1、支氣管舒張劑在兒童呼吸道常見疾病中應用的專家共識解讀僅供醫療專業人士參考 Atlas: 464.682,022 有效期：2018.6.23第1頁，共43頁。共識內容提要支氣管舒張劑的概述：支氣管舒張劑簡介臨床常用支氣管舒張劑給藥途徑支氣管舒張劑在兒科呼吸道疾病中的應用支氣管哮喘咳嗽變異性哮喘其他申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第2頁，共43頁。共識內容提要支氣管舒張劑的概述：支氣管舒張劑簡介臨床常用支氣管舒張劑給藥途徑支氣管舒張劑在兒科呼吸道疾病中的應用支氣管哮喘咳嗽變異性哮喘其他申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第3頁

2、，共43頁。背 景喘息是兒童時期常見的呼吸道癥狀之一，多由氣道炎癥引起的氣道反應性增高、支氣管平滑肌痙攣相關的氣流受限所致。支氣管舒張劑是緩解氣道痙攣、改善通氣，從而緩解喘息的主要治療藥物。支氣管舒張劑在兒科具體使用時的藥物選擇、給藥方法、藥物劑量及療程等尚存在一定爭議。支氣管舒張劑在兒童呼吸道常見疾病中應用的專家共識申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第4頁，共43頁。支氣管舒張劑的分類2受體激動劑SABALABA膽堿能受體拮抗劑SAMALAMA新型支氣管舒張劑選擇性磷酸二酯酶抑制劑K+通道激活劑，血管活性腸多肽類似物等硫酸鎂申昆玲, 等. 臨床兒科雜志.

3、2015;33(4):373-379.第5頁，共43頁。常用支氣管舒張劑作用機制簡介G.E. PBkes,et al. Ipratropium Bromide: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis. Drugs. 1980;20: 237-266 .糖皮質激素抑制炎癥水腫粘液分泌支氣管收縮刺激遞質的釋放肥大細胞脫顆粒I型變態反應支氣管黏膜細胞支氣管肌細胞感染抗菌藥物體液性介質組胺5-羥色胺慢反應物質嗜酸性粒細胞趨化因子血小板活化因

4、子激肽抑制肥大細胞釋放體液性介質色甘酸鈉的保護2RA、茶堿（甲基黃嘌呤）、抗膽堿能藥物對釋放的抑制糖皮質激素收縮-受體激動劑的刺激-腎上腺素受體腺苷酸環化酶磷酸二酯酶支氣管舒張支氣管收縮支氣管收縮磷酸二酯酶茶堿（甲基黃嘌呤）的抑制鳥苷酸環化酶膽堿能受體抗膽堿能藥物的抑制（如異丙托溴銨）增加胞漿內Ca2+第6頁，共43頁。常用支氣管舒張劑的藥理特點分類藥物給藥途徑起效速度達峰時間維持時間短效2受體激動劑 沙丁胺醇吸入510min11.5h34h口服1530min34h特布他林吸入515min1h46h口服3060min6h長效2受體激動劑 福莫特羅吸入2min2h12h沙美特羅吸入1530min

5、12h短效抗膽堿能藥物異丙托溴銨吸入1530min6090min46h短效茶堿 氨茶堿或多索茶堿口服和靜脈2014GINA已不推薦茶堿緩釋劑 國內市場尚缺乏可按兒童體質量拆分，適用于兒童哮喘控制的茶堿緩釋劑維持時間長（1224h）申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第7頁，共43頁。共識內容提要支氣管舒張劑的概述：支氣管舒張劑簡介臨床常用支氣管舒張劑給藥途徑支氣管舒張劑在兒科呼吸道疾病中的應用支氣管哮喘咳嗽變異性哮喘其他申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第8頁，共43頁。選擇性腎上腺素能2受體激動劑的特點分布廣1：2腎上腺素

6、能受體廣泛分布于支氣管平滑肌、纖毛上皮細胞、肥大細胞和肺泡上皮型細胞、杯狀細胞的表面最常用1：2受體激動劑是臨床最常用的支氣管舒張劑作用強2：支氣管舒張效應是氨茶堿的1000倍左右申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.洪建國. 中國實用兒科雜志. 2006；4（21）：252-254.第9頁，共43頁。受體激動劑可以快速、完全舒張嬰幼兒支氣管10例40%，隨后吸入0.025 ml/kg 奧西那林10分鐘后VmaxFRC返回基線(p0.6)。Tepper RS. J Appl Physiol (1985).1987 Mar;62(3):1155-9.序貫吸入乙酰甲

7、膽鹼、2受體激動劑(奧西那林) 后肺功能的變化第10頁，共43頁。2受體激動劑分類吸入型沙丁胺醇吸入型特布他林吸入型沙美特羅吸入型福莫特羅速效緩效長效短效口服沙丁胺醇口服特布他林短效：維持4-8小時長效：維持12小時（LABA）速效：數分鐘起效緩效：30分鐘起效吸入性速效2受體激動劑是治療任何年齡兒童喘息發作的首要選擇申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第11頁，共43頁。短效2受體激動劑SABA的作用特點起效迅速維持時間短與吸入型糖皮質激素（ICS）的協同性強治療急性支氣管痙攣最有效藥物是以沙丁胺醇、特布他林為代表的速效2受體激動劑申昆玲, 等. 臨床兒科雜

8、志. 2015;33(4):373-379.第12頁，共43頁。受體在胎兒早期就已開始發育受體濃度(fmol/mg)妊娠期(周)妊娠期受體濃度的變化1p福莫特羅非諾特羅特布他林沙丁胺醇克侖特羅沙美特羅多巴酚丁胺。Scola AM,et al. Br J Pharmacol.2004;143(1):71-80. 受體激動劑對肥大細胞組胺釋放的作用第15頁，共43頁。2受體激動劑與糖皮質激素聯合使用具有協同作用糖皮質激素可增加2受體的表達，并防止和2受體激動劑作用的2受體下調2受體激動劑可增強糖皮質激素的抗炎作用Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled

9、 combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182191.激素激素受體抗炎作用支氣管擴張作用2-受體激動劑2-受體第16頁，共43頁。常用SABA吸入給藥后對支氣管舒張作用比較1.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229在一項隨機雙盲對照研究中，可逆性氣道阻塞的患者(n=12)隨機

10、吸入增加劑量的沙丁胺醇(先給0.1mg+30分鐘后再給0.2mg)或特布他林(先給0.25mg+30分鐘后再給0.5mg)氣霧劑，通過動態肺量測定法和最大呼氣流速（PEFR）以及FEV1等觀察藥物療效特布他林與沙丁胺醇2次給藥后 PEFR變化1結論：在開始5分鐘內特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴張作用即可顯著(significant)增加。特布他林有一個更顯著增大的持續效應：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小時PEFR值顯著(significantly)大于沙丁胺醇。特布他林與沙丁胺醇給藥后 FEV1變化2FEV1變化（L)時間（小時）結論： 第3、4小時的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更顯著增大

11、在一項自身對照研究中，12例哮喘患者先后給予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，觀察給藥后4小時內的FEV1變化P=0.02P=0.05特布他林沙丁胺醇特布他林沙丁胺醇小時 30MIN第1次吸入單倍劑量第2次吸入單倍劑量PEFR的改變（L/min)第17頁，共43頁。長效2受體激動劑LABA簡介特點作用維持時間長，具有舒張支氣管和協同抗炎的作用治療地位此類藥物在慢性持續性喘息治療中的地位已得到認可，特別是LABA與ICS 聯合治療持續性哮喘已列入各類哮喘診治指南常用藥物有福莫特羅和沙美特羅申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第18頁，共43頁。福莫特羅

12、福莫特羅屬于速效和長效2受體激動劑。主要特點是起效迅速，作用持續時間長，支氣管舒張效應呈劑量依賴性，吸入福莫特羅后支氣管舒張效應是沙丁胺醇的10倍以上。吸入后約2min起效，2h達效應高峰，作用維持時間為12h左右，是目前惟一的速效、長效選擇性2受體激動劑。適用于學齡兒童急性和持續性哮喘的治療及運動性哮喘的預防，可重復給藥。目前臨床上使用的福莫特羅和ICS的聯合制劑為布地奈德/福莫特羅和倍氯米松/福莫特羅，鑒于福莫特羅的速效支氣管舒張作用，可根據癥狀短期內按需使用ICS/福莫特羅聯合制劑。申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第19頁，共43頁。沙美特羅沙美特羅

13、屬于長效2受體激動劑，主要特點是起效緩慢，作用持續時間長，吸入后約1530min起效，維持時間約12h。沙美特羅是沙丁胺醇的衍生物，作用強度在一定范圍內呈劑量依賴關系；最大有效劑量為50g/次，每日2次，增加劑量并不能提高療效，而可能增加藥物不良反應。沙美特羅和ICS的聯合制劑為氟替卡松/沙美特羅，主要用于學齡期兒童持續哮喘的控制治療和運動性哮喘的預防。由于該藥起效慢，不作為哮喘急性發作的緩解治療藥物。申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第20頁，共43頁。2受體激動劑使用注意事項雖然目前臨床所用2受體激動劑具有較強的受體選擇性，但是過量或不恰當使用可能導致嚴

14、重不良反應。具體使用時應注意避免不同劑型2受體激動劑的聯合使用，并且在持續高劑量吸入治療時，需監測心電圖和血清鉀離子濃度。申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第21頁，共43頁。抗膽堿能藥物簡介根據作用起效時間的不同和作用持續時間的不同，抗膽堿能藥也分為短效與長效兩類。短效抗膽堿能藥簡稱SAMA，常用藥物有異丙托溴銨，為非選擇性M受體阻滯劑，其舒張支氣管作用比2受體激動劑弱，起效也較慢，但持續時間更為長久。異丙托溴銨吸入后約1530 min起效，支氣管擴張效果達峰時間為6090 min，維持時間約46 h。長效抗膽堿能藥簡稱LAMA，主要藥物為噻托溴銨，為選擇

15、性M1、M3受體阻斷劑。 18歲以下患者不推薦。申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第22頁，共43頁。SABA+抗膽堿能藥物聯合制劑復方異丙托溴銨溶液組分：含異丙托溴銨0.5毫克（相當于異丙托溴銨一水化物0.522毫克)和硫酸沙丁胺醇3.0毫克（相當于沙丁胺醇堿2.5毫克）特別應提醒使用者注意的是：不要把本品與其它藥品混在同一霧化器中使用！兒童注意事項：尚無12歲以下兒童使用本品的臨床經驗申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第23頁，共43頁。對于急性哮喘發作,使用SABA和SAMA的復方制劑時應注意其沙丁胺醇的含量不足需注

16、意，年長兒應用本品時，沙丁胺醇的劑量不足，必要時需考慮補充前者的劑量。 復方異丙托溴銨霧化溶液(2.5ml/支)成分1沙丁胺醇堿：2.5mg異丙托溴銨：0.5mg使用劑量6個月6歲每次1.25ml(相當于沙丁胺醇1.25mg)612歲每次1.252.5ml(相當于沙丁胺醇1.252.5mg)12歲每次2.5ml(相當于沙丁胺醇2.5mg)可必特(吸入用復方異丙托溴銨溶液）說明書硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液說明書硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液(2.5ml/支)2成分:沙丁胺醇5mg規格2.5ml/支使用劑量18個月12歲每次2.5mg,部分兒童可能需要增至5mg12歲每次2.5 5.0mg,部分成人可能需

17、要10mg的較高劑量需注意，年長兒應用本品時，沙丁胺醇的劑量不足，必要時需考慮補充前者的劑量。第24頁，共43頁。茶堿類藥物簡介茶堿類（甲基黃嘌呤類）藥物通過抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌細胞內cAMP濃度，拮抗腺苷受體，降低細胞內Ca2+濃度，抑制肥大細胞釋放炎癥遞質等機制，從而兼具舒張支氣管、抗炎和免疫調節的作用。常用劑型：茶堿緩釋劑（口服）短效茶堿（口服、靜脈）申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第25頁，共43頁。茶堿的效果與血藥濃度密切相關S. Makino,et al. Clinical and Experimental Allergy. 1996;

18、26(Suppl 2) : 47-54.茶堿的最佳治療窗20g/ml超安全劑量第26頁，共43頁。茶堿緩釋劑茶堿緩釋劑具有作用維持時間長（1224h） 的特點。從理論上講，茶堿緩釋劑聯合ICS吸入治療可作為哮喘控制治療的備選方案之一。但是，目前國內市場尚缺乏可按兒童體質量拆分，適用于兒童哮喘控制的茶堿緩釋劑。申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第27頁，共43頁。共識內容提要支氣管舒張劑的概述：支氣管舒張劑簡介臨床常用支氣管舒張劑給藥途徑支氣管舒張劑在兒科呼吸道疾病中的應用支氣管哮喘咳嗽變異性哮喘其他第28頁，共43頁。支氣管舒張劑給藥途徑吸入給藥急性喘息首選

19、給藥方法射流霧化壓力定量氣霧劑（pMDI）儲霧罐干粉吸入劑非吸入給藥輕中度喘息口服透皮貼劑重癥喘息靜脈申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.第29頁，共43頁。支氣管舒張劑在兒科呼吸道疾病中的應用第30頁，共43頁。短效茶堿短效茶堿可作為緩解藥物用于哮喘急性發作的治療1。目前認為，茶堿松弛支氣管平滑肌的血藥濃度低限為10g/ml，1020g/ml為最有效濃度范圍，而20g/ml時可引起茶堿毒性反應，40g/ml時可能導致死亡1。因此，臨床應用茶堿類藥物治療哮喘時應進行茶堿血藥濃度監測并個體化給藥1。由于療效有限且不良反應風險高，GINA指南不推薦茶堿類制劑用于兒

20、童哮喘的緩解治療2。申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.GINA 2017第31頁，共43頁。共識對支氣管舒張劑在支氣管哮喘治療中的推薦急性發作期：SABA是目前最有效的緩解氣道痙攣藥物，是兒童急性哮喘發作的首選藥物。如具備霧化給藥條件，霧化吸入應為首選。目前臨床上可選用沙丁胺醇或特布他林霧化溶液霧化吸入。SAMA霧化吸入治療不做首選，僅在SABA單藥治療效果不佳時，再考慮聯合SAMA霧化吸入治療。硫酸鎂、短效茶堿：適于中重度哮喘兒童且已合理使用上述藥物療效不佳者1。 GINA明確指出茶堿不推薦用于哮喘急性發作的治療2。緩解期及慢性持續期：處于任何控制治療級別

21、的哮喘患兒在控制治療基礎上均可按需使用SABA以緩解癥狀。對于需要第3級或以上級別治療的哮喘兒童（5歲以上），可以采用低劑量ICS與速效LABA聯合制劑作為控制治療和按需緩解治療的藥物選擇。1. 申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379. 2.GINA2017第32頁，共43頁。2017GINA對不同藥物的推薦級別 GINA 2017.SABA 首選吸入型SABA的按需使用是緩解癥狀的首選措施。SABA可以極其有效地快速改善哮喘的癥狀（證據級別A）SAMA重度發作時聯合使用SAMA不作為一線用藥，作為重度急性發作或SABA療效不佳時的備選附加藥物茶堿 不推薦由于療效

22、和安全性都比較差，靜脈或口服氨茶堿及茶堿不應用于哮喘急性發作期的治療第33頁，共43頁。特布他林聯合糖皮質激素霧化吸入用于緩解哮喘急性發作的治療有效率高治療有效率（%）P0.05對照組（n=36）觀察組（n=36）75.094.4黃春容.布地奈德聯合特布他林霧化吸入治療小兒哮喘的療效觀察和護理. 中國基層醫藥, 2012, 19(9): 1422-1423.一項隨機對照臨床研究選取72例輕中度急性發作期的哮喘患兒，隨機分為觀察組和對照組，每組各36例。兩組患兒均給予綜合治療，觀察組在綜合治療基礎上給予糖皮質激素霧化吸入混懸液和特布他林霧化液（各2ml）聯合霧化吸入，每天2次，連用1周。觀察兩組

23、患兒治療后咳嗽、咯痰、喘息、呼吸困難及肺部喘鳴改善情況及消失所需時間，并進行臨床療效判定。結果表明，觀察組較對照組的治療有效率更高。第34頁，共43頁。P0.01P0.01n=30，特布他林2.5-5mg, bid x5d 布地奈德0.5-1mg, bid x5d n=30，氨茶堿、地塞米松等聯合霧化吸入特布他林和糖皮質激素較常規治療可有效縮短支氣管哮喘患者的癥狀消失時間和住院天數牟曉梅等.布地奈德、特布他林佐治兒童哮喘療效觀察.中國誤診學雜志.2008;8(24):5890-1時間（天）一項研究納入60例哮喘急性發作期患兒，年齡6月齡12歲，隨機分為觀察組和對照組（各30例），對照組患兒采用

24、氨茶堿、地塞米松等靜脈滴注解痙、平喘及吸氧等對癥治療，合并感染者加用抗生素；觀察組則在對照組治療的基礎上加用霧化吸入布地奈德0.51 mg+特布他林2.55 mg，510 min次，2次d，治療5 d后進行臨床觀察。結果顯示，與對照組相比,聯合霧化吸入布地奈德和特布他林組喘憋、哮嗚音、咳嗽消失時間、住院天數更短。P0.01P0.01第35頁，共43頁。共識對支氣管舒張劑在喘息性支氣管炎和肺炎治療中的推薦對于有反復喘息病史，且哮喘預測指數陽性的患兒，可以使用支氣管舒張劑（同時應該按支氣管哮喘進行規范化治療）。而對于無反復咳喘病史的患兒，也可以試用支氣管舒張劑，如果有效，可重復應用；如果癥狀無改善

25、，則考慮停用。肺炎也可以出現喘息癥狀。在2014年WHO發布的兒童疾病綜合管理2中提到，對2個月5歲診斷為肺炎的兒童，如有喘息，可以吸入速效支氣管舒張劑，有效則可繼續應用。1.申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379.2.World Health Organization. Integrated management of childhood illness. Chart bookletEB/OL. 2014.第36頁，共43頁。其它關于學齡前兒童喘息使用支氣管舒張劑治療的建議1.Brand PL,et al. Eur Respir J.2014;43(4):117

26、2-7. 2.Tenero L ,et al. Early Hum Dev.2013;89 Suppl 3:S13-7. 2014 Brand PL,et al.1喘息急性發作的學齡前兒童可以吸入支氣管舒張劑治療。吸入支氣管舒張劑是緩解喘息、氣短癥狀的臨床治療選擇之一。2013 Tenero L ,et al2急性喘息發作的治療，無論那一種表型，主要依賴于SABA的支氣管舒張作用在急性期異丙托溴銨作為受體激動劑的聯合用藥，藥物的耐受性良好，對中重度喘息療效明顯第37頁，共43頁。總結支氣管舒張劑在兒科呼吸道常見疾病管理中具有重要地位，吸入性速效2受體激動劑是治療任何年齡兒童急性喘息發作的首要選

27、擇1與沙丁胺醇相比，特布他林對2受體的選擇更強，因此支氣管舒張的維持作用更強，心血管副作用更少，不降低動脈血氧分壓1SAMA與SABA相比，起效更慢、支氣管舒張作用更弱，因此不做首選，僅在SABA單藥治療效果不佳時，再考慮聯合SAMA霧化吸入治療1由于有效劑量和中毒劑量相差不多，茶堿僅適于中重度哮喘兒童且已合理使用上述藥物療效不佳者1，現已不被新的GINA指南2推薦1.申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2015;33(4):373-379. 2. GINA 2017.第38頁，共43頁。謝 謝！第39頁，共43頁。博利康尼簡明處方資料第40頁，共43頁。普米克令舒簡明處方資料 API【適應癥】

28、治療支氣管哮喘。 可替代或減少口服類固醇治療。 建議在其他方式給予類固醇治療不適合時應用吸入用布地奈德混懸液。 【用法用量】 使用方法詳見“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混懸液。 如果發生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數和(或)總量需要增加。 吸入用布地奈德混懸液應經合適的霧化器給藥。根據不同的霧化器，病人實際吸入的劑量為標示量的4060%。霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數霧化器，適當的藥液容量為24毫升。 吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩定的懸浮，則應丟棄。 起始劑量、嚴重哮喘期或減少口服糖皮質激素時的劑量： 成人：一次12mg，一天二次。 兒童：一次0.51mg，一天二次。維持劑量維持劑量應個體化，應是使病人保持無癥狀的最低劑量。 建議劑量： 成人：一次0.51mg，一天二次。 兒童：一次0.250.5mg，