖硫酸酯(Fucoidan , FPS)是從褐藻中提取的一種天然硫酸酯多糖, 主要由巖藻糖和硫酸基組成，對褐藻多糖硫酸酯進行的廣泛研究表明其具有多種生物活性。 1. 抗腫瘤作用 中華結核和呼吸雜志 2004，27（2）：97100 Int Biol J Macromol,2004,34(5):289-94 Carbohydr Res 2004,339(15):2567-74 重慶醫學 2004，33（3）：4178Vaccine 2003,21(19-20):2667-77Biochem Phamacol 2003,65(2):173

2、-179 免疫學雜志 2002，18（5）：403405 Mol Ther 2001,3(2):186-96Int J Cancer 1999,83(3):424-4312. 抗凝血作用 Cardiovasc Res 2004,61(3):498-511 Bull Exp Biol Med 2003,136(5):471-473 Anal Biochem 2003,315(2):152-159 中國海洋藥物雜志 2003，93（3）：710 Atheroscler Suppl 2002,3(4):57-68 中山大學學報論叢2002，22（1）：236240 中草藥2001，32（11）：10

3、151018 Thromb Res 2000,99(6):623-634 Thromb Res 1999,96(1):37-49 3. 免疫調節作用 Biochim Biophy Acta 2003,1651(1-2):5-16 中國海洋藥物2002，89（5）：1012 Comp Biochem Physiol 2000,126(3):209-215 中國藥理學與毒理學雜志 1994，8（3）：199202 4. 抗氧化作用 Food Chem 2005,89(4):617-622 Phamacol Res 2003,48(2):151-155 中草藥 2003，34（8）：824826 營

4、養學報2002，24（4）：389392 J Appl Phycol 2001,13(1):67-70 水產學報 2001，25（1）：6468 青島海洋大學學報 2000，30（4）：5835884. 調節血脂 Ann Epidemiol 2004,14(6):431-436 Biochem Biophys Res Commun 2003,310(1):98-103 食品科學 2001，22（2）：9295 Kidney Int ,2000, 57 (Suppl75): S27-S31 Kidney Int, 1999, 56 (Suppl71): S198-201 營養學報 1999，21

5、（3）：280283 Am J Dis, 1995,26:152-161 5. 降血糖 中國海洋藥物雜志2000 ，（5）：1215 營養學報2001，23（2):137-139 華中農業大學學報1999。18（2):191-1936. 保護腎臟 （下面介紹） 其他作用 1. 在體外和動物實驗中，褐藻多糖硫酸酯能抑制動脈平滑肌細胞的增殖(Atherosclerosis 2000),明顯降低內膜增生（Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002)。 2 能有效降低腎性高血壓大鼠的動脈血壓及血漿血管緊張素II含量（中國海洋大學學報2004）。腎臟保護作用該藥對腎臟保護作用的

6、機理尚不完全清楚，部分研究結果證明其有以下作用： 提高肌酐清除率，改善腎功能 改善缺血再灌注腎損傷早期階段的腎血流量 降低尿蛋白 延緩腎小球硬化 體內抗氧化作用 通過降血脂和抗脂質過氧化發揮腎臟保護作用 部分臨床資料表明它能延緩慢性腎衰竭的進展，FPS聯合糖皮質激素可明顯提高對原發性腎病綜合征的療效。基礎研究FPS對大鼠CRF的實驗： 用腺嘌呤灌胃造成大鼠CRF動物模型，FPS50、100、200mg/kg灌胃給藥，40d結果表明：FPS降低了CRF大鼠血肌酐、尿素氮水平，并隨劑量增加，其作用增強，與陽性對照組醋酸地塞米松的作用類似，與對照組相比有統計學差異。 對腎部分切除引起大鼠CRF的實驗

7、研究 FPS50、100、200mg/kg灌胃，30d，Scr、Bun降 低，并隨劑量增加，作用增強，中國海洋藥物1998褐藻多糖硫酸酯對阿霉素腎病大鼠作用機制的實驗研究 （北京中醫藥大學）實驗動物與分組純系Wistar大鼠54只，雄性，隨機分為6組，每組9只：正常組假手術組模型組苯那普利組褐藻多糖硫酸酯小劑量組：相當于人臨床給藥量的7倍褐藻多糖硫酸酯大劑量組：相當于人臨床給藥量的14倍檢測指標觀察大鼠的一般狀態，每2周測一次體重，每2周收集24h尿測24h尿蛋白定量。血清學檢測：Scr、Bun、CH、TG、TP、ALB等指標腎組織病理形態學觀察腎組織免疫組織化學檢測腎組織原位雜交組織化學檢測

8、腎組織病理變化 光鏡下，正常組和假手術組可見正常結構腎小球和腎小管。 模型組：腎小球伴有節段硬化。 小球系膜細胞增生，系膜區增寬，球囊粘連； 近曲小管上皮細胞腫脹，管腔變小，小管萎縮，部分小管管腔可見蛋白管型； 間質纖維化，炎性細胞侵潤。 苯那普利組：有少量局灶性硬化腎小球。 褐藻多糖硫酸酯組：局灶性硬化腎小球較模型組明顯減少；有少數近曲小管上皮細胞變性；有少量間質炎性細胞浸潤。其中以大劑量組更明顯。結 果（一）褐藻多糖硫酸酯對阿霉素腎病大鼠血清學指標的影響正常 9 1.490.17* 0.86 0.46 5.95 0.27* 44.27 2.6* 39.97 9.04 24.80 4.50*

9、假手術 9 1.96 0.58* 1.57 1.56 6.83 1.67* 47.25 7.75* 29.26 5.96 18.10 2.54*模型 8 8.06 0.83 3.50 3.02 10.89 2.48 59.04 7.17 30.35 14.64 15.36 4.6 苯那普利 8 3.66 1.19* 2.45 1.87 6.11 2.50* 49.70 6.80* 29.64 7.63 18.31 2.12 小劑量 8 4.36 1.82* 2.66 1.63 5.35 1.55* 43.69 2.71* 33.44 7.36 20.80 4.03 大劑量 8 3.00 1.8

10、1* 2.26 1.35 4.25 2.42* 45.10 4.76* 35.88 4.97 21.32 2.48*注： 與正常組比，p0.05 *表示與模型組比，p0.05 N CH TG BUN CR TP ALB結 果（二）褐藻多糖硫酸酯可以增加阿霉素大鼠的體重褐藻多糖硫酸酯可以明顯減少阿霉素大鼠腎組織TGF-1、CTGF、ET-1、PDGF等蛋白的表達。褐藻多糖硫酸酯可以明顯減少阿霉素大鼠腎組織TGF-1mRNA、CTGFmRNA、ET-1mRNA、PDGFmRNA基因的表達。褐藻多糖硫酸酯對阿霉素腎硬化大鼠腎臟的保護作用（山東大學齊魯醫院）假手術組（SHAM組） 模型對照組（M組）

11、洛汀新對照組（B組） 褐藻多糖硫酸酯治療組（FPS組） 檢測指標及結果24小時尿蛋白定量 TP、ALB、TCH、TG、BUN、Scr 腎組織病理檢查: HE染色 + PAS染色 腎組織免疫組化 分子生物學: RT-PCR 腎組織病理檢查FPS組 B組M組 ham組 圖5 各組大鼠腎組織HE染色（200）腎組織病理檢查 FPS組 B組 M組 ham組 圖5 各組大鼠腎組織PAS染色（200）腎組織免疫組化組別 FN Col TGF-1SHAM 0.7150.162 0.4050.115 0.310.052M 2.0850.440 1.4980.331 0.9210.148B 1.1310.150

12、 0.7480.136 0.5940.142FPS 1.1420.226 0.7730.150 0.6020.160FPS、B、M vs SHAM P0.01. FPS、B vs M P0.05.RT-PCR表5 各組大鼠TGF-1 mRNA和PAI-1mRNA相對表達量變化 組別 TGF-1 PAI-1 SHAM 0.4060.174 0.4340.080 M 1.05250.18 0.8560.102 B 0.6650.252 0.5700.141 FPS 0.7810.210 0.5910160 FPS、B vs M P0.05.結論褐藻多糖硫酸酯可以減少阿霉素腎硬化大鼠的蛋白尿，降低血

13、清肌酐和尿素氮，改善腎臟功能。 褐藻多糖硫酸酯可減輕阿霉素腎硬化大鼠腎小球硬化和基質增生，減輕腎臟病理損害。褐藻多糖硫酸酯可抑制阿霉素腎硬化大鼠腎臟中TGF -1表達并減少細胞外基質中IV型膠原蛋白和纖維連接蛋白的合成。 褐藻多糖硫酸酯可減少腎皮質TGF-1 mRNA和PAI-1 mRNA的表達，具有抗腎纖維化的作用。 褐藻多糖硫酸酯對人腎間質成纖維細胞的影響（大連醫科大學） FPS可明顯的抑制體外培養的人間質成纖維細胞（HRIF）增殖 FPS可顯著減少人間質成纖維細胞（HRIF）對FN、LN的分泌 FPS可減少腎間質中細胞外基質的積聚，減輕腎間質纖維化對Heymann腎炎的蛋白尿和腎功能的作

14、用最近研究了FPS對Heymann腎炎的蛋白尿和腎功能的作用。該實驗給予Heymann腎炎模型大鼠FPS，三個模型組的劑量分別為50、100、200mg/kg。結果：與對照組相比，100、200mg/kg組，尿蛋白和Scr顯著降低，表明FPS對Heymann腎炎有腎臟保護作用。Phytotherapy Research 2005FPS對CRF大鼠的治療效果 FPS100mg/kg和200mg/kg組，Scr和Bun顯著降低。腎組織病理學腎小管和腎間質的病變明顯改善，系膜細胞增生減少。作用呈劑量依賴性。Planta Medica 2003FPS改善缺血再灌注腎損傷早期階段腎血流研究顯示單克隆抗凝

15、集素P抗體對缺血導致的急性腎衰竭大鼠模型具有腎臟保護作用。與對照組相比，在缺血前給予FPS（選擇凝集素P抑制劑）10mg/kg，能增加腎臟再灌注最初階段的血流量，對腎臟血流的保護作用發生在再灌注后的最初幾分鐘。Journal of physiology and pharmacology2001 有研究者對離體豬腎進行缺血再灌注研究及人粒細胞體外實驗發現： 再灌注血流中加入fucoidin(100mg/L)，導致腎血流量明顯減少，腎血管阻力明顯增高（p0.001)。 組織學檢查發現，給予fucoidin的實驗組，6例中有5例發生入球小動脈粒細胞血栓形成，對照組6例中只有1例發現粒細胞血栓。Cli

16、nical and Experimental Pharmacology and Physiology 2002人粒細胞體外實驗也表明：fucoidin濃度為100mg/L時誘導大量粒細胞聚集，而低濃度（小于30mg/L)可以阻止L-選擇素依賴的粒細胞粘附。 結論：粒細胞血栓的形成說明fucoidin的有效治療劑量范圍較窄，對fucoidin作為一種選擇素介導的白細胞粘附抑制劑提出質疑。Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2002 2006年有文獻報道對大鼠單側腎切除并夾閉一側腎動脈的缺血再灌注研究發現：再灌注前注射fuco

17、idin(25mg/kg)，腎功能損害更嚴重，特別是腎小管功能損害更嚴重；灌注前給予fucoidin+nitroprusside(硝基氰化物），則可以減輕腎損害程度。結論：fucoidin不能保護缺血損害的腎功能，甚至具有腎毒性?？梢哉T導NO的合成。Scand J Urol Nephrol 2006FPS對草酸鹽介導的腎臟損傷的保護 草酸鹽是腎結石的主要成分，它可以誘導自由基產生而破壞腎細胞膜。被破壞的上皮細胞作為病灶（核），促進加速草酸鈣在高草酸尿中沉積。研究表明FPS對草酸鹽誘導的自由基損傷有保護作用。生化的異常和組織病理學明顯改善。Life Science 2006 Oct4;Vol.7

18、9(19):1789-95臨床研究 前期臨床，直接觀察病人500余例。臨床研究證實，褐藻多糖硫酸酯治療心腦、腎血管病效果好，無明顯毒副作用，特別對改善腎功能，提高肌酐清除率效果顯著。中國海洋藥物1998上海6家醫院多中心研究目的：觀察褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎衰 竭的療效和安全性。方法：多中心、開放、自身對照研究。觀察指標主觀癥狀：倦怠、食欲不振噯氣、嘔吐、氨口臭、浮腫、皮膚瘙癢等。血液檢測：血常規肝功能、腎功能、血漿蛋白、血脂、血糖、血生化：鉀、鈉、氯、鈣、磷、尿酸、二氧化碳結合力。尿液：24h尿蛋白定量、尿常規、24h尿肌酐心電圖不良事件結 果治療前后患者全身倦怠，食欲不振，噯氣，嘔吐，氨口

19、臭，和皮膚瘙癢均較用藥前明顯減少，差異有顯著性。Scr治療后與治療前比較下降，但無顯著統計學差異；Ccr上升，與治療前比較無顯著性差異。可能與病例數少有關。血尿素氮和尿酸水平，尿肌酐排泄量在治療后無顯著變化。結 果治療前后患者的尿蛋白量無明顯變化。血脂有一定程度降低，但無統計學差異。與用藥前比較，用藥后患者除了血漿白蛋白和血氯水平存在顯著差異外，其余指標包括血細胞計數、肝功能、血電解質水平等均無變化。而血漿白蛋白水平在用藥后較用藥前有升高，血氯水平輕度降低，但在正常范圍內。不良反應發生率9.7（6/62）；提示褐藻多糖硫酸酯的安全性較好。（山東）目的和方法目的：觀察褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎衰 竭非透析患者的療效和安全性。方法：多中心、開放、自身對照研究。實驗室觀察指標（1）血常規、尿常規、24h尿蛋白定量（2）肝功能、腎功能、血漿蛋白（3）血脂、血糖（4）血生化：鉀、鈉、氯、鈣、磷、尿酸、二氧化碳結合力（5）內生肌酐清除率（6）免疫指標：IgA、IgM、IgG、補體C3、T淋巴細胞亞群結果 119例完成12周療程，顯效率26.1%，有效率52.9%，穩定16.8%，無效病例占4.2%，總有效率為79。 治療結束后，患者的肌酐清除率、紅細胞、血紅蛋白、血漿白蛋白、CD3及CD4細胞明顯增加，與治療前比較有顯