1、細胞信息轉導( Cell Communication and Signal Transduction )單細胞生物 直接作出反應多細胞生物通過細胞間復雜的信號 傳遞系統來傳遞信息， 從而調控機體活動。外界環境變化時信號轉導（signal transduction） 調節細胞代謝、功能，應對內外環境改變。協調多細胞、多組織功能，維持機體正常 生命過程。信號轉導（signal transduction） 多種相關成分特異識別和相互作用，形成 復雜分子級聯，連續轉換、傳遞信號，產生 細胞應答。信號Signal 靶細胞 target cell 受體receptor 轉導物 transducer 效應物

2、 effector 第一節 細胞信號轉導的相關概念信號的類型化學信號 激素、神經遞質、細胞因子、生長因子、 發育信號、黏附分子、細胞外基質、抗原等機械信號 聲音電磁信號 光電信號 電流 細胞外化學信號分子 涉及幾乎所有細胞生理過程。 轉換為細胞能直接感受的化學成分，經過某種 途徑，產生細胞應答。1激素： 肽類激素、氨基酸衍生物激素和類固醇激素。 * 細胞內受體激素類固醇激素、甲狀腺素等， 分子小，脂溶性， * 細胞膜受體激素肽類、兒茶酚胺類激素等， 分子大，水溶性，不透質膜。 質膜受體介導，胞液第二信使分子，轉導信號。2神經遞質(neurotransmitter) 神經元的突觸傳遞。突觸后膜受

3、體。3生長因子和細胞因子 生長因子和干擾素、淋巴因子、炎性細胞因子、 巨噬細胞因子等。 調節細胞生長、增殖、分化及免疫功能等。細胞信息轉導方式 通過相鄰細胞的直接接觸 通過細胞分泌各種化學物質來調節其他細胞的代謝和功能信息物質：能調節細胞生命活動的化學物質。跨膜信號轉導的一般步驟特定的細胞釋放信息物質信息物質經擴散或血循環到達靶細胞與靶細胞的受體特異性結合受體對信號進行轉換并啟動細胞內信使系統靶細胞產生生物學效應內分泌 激素遠距離突觸分泌 神經遞質距離最小旁分泌 生長因子、細胞因子等 近距離，周圍靶細胞自分泌 自身細胞 *細胞-細胞間作用細胞外信號分子的作用方式、距離第二節 信息分子Signa

4、l Molecules一、細胞間信息物質是由細胞分泌的調節靶細胞生命活動的化學物質的統稱，又稱作第一信使。細胞間信息物質（第一信使）： 細胞接受的信號類型多 （物理信號、化學信號、生物學信號） 化學信號是最常見的細胞信號（一）細胞間信息物質分類：按化學性質：蛋白質和肽類 （如生長因子、細胞因子、胰島素等）氨基酸及其衍生物 （如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）類固醇激素（如糖皮質激素、性激素等）脂酸衍生物（如前列腺素）氣體（如一氧化氮、一氧化碳）按細胞分泌方式分類：神經遞質內分泌激素局部化學物質氣體信號1、神經遞質（neurotransmitter）特點: 由神經元細胞分泌；（神經元突觸前膜釋放）

5、通過突觸間隙到達下一個神經細胞；作用時間較短。例如： 乙酰膽堿、去甲腎上腺素等2、內分泌激素（endocrine hormone）又稱內分泌信號(endocrine signal)特點:由特殊分化的內分泌細胞分泌 ；通過血液循環到達靶細胞 ；大多數作用時間較長。 例如:胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等按內分泌激素的化學組成分類：含氮激素（蛋白質、小肽、氨基酸衍生物等）腎上腺素、甲狀腺素、 促甲狀腺激素、胰高血糖素、胰島素、生長激素等 類固醇激素 性激素、皮質醇、醛固酮等 按激素受體的分布部位分類： 胞膜受體激素: 甲狀腺素以外的其他含氮激素胞內受體激素: 甲狀腺素、類固醇激素 細胞外信息物質影響細

6、胞功能的途徑種類 信息物質受體 引起細胞內的變化神經遞質乙酰膽堿、谷氨酸、 氨基丁酸質膜受體影響離子通道關閉生長因子類胰島素樣生長因 -1、表皮生長因子、 血小板衍生生長因子質膜受體引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變細胞的代謝和基因表達激素蛋白質、多肽及氨基酸衍生物類激素類固醇激素、甲狀腺素質膜受體胞內受體同上調節轉錄維生素 維生素A、維生素D 胞內受體 調節轉錄3、局部化學介質又稱旁分泌信號(paracrine signal)特點:由體內某些普通細胞分泌； 不進入血循環，通過擴散作用到達附近的靶細胞；一般作用時間較短。例如:生長因子、前列腺素等。例如：* NO合酶（NOS）通過氧化

7、L-精氨酸 的胍基而產生NO *血紅素單加氧酶氧化血紅素產生的CO 4、氣體信號5、其他信息物質有些細胞間信息物質能對同種細胞或分泌細胞自身起調節作用，稱為自分泌信號有些細胞間信息物質可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。二、細胞內信號分子無機離子：如 Ca2+ 脂類衍生物：如DAG二脂酰甘油 、Cer神經酰胺 糖類衍生物：如IP3三磷酸肌醇核苷酸：如cAMP環磷酸腺苷 、cGMP環磷酸鳥苷 信號蛋白分子種類：細胞內信息物質：第一信號物質經轉導刺激細胞內產生的傳遞細胞調控信號的化學物質。第二信使（secondary messenger）：在細胞內傳遞信息的小分子物質，如：Ca2+、DAG、

8、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產物等。第三信使：負責細胞核內外信息傳遞的物質，又稱為DNA結合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結合的核蛋白，能調節基因的轉錄。如立早基因的編碼蛋白質 。第二信使生成方式信號作用cAMP腺苷酸環化酶激活蛋白激酶A（PKA）cGMP鳥苷酸環化酶激活蛋白激酶G（PKG）Ca2內質網、質膜通道開放激活鈣調節蛋白、蛋白激酶IP3PLC分解PIP2活化通道DAGPLC分解PIP2激活蛋白激酶C（PKC）神經酰胺PLC分解鞘磷脂激活蛋白激酶NONO合酶激活鳥苷酸環化酶，松弛平滑肌 細胞內重要的第二信使二、信號轉導分子 特異蛋白質、酶類 轉換、傳遞信號；調

9、節功能、狀態 主要機制： 誘導發生構象改變； 通過質膜結合、轉位胞核，改變細胞定位； 形成信號蛋白復合體，或解聚。 誘導構象改變最為重要。（一）蛋白激酶（protein kinase）和 蛋白磷酸酶（protein phosphatase），分別催化細胞蛋白質磷酸化和脫磷酸兩種過程，是最重要的信號轉導酶類。有開放/關閉信號途徑作用 信號轉導酶存在形式：受體型酶；可溶性酶。 已發現近千種蛋白激酶和磷酸酶。1蛋白激酶（protein kinase） *催化靶蛋白絲/蘇氨酸或酪氨酸殘基磷酸化 ， 如增加或抑制靶蛋白、酶的活性，進而開啟信號途徑。 主要有蛋白絲/蘇氨酸激酶（Ser/Thr- prote

10、in kinase, S/T-PK ）， 第二信使激活的PKA、PKC、PKG，和絲裂原活化蛋白激酶 （mitogen activated protein kinase, MAPK）等。 蛋白酪氨酸激酶（tyrosine- protein kinase, TPK）。 作用于其他氨基酸殘基的蛋白激酶，如蛋白半胱氨酸激酶等。2蛋白磷酸酶（protein phosphatase） 靶蛋白分子的去磷酸化，逆轉相應蛋白激酶作用，關閉由蛋白激酶開啟的信號途徑。主要類型： 蛋白絲/蘇氨酸磷酸酶，如磷蛋白磷酸酶-1、-2（PP-1，-2）； 蛋白酪氨酸磷酸酶，人非受體酪氨酸磷酸酶SHP-2。 特異性相對較廣，

11、識別靶分子特定模體，保證信號轉導準確。（二）蛋白激酶的級聯反應 某些激酶類相互偶聯。酶可以迅速、特異催化生成大量的產物分子。逐級磷酸化的信號轉導酶級聯（enzyme cascades）系統，顯著放大胞外信號。 典型的MAPK激酶家族級聯：MAPK激酶的激酶（MAPKKK，MKKK） MAPK激酶（MAPKK，MKK） MAPK 磷酸化轉錄因子或其他激酶、磷酸酶、骨架蛋白 逐級磷酸化的激酶級聯過程 MAPKKK和MAPK：蛋白絲/蘇氨酸激酶， MAPKK 絲/蘇氨酸和酪氨酸雙功能激酶，MAPK特異模體的Thr和Tyr殘基同時磷酸化而激活。 很多信號途徑激活激酶級聯，調節細胞生長、分化、炎癥應答等

12、細胞重要功能。哺乳細胞4個MAPK亞家族： Raf1- MEK- ERK1/2（etracellular signal regulated kinase）級聯途徑， 被多種生長因子、營養相關因子受體激活，主要調控細胞增殖和分化過程。 MEKK1- MKK4- JNK1（c-jun N-terminal kinase )途徑， 主要參與細胞應答輻射、滲壓、溫度變化的應激反應。 TAK1- MKK3/6- P38MAPK 途徑， 主要涉及炎性細胞因子、凋亡相關受體等信號轉導。 MAPK再磷酸化下游激酶（如RSK、MNK、MSK），多級激酶級聯，逐級傳遞信號。（三）蛋白質相互作用結構域(protei

13、n interaction domain)， 又稱蛋白質組件（modules） 可特異識別、結合其他蛋白的特定模體 作為蛋白質-蛋白質、脂-蛋白質相互作用的結構基礎。 目前發現有40余種，如SH2、SH3、PH和PTB結構域等。 SH2（ Src homology domain 2, SH2）結構域： 約含100殘基，識別蛋白含磷酸化酪氨酸特異 模體 SH3結構域： 50100殘基，識別富含脯氨酸特異模體SH1 SH2、SH3是細胞Src蛋白的同源結構域 pH結構域：約有100殘基，識別結合膜磷脂衍生物（如PI-3,4,5-P3等） 一個信號蛋白含有2個以上組件結構域，可同時與數種其他信號蛋白

14、相互作用。在質膜受體或胞液形成功能性信號蛋白復合體，轉換、傳遞信號，利于細胞信號轉導網絡的形成。 多種蛋白分子含同一相互作用結構域，但分子結構不同，結合信號分子的選擇性不同。細胞100多種信號酶、蛋白含PH結構域。 連接物蛋白（adaptor protein） 含有2個或數個蛋白質相互作用結構域， 無其他功能結構，連接上下游不同信號轉導 分子，傳遞信號。 連接物蛋白Grb2和Nck都含有幾個SH2、SH3結構域。 支架蛋白（scaffold protein） 大的連接物蛋白，有多余的組件結構域或磷酸化Tyr位點，停泊、定位結合其他信號蛋白，將信號途徑的連續組分裝配成復合體。 如胰島素受體底物（

15、insulin receptor substrate-1, IRS-1） （四）分子構象改變引起其功能改變 激活或抑制信號轉導酶類活性； 暴露靶向定位序列，轉位胞核、質膜等特定部位； 信號蛋白質復合物的募集、結合或解離，完成相應的轉換傳遞信號作用。 幾種含不同蛋白質作用結構域的信號蛋白Grb2 SH3 SH2 SH3Shc PTB SH2Nck SH3 - SH3 - SH3 SH2IRS-1 PH PTB 三、信號轉導誘導靶細胞發生多種生物效應 改變關鍵酶活性而調節代謝途徑的速度、方向； 調節質膜離子通道或載體蛋白的開放、關閉等。 磷酸化細胞骨架蛋白調節細胞形狀、移動。 轉位胞核，磷酸化轉錄

16、因子，調節關鍵基因的轉錄、表達，刺激細胞增殖或分化，質膜信號與胞核應答聯系。 一種胞外信號引起多種生物效應。信號轉導級聯（signal transduction cascades）：在信號轉導過程中，有些酶既是上游信號酶的底物，又可作為下游的信號酶，因此，信號轉導酶通過連續的酶促反應傳遞信號，形成逐級放大的信號轉導級聯。細胞內信號轉導的基本特點： 高度特異性：信號分子只能識別并結合其特異受體； 級聯放大特性：通過酶促級聯將胞外信號放大； 生物效應的發生有時效性：信息物質完成信息傳遞后立即滅活； 細胞能對接受的多種信號進行整合，決定細胞的應答反應。第三節 受體Receptor配體（ligand）

17、：能與受體呈特異性結合的生物活性分子。受體（receptor）：是細胞膜上或細胞內能特異識別生物活性分子并與之結合的成分，它是能把識別和接受的信號正確無誤地放大并傳遞到細胞內部，進而引起生物學效應的特殊蛋白質，個別是糖脂。 一、受體的分類、一般結構及功能根據受體存在的部位，將受體分為二類：膜受體胞內受體（一）膜受體存在于細胞質膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據其結構和轉換信號的方式又分為四大類：離子通道受體G蛋白偶聯受體單個跨膜螺旋受體具有鳥苷酸環化酶活性的受體1、配體依賴性離子通道受體（環狀受體）乙酰膽堿受體主要在神經沖動快速傳遞中起作用2、G蛋白偶聯受體（G-protein coupl

18、ed receptors, GPCRs）又稱七次跨膜螺旋受體/蛇型受體 G蛋白偶聯受體的結構配體：多種激素、神經遞質及視、嗅、味覺信號受體結構的特點* N端胞外區：多肽配體結合，并有糖基化位點。 * 受體內有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對維持 受體的結構起到關鍵作用。 * 跨膜區：七個疏水跨膜螺旋 三個胞外環：結合多肽配體 三個胞內環：第二和第三個環能與G-蛋 白相偶聯 。 * C-末端的高度保守的Cys殘基在腎上腺素能受體、腎上腺素能受體和視紫質受體中可被棕櫚酰化，可穩定受體胞內部分的三級結構。 * 受體的C-末端和胞內第三環含有多個Thr和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋白-視紫紅質抑制蛋白

19、結合，使受體不能再活化G蛋白而失活。 G蛋白(G-protein):是一類和GTP或GDP相結合、位于細胞膜胞漿面的外周蛋白，由、 三個亞基組成。RGDPGTP亞基有GTP/GDP結合部位，有潛在GTP酶活性區，有受體結合位點，亞基結合位點，還有下游效應酶結合位點、百日咳毒素和霍亂毒素作用位點。信息傳遞過程中蛋白的種類s s 激活腺苷酸環化酶ii抑制腺苷酸環化酶p p激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o* o 大腦中主要的蛋白,可調節離子通道T * * 激活視覺蛋白的類型亞基功能s io* T * * * o表示另一種(other)T表示傳導素（transductin）G蛋白有兩種構象：活化型、非活化

20、型兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變RHACGDPGTP腺苷酸環化酶ACATPcAMPG蛋白偶聯受體的信息轉導途徑 激素 受體蛋白酶 第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白 生物學效應3、單個跨膜螺旋受體非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）只有一個跨膜螺旋的糖蛋白有二種受體型：（TPK受體）與配體結合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，既可導致受體自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸殘基磷酸化。配體：胰島素受體（IGF-R），表皮生長因子受體(EGF-R)等。（1） 酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體） 功能：該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關。 當配體與單跨膜螺旋受體結合后，催

21、化型受體大多數發生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。* 受體跨膜區由2226個氨基酸殘基構成一個-螺旋，高度疏水。 * 胞外區為配體結合部位。 * 胞內區為酪氨酸蛋白激酶功能區（又稱SH1, 與Src的酪氨酸蛋白激酶區同源） 位于C末端，包括ATP結合和底物結合兩個功能區。 受體結構該型受體的下游分子常含有下列結構域 SH2結構域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結合 SH3結構域能與富含脯氨酸的肽段結合 PH結構域(pleckstrin homology domain) 識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的復合

22、物結合 ,還能與帶電的磷脂結合。 含TPK結構域的受體EGF:表皮生長因子 IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子 FGF:成纖維細胞生長因子表皮生長因子受體作用機制TGF的型和型受體 與配體結合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯而表現出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。（2）非酪氨酸蛋白激酶受體型胞外胞內膜受體可溶性受體PKH GCGCPKH：激酶樣結構域GC： 鳥苷酸環化酶結構域4、具有鳥苷酸環化酶活性的受體配體：膜受體心鈉素、鳥苷蛋白 可溶性受體NO、CO1、受體的結構位于細胞漿和細胞核中，全部為DNA結合蛋白。高度可變區：位于N端，具有轉錄激活功能DNA結合區：含有兩個鋅指

23、結構激素結合區：位于C端，結合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉錄鉸鏈區:（二）胞內受體核受體結構示意圖2、配體：類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等3、功能： 多為反式作用因子，當與相應配體結合后，能與DNA的順式作用元件結合，調節基因轉錄。二、受體作用的特點高度專一性：受體選擇性地與特定配體結合。高親和力：Ka一般在10-810-10 mol/L可逆性: 屬非共價結合可飽和性：結合曲線呈可飽和狀態特定的作用模式1. 受體下調：受體的數目減少（或）對配體的結合能力降低與失敏。（一）類型：2. 受體上調：受體的數目增加和（或）對配體的結合能力增強與敏感。三、受體活性的調節（二）受體活性的調節的機

24、制1. 磷酸化和脫磷酸化作用2. 膜磷脂代謝的影響3. 酶促水解作用4. G蛋白的調節第三節 信號轉導途徑Pathways of Signal Transduction cAMP- 蛋白激酶途徑 Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑 cGMP- 蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶途徑 核因子 途徑 TGF-途徑 一、膜受體介導的信息轉導（一）cAMP - 蛋白激酶途徑組成： 胞外信息分子、受體、G蛋白、腺苷酸環化酶 (AC)、 cAMP、蛋白激酶A( PKA)配體： 胰高血糖素、腎上腺素、甲狀旁腺素、多巴胺、 視嗅味信號等1. 第二信使cAMP 的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸

25、二酯酶H2OMg2+AC分布廣泛，除成熟紅細胞外，幾乎存在于所有組織的細胞質膜上cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(PDE)腺苷酸環化酶(AC)2cAMP的作用機理激活cAMP依賴性蛋白激酶PKA的激活（PKA, protein kinase A）R 調節亞基C 催化亞基3PKA的作用 對代謝的調節作用通過對效應蛋白的磷酸化作用，實現其調節功能。磷酸化而改變物質代謝關鍵酶的活性；磷酸化質膜Ca2+通道，促進Ca2+內流；磷酸化微絲、微管蛋白，調節細胞分泌；磷酸化某些受體的Ser/Thr，使受體脫敏。腺苷酸環化酶ATPcAMP（第二信使） 無活性PKA 有活性PKA ATP M

26、g 2+ 無活性的糖原磷酸化酶b激酶 有活性的糖原磷酸化酶b激酶-P 無活性的糖原磷酸化酶b 有活性的糖原磷酸化酶a-PATP Mg 2+腎上腺素受體102104106 糖原 葡萄糖108腎上腺素促進肝糖原分解級聯放大效應PKA對一些酶的修飾調節：磷酸化酶b激酶 激活糖原合成酶 抑制丙酮酸激酶（肝） 抑制磷酸果糖激酶-2 抑制果糖雙磷酸酶-2 激活激素敏感性脂肪酶 激活-磷酸甘油轉酰基酶 抑制乙酰輔酶A羧化酶 抑制HMG-CoA還原酶 抑制膽固醇酯酶 激活糖原合成糖原分解抑制糖酵解，促進糖異生促進脂肪分解抑制脂肪合成抑制膽固醇合成促進類固醇激素合成受cAMP調控的基因中，在其轉錄調控區有一共同

27、的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應答元件(CRE)。CRE可與cAMP應答元件結合蛋白 (CREB)相互作用而調節此基因的轉錄。PKA的催化亞基進入細胞核催化反式作用因子CREB磷酸化，并形成同二聚體，與DNA上的CRE結合，調控基因轉錄。(2) 對基因表達的調節作用GsACATPcAMPCCRRCC 蛋 白 磷 酸 化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 轉錄活化域DNA結合域細胞膜核 膜GsACATPcAMPCCRRCC 蛋 白 磷 酸 化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 轉錄活化域DNA結合域細胞膜核 膜結構基因細胞核PiPiPiPiDN

28、A蛋白質ATPcAMP蛋白激酶A蛋白質或酶磷酸化酶活性改變膜通透性改變基因轉錄加快蛋白質合成加速信息效應AMP磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶途徑總結RGAC1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成：細胞外信息分子，G蛋白，磷脂酶C (PLC)，甘油二脂 (DAG)，三磷酸肌醇 ( IP3 )，蛋白激酶C (PKC)（二） Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑配體： 促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿激素等(1) DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PLCDAG + IP DAG、IP3的功能：DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協同下激活PKCIP3 ：與內質網和肌漿網上的受體結合，促使內質網和

29、肌漿網內 Ca2+釋放(2) PKC 的結構與生理功能結構：C1：富含 Cys，DAG、TPA 結合部位C2：Ca2+ 結合部位 調節域C3：ATP 結合部位C4：結合底物并進行磷酸化轉移的場所 催化域 PKC的生理功能： 調節代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化而改變功能蛋白的活性和性質, 影響細胞內信息的傳遞,啟動一系列生理、生化反應。靶蛋白包括： 質膜受體、膜蛋白和多種酶。 對基因表達的調節作用 PKC能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表達。 立早基因表達的蛋白質（又稱第三信使）受磷酸化修飾后，活化晚期反應基因并導致細胞增生或核型變化。PKC 對基因的早期

30、活化和晚期活化Ca2+鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑 （Ca2+-CaM激酶途徑）受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調蛋白、CaM激酶組成:鈣調蛋白(CaM)單體蛋白，有四個Ca2+結合位點。與Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質（絲、蘇氨基酸殘基）。 受體 Gp磷脂酶CDAG內質網鈣調蛋白（CaM）Ca2+-CaM PKCDAG-PKC特異性鈣調蛋白激酶 多功能鈣調蛋白激酶 蛋白質磷酸蛋白質其他蛋白質生理效應Ca2+依賴性蛋白激酶途徑總結代謝變化IP3Ca2+Ca2+PIP2質膜胞漿胞外ADH受體、鳥苷酸環化酶(GC)、cGMP、 蛋白激酶G (PKG)組成:（三）cGMP

31、- 蛋白激酶G途徑心鈉素、NO、CO等配體:cGMP的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶H2OCa2+ 或 Mg2+5- GMPGC： 受體型：心鈉素受體，鳥苷蛋白受體 可溶型：NO受體，CO受體使有關蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化PKG的功能：NOGCPKG 蛋白質磷酸化GCGTPcGMP激素R胞 膜生理效應：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-protein kinase, TPK)在細胞生長、增殖、分化等過程中起重要作用，并與腫瘤的發生有密切的關系。分類：1.受體型TPK（位于細胞質膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、

32、 kit、fins等）編碼的受體2.非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK（四）酪氨酸蛋白激酶途徑1. 受體型TPK-Ras-MAPK途徑 組成：催化性受體、GRB2、SOS、Ras蛋白、Raf蛋白、 MAPK系統 SOS : 富含脯氨酸，可與SH3結合，促使Ras的 GDP換成GTP。GRB2：一種接頭蛋白，含有SH2和SH3結構域， 通過SH2與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈 結合Ras蛋白：原癌基因表達產物，類似于G蛋白的 G亞基，稱為小G蛋白。SH2域: 細胞內某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的2結構域同源，該區

33、域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合。SH2SH3SH3域: 能與富含脯氨酸的肽段結合。Raf蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統：包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、 MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼 底物的蛋白分子。SH2 domain bound to short target peptideSH3 domain終止活性啟動活性Ras的GTPase活性弱，需借助兩類調控蛋白調節其活化及功能： 鳥苷酸交換因子（GEF） GTP酶激活蛋白（GAP）蛋白活性的調節RasMAPKKMAPKKSRF: serum response factor ,血清反應因子TCF: ter

34、nary complex factor, 募集三元復合物因子(DNA結合蛋白) 細胞外信號EGF、PDGF等具TPK活性的受體GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf調節其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P細胞核反式作用因子調控基因表達細胞膜二聚化MAP kinase signalingpathway Stimulus MAPKKK MAPKK MAPK Response2. JAKs-STAT途徑非催化性受體、JAKs、信號轉導子和轉錄激動子 (STAT)組成:生長激素、干擾素、紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、白細胞介素等配體:干擾素誘導JAK、STAT復合體核內轉移及調節基因

35、轉錄機制 核因子B (NF- B) ：是一種可穿梭于胞液和胞核間的關鍵轉錄因子。主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。TNFCer 等激酶系統病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等PKA、PKC等激活NF- B（五）核因子B途徑（nuclear factor- B ）NF- B的激活過程示意圖 活化的核因子NF-B進入細胞核,形成環狀結構與DNA接觸, 并啟動或抑制有關基因的轉錄。 （六）TGF-途徑功能: 調節增殖、分化、遷移和凋亡等細胞反應配體: TGF-、活化素、骨形態發生蛋白等 SMAD是最早被證實的TR-激酶的底物,是Mad

36、和Sma兩個基因的名字的融合。 已克隆出9種SMAD，可將其歸結成三大類 受體調節的SMADs (R-SMADs) 共同的偶配體SMADs (Co-SMADs) 抑制性SMADs (I-SMADs) 不同的SMAD亞家族可組成不同的SMAD復合物，定位于不同的基因，激活或阻抑基因的表達。細胞外信號EGF、PDGF等細胞膜R-GPRTPKGRB2PSOSPRasGTPPIP2PLCDGIP3cAMPPKACa/CaM激酶PKC修飾轉錄因子和調節因子快速反應原癌基因激活反式作用因子順式作用元件PRafPMAPKKKPMAPKKMAPKPP胞漿細胞核胞內受體 核內受體 胞漿內受體配體類固醇激素甲狀腺激素二、胞內受體介導的信息轉導類固醇激素與甲狀腺素通過胞內受體調節生理過程第四節 信息轉導途徑的交互聯系 每一條信號轉導途徑都是由許多蛋白質組成，如受體、G蛋白、酶、蛋白激酶、效應蛋白質、