1、注射劑質量控制與研究注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 注射劑基本分類基本分類：注射液、注射用無菌粉末和濃溶液其它分類：按劑型：溶液、乳狀液、混懸液、粉針按容量：小針、中針（2050ml）、輸液按藥物來源：化學藥、中藥、生物技術藥按給藥途徑： im、iv、皮下、皮內、 脊髓腔注射等注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平注射劑的安全性注射劑為直接注射進入體內的劑型，其安全性至關重要（0.01%與100%；搶救困難、人命關天等）原料輔料風險？原輔料規格，增溶、抑菌、穩定劑等輔料用量（注射級缺乏，齊二藥事件）生產質量風險？生產過程GMP、SOP，無菌、熱原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件

2、）臨床使用風險？臨床給藥中的濫用、不當配伍、超大劑量、使用方法等（imiv； iv鞘內）注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 注射劑質量事件回顧20世紀70年代，美國的一些制藥廠生產的靜脈注射劑受到污染，導至敗血癥的出現。有統計數字表明, 美國1976年前10 年內因質量問題從市場撤回輸液產品的事件超過600 起, 410 個人受到傷害, 54 人死亡。1972年，英國德旺波特醫院制備的靜脈注射劑制備的靜脈注射液在經消毒后有部分藥液未達到無菌以致造成病人使用后6人因敗血癥死亡。專家進行了調查，結果認為主要原因在于消毒柜的排氣閥已被碎玻璃和紙團所堵塞，結果導致在滅菌時消毒柜內的空氣無法順利排出

3、，局部空間達不到預定滅菌溫度。加上溫度計損壞，而且抽樣和檢測方面也存在失誤。注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平如何提高注射用藥安全性？處方設計是基礎：科學合理，全面深入制造過程是關鍵：依法管理，規范生產合理用藥是保障：嚴格控制，規范使用注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平注射劑的質量控制處方設計 1 生產過程 2臨床應用 3注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平一、處方設計中需關注的問題 立項依據注射給藥的必要性和合理性：藥物理化和生物學性質，臨床需求（急救、休克等），用藥依從性（不易口服給藥等）劑型選擇的合理性：水針、粉針、輸液（無菌、熱原保證，雜質控制，生產可行，使用方便等）基本原則

4、：口服藥物可滿足臨床需求，一般不宜用注射制劑；肌肉注射能滿足臨床需要，盡量不選擇靜脈給藥 注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 處方設計依據原輔料質量及來源控制輔料種類和用量選擇依據處方篩選和優化穩定性和配伍性研究等注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 原料藥特性研究處方設計前應詳細調研分析原料藥的理化特性參數（如外觀色澤、pH、pKa、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數等）固態和/或溶液狀態下對光、熱、濕、氧等外界因素的穩定性及其雜質變化（熱壓、高溫滅菌）生物學特性（如在生理環境下的穩定性、藥代動力學性質、毒副作用及治療窗等），為處方設計提供依據 注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平

5、原料藥質量控制應符合注射用原料藥的一般要求，重點關注 ：制備技術、來源的一致性雜質種類、限度及其安全性含量和雜質測定方法的合理性分裝原料的無菌及細菌內毒素限度注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 輔料選用基本原則（1）必需是前提（如穩定劑、增溶劑等）（2）應采用符合注射規格的輔料（3）所用輔料的種類及用量應盡可能少（4）盡可能采用注射劑常用輔料（吐溫80等） 非注射用輔料應嚴格控制注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 輔料選用依據調研分析擬用輔料理化性質與合理用量范圍調研分析藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，了解已經明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間的相互作用避免處方設計時選擇存

6、在不良相互作用的輔料超出常規用量且無文獻支持（需安全性評價） 注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 輔料質量控制已批準上市注射用輔料，應關注：（1）輔料來源、質量控制的詳細資料（2）生產企業執行的質量標準、檢驗報告等（3）購買發票、供貨協議（4）輔料批準文號，或進口輔料注冊證（5）不得隨意變更（需補充申請）注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 輔料質量控制未批準供注射用的輔料：（1）在國外上市注射劑中已使用的進口輔料（原生產企業）。關注國外藥用依據、執行標準及檢驗報告（2）有注射使用依據，尚無符合注射用標準產品生產或進口的輔料。關注精制工藝及其選擇依據、內控注射用標準的制定依據及其執行標準

7、及檢驗報告（3）必要時應關注其相關安全性試驗資料注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 處方設計基本要求在藥物和輔料有關研究的基礎上，根據具體劑型的特點及臨床應用的需要，結合相關文獻及具體工作實踐，先設計幾種基本合理的基礎處方結合制備工藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關物質、細菌內毒素或熱原、不溶性微粒等為評價指標，對不同處方進行系統考察通過考察確定初步處方，明確影響制劑質量的關鍵因素 注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 處方篩選和優化在處方設計的基礎上，針對確定的影響制劑質量的關鍵因素，采用各種實驗設計（如比較法，正交設計、均勻設計等），做進一步優化，對關鍵輔料的種類和

8、用量進行最佳選擇?？疾煸u價指標除應包括外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關物質、細菌內毒素或熱原、不溶性微粒外，還應包括穩定性評價注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 穩定性和配伍性穩定性評價主要通過影響因素試驗進行若給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針）的，還需要進行配伍穩定性研究制劑的穩定性是否符合要求，最終需通過加速和長期留樣穩定性考察來確定注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 輔料選擇案例理想輔料應該是惰性的，應盡量避免選擇有藥理作用的輔料舉例：氨酪酸注射液 處方：氨酪酸50g，甘氨酸15g，加注射用水至250ml（ 2.5ml/支

9、）氨基酸平衡及其代謝問題，用量過大（主藥的近1/3），輔料級別（注射、口服、飼料、化工等），干擾含量測定，是否必需加入值得商榷？注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平增溶劑：可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光，使藥液澄明（中藥注射劑常用）常用量0.5%-1%，主要應用于im注射，iv慎用。靜脈注射iv：1、急性超敏反應( Acute Hypersensitivity Reaction)可能水解釋出油酸組胺釋放急性超敏反應（犬發生率5%40%） 低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動過速、發燒、寒戰預服抗組胺藥、甾體激素類藥可緩解。 Tween80注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平

10、不同動物對吐溫的敏感性差異很大 Beagle 犬敏感性最強，（劑量降低至0.02 %吐溫80 ,以4 ml/kg 體積給予時,動物仍然會出現很明顯的過敏反應癥狀）豚鼠敏感性次之，2 %吐溫80 給豚鼠1 ml/只靜脈注射后出現生身體歪斜，嗜睡等明顯癥狀，5 %吐溫80 豚鼠均出現耳朵發紫、步態不穩、身體歪斜,側臥、嗜睡等非常明顯的癥狀；小鼠靜脈注射劑量吐溫80 最高達1 %:10 ml/kg 未見明顯過敏反應癥狀;恒河猴靜脈按1 ml/kg 體積給予5 %的吐溫80 也未見明顯異常臨床反應癥狀;注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平其他需探討的問題： 2、外周神經毒性(Perp heral N

11、eurotoxicity)可能聚乙烯類雜質可能會造成囊狀細胞的退化外周神經毒性 3、抗腫瘤效應：油酸抑制體內過氧化物的產生干擾腫瘤細胞的生長（多西他賽等）4、抑制P糖蛋白活性影響藥物轉運5、少有發現肝毒性及腎、肺等不良反應高濃度、大劑量使用應關注！注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平非離子型表面活性劑，常作為難溶性藥物增溶劑靜脈給藥，有注射規格（紫杉醇注射液溶劑，50%濃度）iv潛在風險：1、可產生嚴重過敏反應。（抗膽固醇抗體與CrEL膠團表面的大量羥基結合，激活補體C3，可引起肥大細胞釋放組胺，產生型變態反應，表現為呼吸困難、皮膚潮紅、皮疹、胸痛、心動過速、低血壓、蕁麻疹）2、神經傳導延遲

12、感覺、神經病變3、可溶出塑料輸液器中的增塑劑鄰苯二甲酸二辛酯（DEHP），引起毒性。所以，改用玻璃或聚乙烯輸液裝置是預防CrEL過敏反應發生的另一措施。其過敏反應具有劑量依賴性，血中2ug/ml即可發生，減慢輸注速率或適當稀釋后輸注是減少過敏反應發生的一個有效措施。 Cremophor注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平產品案例美國Bristol-Myers-Squib醫藥公司生產的紫杉醇（Taxol），1992年獲得FDA批準，1994年在中國上市，以Cremophor 51%和乙醇49%為溶劑。不良反應：過敏反應、中毒性腎損害、神經毒性、心臟血管毒性等。為避免嚴重的過敏反應，在臨床上，紫

13、杉醇注射給藥前常預先注射皮質醇類(如地塞米松)，苯海拉明和H2受體拮抗劑(如西咪替丁、雷尼替丁)。但這些針劑的使用仍不能有效徹底防止所有患者的不良反應，仍會導致部分患者注射紫杉醇后發生過敏反應。注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 丙二醇（PG）常用作溶劑、潛溶劑、潤濕劑、保濕劑、防腐劑濃度可到60%（小針），對于人體丙二醇注入量的安全范圍尚無明確規定 。在小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等動物種屬中進行了多種給藥途徑的單次給藥毒性試驗。大多數LD50值超過了5 g/kg的限度劑量，提示丙二醇急性毒性的相對安全。致敏性、皮膚刺激性較小，但可致輕度的、可逆的眼刺激性。丙二醇溶液可引起家兔及人紅細胞全

14、溶血，而某些鹽可抑制丙二醇的溶血作用。 注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 聚維酮（PVP）聚乙烯吡咯烷酮（聚維酮，PVP）是藥物制劑中廣泛使用的輔料，曾經用于血漿代用品，對某些難溶性藥物具有助溶作用。在靜脈注射時，妨礙凝血過程，存在不安全隱患，不能用于注射劑輔料中。 注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 HP-CD對多種難溶性藥物都有較好的增溶作用，有口服規格，無注射規格。潛在風險：有一定的腎毒性，也有其致癌性的文獻報道，需更全面評價其毒副作用，不宜作為一種常規的輔料廣泛應用于注射劑中。國外僅有少數幾個特殊適應癥的制劑（如治療重癥感染、腫瘤）上市使用時需慎重，應對其進行繼續深入研究，進

15、一步暴露其可能存在的毒副作用。注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 EDTA作為金屬離子絡合劑，可以絡合注射液中的金屬離子（原輔料、生產管道、包裝容器中帶入）注射進入人體內可以螯合體內的鈣離子，造成人體內血鈣濃度降低，因而其用量一定要低于其安全限量或改用安全性更好的絡合劑依地酸鈣鈉。非必需輔料注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 苯甲醇常作為藥物的溶劑、防腐劑(0.5%1.0%)、局部止痛劑(1%4%)，不宜iv，im應慎重（兒童不宜）。不良反應：溶血、低血壓、局部刺激等。苯甲醇可與紅細胞膜表面結合，產生溶血。據報道，一患者接受大劑量含苯甲醇的依托泊苷治療非霍奇金淋巴瘤，出現呼吸抑制，快速

16、溶血。另報道，胺碘酮注射劑中的溶劑苯甲醇具有血管活性，產生低血壓。注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平苯甲醇引起臀肌攣縮癥2%苯甲醇溶液常用作青霉素鉀鹽的溶劑減輕肌注時的疼痛。嬰幼兒臀肌注射肌組織刺激和化學損傷嚴重臀肌攣縮癥不可逆轉。偏遠山區兒童發病率較高，由于注射含苯甲醇溶液的藥物刺激等導致無菌性肌纖維壞死，發展為肌肉纖維化及瘢痕攣縮。目前，青霉素鉀鹽已改用0.25%利多卡因溶解以減輕局部疼痛。臨床用藥須知收載品種中，僅鹽酸大觀霉素仍用苯甲醇水溶液(0.945%)作稀釋劑，由于其可引起致命性喘息綜合征，也不宜用于嬰兒注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 亞硫酸鹽亞硫酸鹽常用作酸性藥液的抗

17、氧劑，常用濃度為0.01%1.0%，無注射規格FDA估計，約有5%的哮喘患者對亞硫酸鹽敏感，產生類似哮喘的過敏癥狀，而無呼吸道疾病的人發生率相對較低。與口服不同的是，靜脈給藥的亞硫酸鹽過敏反應發病快、病情嚴重。前者在腸道吸收，經門靜脈進入肝臟，被肝內亞硫酸氧化酶氧化成無毒的硫酸鹽后由尿液排出體外；后者繞過肝臟解毒環節直接進入血液循環，毒性更強。注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 硫柳汞用作多劑量疫苗的防腐劑嬰兒出生六個月內注射疫苗較多，可能有硫柳汞蓄積。由于單劑量疫苗成本較高，一些發展中國家仍使用含硫柳汞的多劑量疫苗大劑量注射含硫柳汞的疫苗可能發生汞中毒據報道，成年肝移植患者大劑量靜脈注射

18、乙肝疫苗（50毫升/天），3天后出現汞中毒，產生妄想、語言困難、運動遲緩、手臂震顫口服螯合劑二巰基丙二酸可緩解癥狀硫柳汞還可引起遲發型過敏反應，認為是其代謝產物硫代水楊酸酯引起。 注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平乳糖：不宜直接作為注射用骨架輔料，建議用甘露醇。如在注射劑中使用，需通過精制、提高質量標準和檢驗報告書，并提供相應的安全性研究資料。聚乙二醇（PEG）：是一種常用的輔料，PEG-200、400、600等低分子量產品可作為注射劑中的增溶劑，但無注射規格。磷酸鹽：是注射劑中常用的pH調節劑，但磷酸二氫鉀沒有國家標準，不可直接用于注射劑中調節溶液的pH值，建議采用中國藥典收載的磷酸二氫

19、鈉替代，或制定該輔料符合注射用的內控標準，并對該輔料進行精制以達到注射用標準。類似的還有碳酸氫鈉等。 其它常用輔料注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平二、生產過程無菌、無熱原是注射劑的重要質量指標生產中易引起質量問題的主要因素:1、注射用水2、原、輔料純度和質量3、除熱原和滅菌工藝4、過濾和包裝材料5、生產環境和人員衛生6、控制和檢測環節注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 主要存在問題一、原輔料的一致性、連續性存在薄弱環節（惡性競爭、價格導向），忽視對供貨商的質量審核二、產品生產過程無SOP或執行不力；生產過程參數（如除熱原、過濾、滅菌等）隨意變更；GMP生產環境形同虛設（成本核算）；管

20、理理念亟待提高（標準第一？）三、生產人員良莠不齊，高素質人員資源明顯不足（最大的安全隱患?。┳⑸鋭┵|量控制與研究中國藥科大學周建平 規范制備過程制備工藝（或過程）是根據劑型特點和原輔料性質而設計建立的，投料、配液、過濾、灌封、滅菌等每一工序、前后工序及其銜接必需具備SOP并嚴格執行GMP等規定若常規制備工藝不能滿足需要，需對工藝進行改進完善，必需提供充分的試驗依據（不得隨意變更！）制備工藝中一般應包括除熱原工藝步驟（活性炭處理或超濾），某些不宜在工藝過程中進行除熱原處理的品種，應對原輔料細菌內毒素含量進行嚴格控制，或預先處理原輔料注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 控制工藝參數工藝參數是結

21、合藥物理化性質、制劑設備等因素，通過試驗研究獲得的保證產品質量一致性、均一性的關鍵技術，必須建立相應的質控參數和指標確認工藝參數在一定范圍改變對產品質量（外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關物質、細菌內毒素或熱原、不溶性微粒等）的影響控制工藝參數（特別是關鍵環節的關鍵參數，如滅菌溫度、時間等），對控制產品質量至關重要，設備不同參數各異注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 強化工藝驗證嚴格按照GMP要求或參照有關規定，采用先進方法進行規范驗證。 研究階段驗證：通過對多批樣品制備過程、中間產品及終產品質量的分析，驗證和評價工藝的穩定性、可控性生產階段驗證：通過在規?；a三批中試規模以上產品的考

22、察，驗證和評價工藝的可行性、質量均一性中試生產的設備應與大生產一致，若實際生產中采用的工藝設備與中試規模不同，應重新進行工藝驗證。 注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平三、臨床應用臨床應用對注射劑本身產品的質量控制并無實際作用和意義但不合理、不規范的濫用、配伍、超劑量給藥等方式，常常導致臨床不良反應，而使人們對注射劑質量產生不信任感因此，嚴格控制、規范用藥，亦可認為從另一層面控制注射給藥的質量注射劑質量控制與研究中國藥科大學周建平 主要存在問題配制環境不符合無菌或滅菌制劑要求配制人員缺乏基本的藥劑學知識和技能注射劑的濫用（快速、有效、心理依賴、利益驅使等），特別是抗生素、中藥注射劑超劑量給藥（如輔料安全性、熱原等）、擅自改變給藥途徑（imiv、 iv鞘內等）多種注射劑的不當配伍（熱原、微粒、相互作用）等注射劑質量控制與研