1、一、血紅蛋白病血紅蛋白病是指由于血紅蛋白分子結構的異常或合成速率的變化而引起的疾病（一）血紅蛋白的分子結構和發(fā)育演變功能：是一種存在于紅細胞中的復合蛋白，是機體輸送氧氣的重要工具1. 血紅蛋白的分子結構 由珠蛋白和血紅素結合而成 是由四個亞單位構成的四聚體 每一個亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基構成.(圖-1)(圖-2)(圖-22)類型：珠蛋白肽鏈有6種 、（G、A）、血紅蛋白四聚體 (圖-8) 一對鏈或類鏈（鏈） 一對鏈或類鏈（、鏈） 6種珠蛋白肽鏈組成6種不同的血紅蛋白(圖-12) Hb Gower1 22 胚胎早期 Hb Gower2 22 胚胎早期 Hb Portland 2G2

2、 2R2 胚胎早期 Hb F 2G2 2R2 胎兒期 Hb A 22 成人期 Hb A2 22 成人期(二) 珠蛋白基因結構和基因表達 1.珠蛋白基因結構 分類 珠蛋白基因簇 基因 基因 珠蛋白基因簇 基因 基因 基因 基因位置 珠蛋白基因簇:16p13.33p13.11 珠蛋白基因簇:11p15.5(圖-3)組成: 珠蛋白基因簇包括一個基因、2個假基因(、)、 (圖4)(圖-41)珠蛋白基因簇包括、（G、A）、(圖5)基因結構 珠蛋白基因與珠蛋白基因具相似的結構，含個外顯子和個內含子(圖6)2. 珠蛋白基因表達(圖-7) (二) 血紅蛋白病的分子遺傳學血紅蛋白病:是指珠蛋白基因突變導致珠蛋白

3、生成異常所引起的疾病 分兩類 異常血紅蛋白 地中海貧血 異常血紅蛋白病概念：由于珠蛋白基因突變產生異常珠蛋白肽鏈，形成結構上異常的血紅蛋白，并且引起臨床表現一般狀況： 657種異常血紅蛋白，一半有病，我國60余種，20種國際首次發(fā)現 異常血紅蛋白的分子基礎(1)單個堿基替換 1) 錯義突變 例 鐮形細胞貧血病 基因第6位密碼子 GAG GTG mRNA密碼 子 GAG GUG 蛋白質氨基酸 谷氨酸 纈氨酸 異常血紅蛋白的分子基礎2)無義突變例 Hb Mckees-Rock 基因145位密碼子 TAT TAA mRNA密碼子UAU(酪氨酸) UAA(終止密碼) 肽鏈合成提前終止C端缺2個氨基酸的

4、異常血紅蛋白3)終止密碼突變例Hb Costant Spring 基因142位UAA(終止密碼) CAA(谷 氨酰胺) 鏈延長至172位 mRNA不穩(wěn)定，鏈減少 地中海貧血異常血紅蛋白的分子基礎異常血紅蛋白的分子基礎(2)移碼突變是由于珠蛋白基因編碼區(qū)發(fā)生了1個、2個或非3的倍數個堿基的缺失或插入，致使其后面的堿基排列順序依次位移重新編碼，產生新的異常血紅蛋白例 Hb Wayne 基因138位密碼子UCC丟失一個C，3端堿基順序移位，重新編碼，142位終止密碼變成可讀密碼，肽鏈延長至147位 ( 3) 整碼突變（密碼子的缺失和插入）3或3的倍數個堿基同時缺失或插入，除突變區(qū)增加或減少部分氨基酸

5、外，其他部分氨基酸序列完全正常 HbGun Hiu 鏈缺失9195氨基酸 Hb Grady 鏈116位嵌入3個氨基酸（4）融合基因減數分裂時和基因間發(fā)生錯配和不等交換，導致產生兩種不同染色體 一條有融合基因，無、基因 另一條有融合基因，、基因(圖-10)異常血紅蛋白的分子基礎常見的異常血紅蛋白病1鐮狀細胞貧血血紅蛋白M病地中海貧血由于珠蛋白基因缺失或突變導致某種珠蛋白鏈完全不能合成或合成減少，造成鏈和鏈合成不均衡，引起的溶血性貧血。分地中海貧血和地中海貧血 地中海貧血是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠蛋白鏈生成減少或完全不能合成引起的溶血性貧血 0 地貧：突變致使不能生成珠蛋白肽鏈 地貧：能生成

6、部分 鏈地貧1：一條16號染色體上缺失兩個基因 表示為- - 地貧2 ： 一條16號染色體上缺失一個基因 表示為- 地貧1地貧2可以組合成各種不同的綜合癥1)血紅蛋白Bart，s胎兒水腫綜合癥 4個基因全部缺失 0地貧純合子（0/0） 或地貧1純合子 基因型為（- -/- -）(圖-13) 鏈形成Hb Bart,s(4)對氧親和力高組織缺氧 胎兒水腫2)血紅蛋白H病 3個基因缺失 基因型（- -/- ）(圖-18) 鏈合成過少 過剩的鏈形成4聚體HbH(4) 不穩(wěn)定，易氧化 游離鏈沉附于紅細胞膜上 形成Heinz小體 細胞膜損傷 溶血性貧血 3）標準型（輕型）地中海貧血 2個基因缺失 基因型（

7、- -/）基因型（- /- ） (圖-19)(圖-20) 能合成一定量的鏈，臨床癥狀較輕或無癥狀 4）靜止型地中海貧血(圖-21) 缺失一個基因 基因型（- /） 缺失型：地貧 （ 地貧2 ） 只缺失2基因，稱左側缺失(圖-22) 缺失2基因3端和1基因5端，形成1 的3端和2基因5端構成的融合基因， 稱右側缺失(圖-23)地貧的分子機制產生地貧的突變主要有兩類:缺失型和非缺失型0地貧 （ 地貧1） 缺失、和基因5非編碼區(qū)及156密碼子，長25Kb 殘余基因無功能，此為地中海地區(qū)常見型 缺失、，長17.4Kb，東南亞人常見類型 缺失、，長17.5Kb，地中海人 缺失和基因5端，長5.2Kb,殘

8、余基因無功能 希臘人 (圖-11)(圖-24)非缺失型地貧(點突變型)意大利人非缺失型HbH病，2基因第一內含子5端剪接點處有5個核苷酸（TGACG）缺失，導致mRNA前體不能正常剪接，無法形成成熟的mRNA 珠蛋白肽鏈生成減少 中國人非缺失型HbH病 1) Hb QuongSze 2基因125位密碼子CTG突變?yōu)镃CG 2)Hb Costant Spring 基因142位UAA(終止密碼)突變?yōu)镃AA(谷 氨酰胺) 鏈延長至172位 mRNA不穩(wěn) 定，鏈減少 地中海貧血2. 地中海貧血（地貧）珠蛋白鏈生成減少或完全不能合成而引起的溶血性貧血地貧的分子機制 點突變(常見) 缺失突變 .完全不能

9、合成鏈者，0 地貧 .能部分合成鏈者， 地貧1)點突變(4種類型)無功能mRNARNA加工障礙轉錄調控區(qū)突變RNA裂解信號突變2)缺失突變(2)0地貧的臨床分類及發(fā)病機制：重型地中海貧血 0地貧純合子（0/0） +地貧純合子（+/+） 0地貧和地貧雜合子（0/）中間型地中海貧血 地貧純合子(/+) 輕型地中海貧血 0地貧雜合子（0/A） 地貧雜合子(/A) 二 血漿蛋白病血友病:凝血因子遺傳性缺乏引起的遺傳性出血性疾病 分為：甲型血友病、乙型血友病、丙型血友病（一）甲型血友病 又稱抗血友病球蛋白(AHG)缺乏癥或凝血因子缺乏癥主要臨床表現為出血性傾向呈X連鎖隱性遺傳，男性人群發(fā)病率為1/500

10、0，1/3患者無家族史，為新突變，80多種點突變、6種插入、7種小缺失、60種大片段缺失凝血因子由三種成分組成 F ：C（F AHG，抗血友病球蛋白，因子凝血成分），具因子凝血活性 F R：Ag（ F 相關抗原），因子凝血載體蛋白vWF因子：促進血小板黏附血管壁，在血漿中穩(wěn)定 AHG（二）乙型血友病 是由于血漿凝血酶成分又稱第因子缺乏所致 ，臨床癥狀與甲型血友病相似。（三）丙型血友病 是由于血漿凝血酶前質又稱因子缺乏所致此型癥狀較輕。膠原蛋白病膠原蛋白病(collagen disease)可由原膠原基因轉錄和翻譯缺陷引起，也可由翻譯后各種修飾酶缺陷引起。Pro1()基因 17q21.3-q22

11、Pro2()基因 7q21-q22.1Pro1()基因 12q14.3Pro1()基因 2q21-q32.3Pro1() 、Pro2()基因 13q34Pro2()基因 2q31-q32.3Pro1()、 Pro2()基因 21q22.3Pro3()基因 2q37膠原蛋白病(collagen disease)可由原膠原基因轉錄和翻譯缺陷引起，也可由翻譯后各種修飾酶缺陷引起。1. Marfan綜合征(Marfan syndrome，MS)全身性結締組織病，主要累及眼、骨骼、心血管系統(tǒng)。AD，發(fā)病率1/60,000，外顯率高，但有不同的表現度。膠原蛋白病Marfan syndromeMarfan

12、syndrome成骨不全型 AD，發(fā)病率1/30,000 骨折、藍色鞏膜、傳導性耳聾。膠原蛋白病(collagen disease)可由原膠原基因轉錄和翻譯缺陷引起，也可由翻譯后各種修飾酶缺陷引起。1. Marfan綜合征(Marfan syndrome，MS)膠原蛋白病2. 成骨不全(osteogenesis imperfect，OI)綜合征受體蛋白病受體是存在于細胞膜上、細胞質中或細胞核內的一類具有特殊功能的蛋白質受體蛋白病：由受體蛋白遺傳性缺陷引起的疾病（一）家族性高膽固醇血癥 遺傳性高脂蛋白血癥患者血漿中膽固醇和甘油三酯增高，導致冠心病，心肌梗死。LDL受體缺陷引起。（二）睪丸女性化綜

13、合征 雄性激素不敏感綜合征 雄性激素受體缺乏膜轉運蛋白病囊性纖維樣變 Cl-等物質的轉運通道 主要累計肺、胰腺胱氨酸尿癥葡萄糖、半乳糖吸收不良癥 第二節(jié) 先天性代謝病遺傳性酶蛋白病：遺傳性上的原因所造成的酶蛋白質分子結構和數量上的異常所引起的疾病。規(guī)律 酶缺陷與酶活性 底物堆積和產物缺乏 底物分子的大小與性質 臨床表型與酶缺陷類型：根據酶缺陷對機體代謝的影響，可分為氨基酸代謝異常、糖代謝異常、核酸代謝異常、脂質代謝異常、溶酶體貯積病等.一、氨基酸代謝異常是參與氨基酸代謝過程的酶遺傳性缺乏所引起的一類氨基酸代謝缺陷第二節(jié) 先天性代謝病（一）苯丙酮尿癥編碼苯丙氨酸羥化酶（PAH）的基因發(fā)生突變 P

14、AH缺陷 苯丙氨酸不能轉為酪氨酸 在血中堆積 在轉氨酶作用下形成苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸常染色體隱性遺傳，發(fā)病率1/6500，其基因位于12q24.1 長90Kb ，突變主要是單個堿基替換，已發(fā)現有200種錯義突變，少數缺失 ，中國人10多種癥狀： 尿呈特殊的霉爛臭味 抑制酪氨酸脫羧酶活性，影響去甲腎上腺素和腎上腺素的合成 黑色素合成減少 抑制L-谷氨酸脫羧酶活性，影響r氨基丁酸的生成，損傷嬰兒的神經系統(tǒng) 5-羥色胺脫羧酶活性受抑制，合成少，影 響大腦發(fā)育非典型苯丙酮尿癥 二氫生物蝶呤（BH2)還原酶缺乏，引起B(yǎng)H4缺乏（PAH輔助因子），苯丙氨酸不能轉化成酪氨酸治療： 產前診斷 新生兒篩查

15、飲食療法(二) 白化病 癥狀：皮膚白色，毛發(fā)銀白或淡黃色，虹膜、 瞳孔淡紅色，視網膜無色素，羞明， 發(fā)病率為1/100001/20000機制:患者酪氨酸酶缺乏，黑色素不能形成 酪氨酸酶基因定位于11q14-q21 此病具遺傳異質性 陰性：酪氨酸酶無活性 陽性：殘余酪氨酸酶活性，部分是由于P基因突變 (二)、糖代謝病是由于糖類代謝過程中遺傳性酶缺乏所引起的疾病1半乳糖血癥.經典型半乳糖血癥（半乳糖血癥型）是半乳糖1-磷酸尿苷轉移酶遺傳性缺乏，致使半乳糖-1-磷酸在腦、肝、腎等累積致病 可出現肝硬化、白內障、智力發(fā)育不全等癥狀.半乳糖血癥型是由于半乳糖激酶缺乏所致.半乳糖血癥型：半乳糖尿苷-磷酸-4-表異構酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥一般平時無癥狀，食蠶豆后易出現急性溶血反應臨床表現：急性溶血性貧血新生兒黃疸慢性非球形溶血性貧血發(fā)病機制： G6DP缺乏NADPH不足GSH含量少H2O2氧化Hb鏈半胱氨酸SH基4條鏈散開Hb內部SH氧化Hb變化變性珠蛋白小體（Heinz) H2O2氧化紅細胞膜上SH基紅細胞易破壞2糖原貯