1、 本課程從精細化學品合成的共性出發，按有機合成的單元反應分類，介紹精細化學品生產中常見的單元反應。在介紹其基本理論的基礎上，重點討論反應過程的影響因素。結合工業實例討論單元過程的一般技術；還簡要介紹有機合成路線設計方法的一般知識，對有機合成新工藝、新技術也作了適當介紹。講授內容共分十二章；單元反應的理論基礎，磺化，硝化，鹵化，羥基化，烷基化，酰化，還原，氨基化和芳胺基化，氧化，縮合等。緒言第一章 有機合成反應理論 1.1 脂肪族親核取代反應 鹵代烴是受攻擊的對象，稱為底物；Nu-是親核試劑或稱為進入基團；X-為反應中離開的基團，稱為離去基團 有機合成反應中研究得較為深入的一類反應。最經典的是鹵

2、代烷與許多親核試劑可以發生親核取代反應，可以生成相應的醇、醚、胺等化合物表1-1 常見的鹵代烴親核取代反應Williamson醚合成法1.1.1 反應動力學與歷程 親核取代反應的類型通過各種親核試劑對鹵代烴進攻反應的動力學測定，表明存在兩類不同類型的反應:一種是： SN2反應 rk2RXNu-另一種是：SN1反應 rk1RX（1） SN2反應SN2反應能量變化圖（2）SN1反應SN1反應能量變化圖1.1.2 影響反應的因素（1）烷基結構電子效應 空間效應SN1SN2(2)立體化學和重排SN2新戊基溴代烷與C2H5O-作用，通過SN2反應得醚 新戊基溴代烷在乙醇中進行反應，通過SN1重排取代和消

3、除得醚和烯（3） 進入基團（親核試劑，Nu-) Nu-能提供一對電子，與底物碳原子成鍵。Nu-的給電子能力強，成鍵就快，親核性強。通常Nu-的堿性愈強，親核能力亦愈強。在很多情況下，堿性與親核性是一致的，但有時并不完全一致，因為堿性是對質子的親合能力，而親核性是堿在過渡態對碳原子的親合能力。Nu-的親核能力取決于兩個因素：堿性和可極化性。一般而言，周期表中第三、第四周期元素的親核性強，第二周期元素的堿性強。 堿性強弱與溶劑的關系很大，因此親核性亦受溶劑的影響，但是可極化性很少受溶劑的影響。一些常見的親核試劑的親核性由高到低的順序是：但是在偶極溶劑中，有些試劑的親核性是相反的： 在SN2反應中，

4、由于Nu-參加決定反應速度的一步， Nu-親核能力越大，越利于SN2反應。在SN1反應中，親核試劑與正碳離子的反應不是反應速度的控制步驟，因此Nu-對反應速度影響不大。由于正碳離子的反應性很高，不論Nu-的親核能力是大或小，均能發生反應。（4）離去基團 不論SN2反應還是SNl反應，變換離去基團都會影響其反應的速度，影響基本相同。不同的離去基團在親核取代反應中的相對活性如下：(5) 溶劑效應 親核取代反應中，質子溶劑中的質子可以與反應中生成的負離子，尤其是與由氧與氮形成的負離子通過氫鍵溶劑化，使負電荷得到分散，負離子變得穩定，因此有利于離解反應，有利于反應按SN1進行，所以增加溶劑的酸性，即增

5、加質子形成氫鍵的能力，有利于反應按SNl進行。1.1.3 氧親核試劑的反應（1）酯的水解（2）羧酸的酯化（3）酯的醇解（4）酰鹵的醇解1.1.4 硫親核試劑的反應1.1.5 氮親核試劑的反應（1）氨或胺的烷基化（2）環氧化合物的胺化1.1.6 鹵素親核試劑的反應1.1.7 在磺酰基硫上的親核取代反應1.2 脂肪族親電取代反應1.2.1 反應歷程（1）雙分子歷程SE2和SEi（2）單分子歷程SE1(3)親電取代伴隨雙鍵移動1.2.2 氫作離去基團的反應（1）雙鍵及三鍵的遷移（2）醛、酮的鹵化1.2.3 碳作為離去基團的反應容易脫羧的羧酸1.2.4 在氮上親電取代的反應（1）重氮化（2）氧化物偶氮

6、化合物1.3 芳香族親電取代反應 芳香族化合物是有機合成的重要組成部分。一般可包括苯衍生的芳香化合物、稠環芳香化合物、稠環非苯芳香化合物和雜環芳香化合物四大類。在芳香化合物的有機合成反應中，以取代反應最為重要，通過取代反應，可以從簡單的芳香化合物合成各式各樣較為復雜的芳香化合物。芳環上取代反應從歷程上區分，包括：親電、親核及自由基取代，其中以親電取代最為常見和重要。1.3.1 苯的一元親電取代反應苯分子的電子集中在分子平面的上下兩邊，和烯烴有些相似，不易受親核試劑的進攻而易受親電試劑的進攻，這是苯類芳香化合物的重要特征。苯環上的親電取代反應歷程：惠蘭特中間體的共振結構式質子化的苯的正電荷分布（

7、1）絡合物 芳烴的離域軌道能與親電能力較弱的試劑HCl、HBr、Ag+等相互作用形成下列絡合物：HCl的絡合物-78特征：(A)反應在低溫(-78C)時就會迅速達成平衡，表明絡合物的生成和分解都只需很小的活化能，大大低于親電取代反應的活化能， 由此可以認為親電試劑并未與芳環上的任何碳原子形成真正的化學鍵。 (B)溶液的紫外吸收光譜表明與甲苯的光譜幾乎沒有差別，說明芳環上的電子體系沒有發生顯著變化。 (C)溶液不具有導電性，表示HCl分子中的氫原子并沒有以H+的形式轉移到芳環上去，也沒有生成正離子和負離子。 (D)如用DCl代替HCl進行試驗也沒有發現DCl中的D和芳環上的H之間有交換作用。這表

8、示在形成絡合物時，并未發生D從DCl中轉移到芳環上并形成真正化學鍵的反應。（2）絡合物：當存在一個具有缺電子軌道的化合物，例如路易斯(Lewis）酸AlCl3時，便生成另一種 絡合物。絡合物和絡合物確實能夠穩定的存在，有些穩定的絡合物可以制備，并能在低溫條件下分離出來：（3）親電取代反應歷程芳香族親電取代的兩步反應歷程可以簡單表示如下：第一步第二步絡合物芳香族親電取代在生成絡合物、 絡合物以及最終產物的過程中，能量變化如圖所示：絡合物絡合物加成產物取代產物（4）親電取代反應的可逆性 大多數親電取代反應是不可逆的。通常當芳環上引入吸電子基后，如硝基、鹵素、酰基或偶氮基，芳環的電子云密度有所降低，

9、特別是與上述取代基相連的碳原子上的電子云密度降低得更多，H+不易進攻這個位置重新生成原來的中間體正離子，因而也不易進一步脫落親電質點而回復為起始的反應物，所以硝化、鹵化、C-酰化和偶合等親電取代反應實際上是不可逆的。如果親電質點進攻芳環底引入了一個供電子基(如烷基)，這使芳環的電子云密度增大，尤其是與烷基相連的碳原子增加得更多，H+就較易進攻這個位置，重新生成原先的中間體正離子，并進一步脫落烷基回復為起始的反應物，所以C烷基化通常是可逆的。（5）取代苯的偶極矩一些一元取代苯的偶極矩（20-25，苯中測定）4.085.603.774.60（6）苯環取代基的電子效應 苯環上絕大多數取代基都具有誘導

10、效應和共軛效應（烷基為超共扼效應），取代苯中實際表現出的是這些效應的綜合結果，統稱為取代基的電子效應 (A)誘導效應 是由鄰鍵的極化而引起某個鍵的極化。誘導效應對鄰鍵的影響最大，隨著鍵的遠離影響逐漸減弱。凡取代苯的取代基使電子云向苯環偏移，從而增加苯環電子云密度，增加堿性，增大苯環親電能力的，這類取代基具有給電子誘導效應（+I）。凡取代裝使苯環電子云向取代基偏移，從而降低苯環電子云密度，降低堿性，削弱苯環親電能力的，這類取代基具有吸電子誘導效應（-I）。 誘導效應一般以氫為比較標準，誘導效應的強弱可以通過測量偶極距得知或通過其他參數的測量來估量。下表列有不同誘導效應的各種取代基。(B)共軛效應

11、 是由共軛體系內取代基引起的共軛體系的電子云密度的變化，因而對分子的偶極矩產生影響。取代苯中的取代基的p軌道與苯環上碳原子的p軌道相互重疊，電子發生較大范圍的離域使整個分子的電子云密度分布發生變化，即可產生共軛效應。重疊得越多，共軛效應越強。凡取代基通過共軛效應供給苯環電子的，稱為給電子共軛效應（+C），如NH2、Cl、0H、OR、OCOR等；凡取代基移走苯環電子的，稱為吸電子共軛效應（-C），如NO2、CN、COOH、CHO、COR等。Ar取代基具有兩種效應。 (C)超共軛效應 當取代苯中的取代基為烷基時，烷基內的碳原子與極小的氫原子結合對于電子云屏蔽的作用很小，所以這些電子容易與相連接的苯

12、環上碳原子的電子共軛,發生電子向苯環離域的現象，使體系變得穩電這種鍵與鍵的共扼稱為超共軛效應。超共軛效應一般是給電子的，其大小順序如下 CH3CH2RCHR2CR3可見，烷基內CH鍵愈多，超共軛效應越大。應該指出，超共軛效應的影響比共軛效應小得多。1.3.2 苯的二元親電取代反應二元親電取代發生在苯環上哪個位置主要取決于已有取代基的性質、親電試劑的性質、反應的可逆性和反應條件(溫度、催化劑、溶劑)。但在上述各種因素中最重要的是已有取代基的性質。此外，也有一些反應，二元親電取代的不是氫而是第一取代基被取代，這種取代稱為自位(ipso)取代。 苯及帶有活化基團或鈍化基團的苯進行親電取代反應的能量變

13、化圖（1）定位規律 一元取代苯中取代基所起的作用主要表現在是使苯環活化了還是鈍化了。鄰、對位定位基和間位定位基 取代基的定位規律實質上是反應速度問題，如苯酚的氯化能生成三種正碳離子中間體：鄰位進攻對位進攻間位進攻苯酚氯化形成鄰、間、對中間體正離子的能量變化圖鄰位間位對位硝基苯硝化的三種共振式硝基苯硝化形成鄰、間、對中間體正離子的能量變化圖為什么弱鈍化基有使第二個取代基進入鄰、對位的定位效應。以氯苯的硝化為例來加以說明，可能形成的正碳離子中間體的共振式和相應的產物是:氯鎓離子 由于鹵苯中鹵原子的吸電子誘導效應比它的給電子共軛效應大，所以使苯環上的電子云密度降低，反應活性減弱，反應速度變小。但是鹵

14、素的給電子共軛效應卻使形成鄰、對位中間體正離子所需的活化能較低，因此鹵原子雖為鈍化基，但其定位效應卻使第二個取代基進入它的鄰、對位。（2）影響苯的二元產物異構體比例的因素 影響產物異構體比例的因素除了第一個取代基的性質外，還有其他一些因素，如反應溫度、空間效應、催化劑、親電試劑、反應的可逆性等對取代反應的速度和進入苯環的位置均有一定的影響。 (A)反應溫度 升高溫度可以促使磺化和C烷基化成為可逆反應。溫度對不可逆親電取代產物異構體比例也有影響，以硝基苯在不同溫度下的再硝化為例，升高溫度 ，主要產物間二硝基的生成量將減少，見表:表 硝基苯用混酸硝化產物異構體比例（B）空間效應 鄰位進攻會受到空間

15、效應的影晌,而對位進攻受此效應的影響較小。由于空間效應的存在,往往使二元取代產物中鄰位異構體所占的比例隨著已有取代基或進攻親電質點的體積增加而下降。（所以導致鄰位：對位小于2：1）注意：這種空間效應的解釋只適用于已有取代基的極性效應（吸電子誘導效應）相差不大的情況。由表各種鹵代苯硝化產物異構體比例可見，各種鹵代苯進行硝化時，隨著鹵素所占體積的增大，鄰/對不是變小反而增大了。這是因為鹵素的吸電子誘導(極性)效應超過了空間效應？表 各種鹵代烴硝化產物異構體比例 (C)催化劑 催化劑不同也可以改變異構體比例。例如溴苯分別用FeCl2和AlCl3做催化劑進行溴化所得異構體的百分比例分別為： 鄰位：間位

16、：對位 13：2：85 8：30：62 （D）親電試劑：在有些情況下，可能發生占突出優勢的鄰位取代，而明顯減少對位取代。這是由于苯環上的已有取代基與進攻的親電質點生成絡合物，因此使第二個取代基優先進入鄰位。 混酸硝化苯甲醚（采用硝酸和乙酐）71(E) 反應的可逆性 對于不可逆親電取代反應，異構體比例主要受極性效應影響。對于可逆親電取代反應則空間效應起主要作用。以甲苯在AlCl3存在下用丙烯進行異丙基化為例：間位體一經生成，不易再質子化和脫異丙基,所以在可逆烷基化反應條件下，間位異構體將是主要產物。1.3.3 苯的多元取代反應（1）取代效應一致時，其定位效應具有加和性；（2）取代效應不一致時，取

17、決于已有取代基定位效應的強弱，通常活化基的定位效應大于鈍化基的定位效應，鄰、對位的大于間位的定位效應。（3） 當苯環上兩個取代基都是鈍化基時，很難再進入新取代基。（4）新取代基一般不進入1，3-取代苯的2位。1.3.4 稠環化合物的親電取代反應 稠環化合物也是一類重要的多環芳香化合物。這類化合物的結構特點是兩個或兩個以上的環共用兩個鄰位的碳原子稠合而成的環系，如兩個環稠合，就有一個公共邊，三個環稠合則可有兩種方式：一種是線式稠合，另一種是角式稠合。 萘是稠環化合物中最重要的代表，染料、農藥和香料合成中有不少是萘系中間體。 萘的一元取代物有，兩種產物，下面是，取代中間體正離子的、含有一個苯環的較

18、穩定的共振結構式：萘一元親電取代反應異構體比例萘的二元取代反應規律：2 蒽和菲 蒽和菲都是由煤焦油提取的，它們的衍生物具有重要用途，其分子結構為：蒽的結構菲的結構如果以取代反應作為芳香性的標準，則苯萘菲蒽的芳香性依次變小。 由于蒽的中位比較活潑，容易發生反應，其中最重要的是將蒽氧化成蒽醌，每個邊環都可以看作是在鄰位有兩個第二類取代基(羰基)的苯環。因此蒽醌的親電取代比苯和萘要因難得多。蒽醌環上已有一個取代基，再引入第二個取代基時，其定位規律和萘環基本相同。例如： 芳香族親核取代是親核試劑對芳環進攻的反應，這類取代按反應類型可以分為：芳環上氫的親核取代；芳環上已有取代基的親核取代和通過苯炔中間體

19、的親核取代。按反應歷程可以分為：雙分子反應，單分子反應和苯炔中間體等歷程。 大多數親核取代反應是雙分子反應歷程，單分子反應歷程主要有芳香重氮鹽的親核置換，苯炔中間體的親核取代實際歷程是一個親核-消除-加成反應。1.4 芳香族親核取代反應1.5 自由基反應 自由基反應又稱游離基反應，是有機合成反應中除親電、親核反應外的另一類重要反應。任何有機化合物的燃燒過程幾乎全是自由基反應；烴類在氣相中和氯反應等。在溶液中，尤其是在非極性溶劑中，也能發生自由基反應，此時往往要靠光或其他能產生自由基的物質來引發反應。自由基在溶液中生成后，與正碳離子或負碳離子相比，自由基對其他型體的進攻，或者對同一型體進攻其不同

20、位置的選擇性都較低。絕大部分自由基反應一經引發，通常都能很快進行下去，具有低能障的快速連鎖反應特征。自由基反應的另一特征是很易受到某些物質的抑制，這些物質能非常快地與自由基反應，如酚類、酮類、二苯胺、碘等，使自由基反應終止。1.5.1 反應歷程（1）自由基的形成（A）光解（B）熱解65 83 凡能熱解生成自由基的這些反應物分子中，如果含有能對生成的自由基進行穩定的基團，則熱解速度就會加快。例如，偶氮二異丁腈在100 以下就能熱解，其半衰期為5分鐘，因為存在有下列離域基團：（C）氧化還原反應 這樣便得到了生成C6H5OOC自由基的有效方法，否則（C6H5COO）2按熱解方式將有進一步分解成C6H5十CO2的危險。芬頓（Fenton）試劑（2）自由基反應的分類 根據自由基本身的觀點主要可以分為三類：自由基與飽和鍵反應，同時奪取一個原子；自由基加成到不飽和鍵上；自由基與其他自由基反應，產生偶聯或歧化。（A）奪取反應（B）加成反應（C）偶聯和歧化 偶聯反應是兩個白由基的化合導致生成新鍵，成為二聚物，如RR。這類偶聯反應不僅可以發生在相同的自由基之間，也可以發生在不同的自由基之間。 歧化反應是發生在-氫原子由一個自由基轉移到另一個自由基的過程，生成的是非自由基產物。例如：自由基反應會引發連鎖反應。任何連鎖反應均包括鏈引發