1、不同劑量達(dá)沙替尼對慢性(mn xng)粒細(xì)胞白血病療效的Meta分析(fnx)慢性(mn xng)粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15，全球年發(fā)病率為1.6-2.0/10萬 HYPERLINK l _ENREF_1 o OBrien, 2009 #62 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 1。我國1986至1988年在22個(gè)省(市、自治區(qū))46個(gè)調(diào)查點(diǎn)進(jìn)行白血病發(fā)病情況調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.36/10萬。CML特征是帶有9號(hào)和22號(hào)染色體易位的造血干細(xì)胞克隆性擴(kuò)

2、增，這種染色體易位稱為費(fèi)城染色體(Ph)。t(9；22)導(dǎo)致BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，該融合基因產(chǎn)生融合蛋白p210BCR-ABL。P210蛋白具有極強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，使一系列信號(hào)蛋白發(fā)生持續(xù)性磷酸化，影響細(xì)胞的增殖分化、凋亡及黏附，從而導(dǎo)致CML發(fā)生 HYPERLINK l _ENREF_1 o OBrien, 2009 #62 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 1。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)為治療CML的靶向藥物，可阻斷ATP位點(diǎn)，選擇性抑制p120蛋白的酪氨酸激酶活性，抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡 HY

3、PERLINK l _ENREF_2 o Balabanov, 2014 #63 ADDIN EN.CITE Balabanov2014632636317Balabanov, S.Braig, M.Brummendorf, T. H.Current aspects in resistance against tyrosine kinase inhibitors in chronic myelogenous leukemiaDrug Discov Today TechnolDrug discovery today. TechnologiesDrug Discov Today TechnolDru

4、g discovery today. TechnologiesDrug Discov Today TechnolDrug discovery today. Technologies89-9911Antineoplastic Agents/*therapeutic use*Drug Resistance, NeoplasmHumansLeukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive/*drug therapyProtein Kinase Inhibitors/*therapeutic use2014Mar1740-6749 (Electronic)

5、1740-6749 (Linking)24847658/pubmed/2484765810.1016/j.ddtec.2014.03.0032 HYPERLINK l _ENREF_2 o Saglio, 2010 #67 。作為二代酪氨酸激酶抑制劑，達(dá)沙替尼于2006年正式應(yīng)用于一代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼抵抗或不耐受的CML患者。與伊馬替尼相比，二代酪氨酸激酶抑制劑優(yōu)點(diǎn)有：靶向作用于Ph+CML的病因及關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素；減少因非靶向位點(diǎn)而引起的不良反應(yīng)；克服可能影響藥物結(jié)合的基因突變 HYPERLINK l _ENREF_3 o Lindauer, 2014 #64 ADDIN EN.CITE

6、 Lindauer2014643646417Lindauer, M.Hochhaus, A.III. Medizinische Klinik, Klinikum am Gesundbrunnen, Am Gesundbrunnen 20-24, 74078, Heilbronn, Germany, markus.lindauerslk-kliniken.de.DasatinibRecent Results Cancer ResRecent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres dans les

7、recherches sur le cancerRecent Results Cancer ResRecent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres dans les recherches sur le cancerRecent Results Cancer ResRecent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres dans les recherches sur le cancer27-65201

8、AnimalsAntineoplastic Agents/*therapeutic useHumansLeukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive/*drug therapyPyrimidines/*therapeutic useThiazoles/*therapeutic use20140080-0015 (Print)0080-0015 (Linking)24756784/pubmed/2475678410.1007/978-3-642-54490-3_23。理論上，達(dá)沙替尼半衰期為4-5小時(shí)，最大血藥濃度出現(xiàn)在口服后0.56小時(shí)，每日2

9、次的用藥方式可維持穩(wěn)定有效的血藥濃度。但是，關(guān)于達(dá)沙替尼的單次用藥和雙次用藥各研究觀點(diǎn)不一，現(xiàn)今推薦的治療方案有140 mg，qd及70 mg，bid。本研究采用系統(tǒng)評價(jià)的方法比較達(dá)沙替尼單次用藥與雙次用藥對CML患者的臨床療效，以為臨床用藥提供指導(dǎo)。1 資料與方法1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1研究設(shè)計(jì)隨機(jī)對照試驗(yàn)。1.1.2研究對象(duxing)包括對伊馬替尼抵抗或不耐受的慢性期(CML in chronic phase，CP-CML)、加速(ji s)期(CML in accelerated phase，AP-CML)及急變(jbin)期(CML in blast phase，BP-C

10、ML)慢性髓細(xì)胞白血病患者。患者年齡及性別等不限。排除費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ALL)。1.1.3干預(yù)措施治療組采用達(dá)沙替尼140 mg，qd口服方案，對照組采用達(dá)沙替尼70mg，bid口服方案。1.1.4觀察指標(biāo)完全血液學(xué)反應(yīng)(complete hematologic response，CHR)，指血小板計(jì)數(shù)450109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)10 x109/L，外周血中無髓系不成熟細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞5，骨髓中原始細(xì)胞5，無疾病癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失；主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(major cytogenetic response，MCyR)包括完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)和部分

11、細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(PCyR)，部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)指Ph染色體被抑制至分裂相135；完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(complete cytogenetic response，CCyR)指Ph染色體細(xì)胞消失(Ph+=0)。1.2 檢索策略以“dasatinib、sprycel、dasatinib tablets、chronic myeloid leukemia、CML/BCR-ABL negative”為英文檢索詞，以“達(dá)沙替尼、施達(dá)賽、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、慢性髓系細(xì)胞白血病”為中文檢索詞，采用自由與主題相結(jié)合的方法，計(jì)算機(jī)檢索EMbase(19742014.12)、OVI

12、D(1966-2014.12)、Cochrane Library(2014年第11期)、CBM(1979-2014.12)、CNKI(19942014.12)等數(shù)據(jù)庫，全面收集達(dá)沙替尼治療CML的隨機(jī)對照試驗(yàn)，并手工檢索相關(guān)領(lǐng)域的雜志及追查納入研究的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由兩位研究者獨(dú)立完成并交叉核對，如遇分歧，由第三位研究者解決。1.3 質(zhì)量評價(jià)和數(shù)據(jù)提取根據(jù)(gnj)Cochrane系統(tǒng)(xtng)評價(jià)指導(dǎo)手冊5.0.1的RCT質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，由兩位研究者獨(dú)立評價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，而后交叉核對，如有分歧，由第三位研究者協(xié)助解決。評價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)分組方法；分配隱藏；盲法；不完整結(jié)果數(shù)據(jù)；選

13、擇性報(bào)告結(jié)果；其他偏倚；以上(yshng)各條目按“是”(低偏倚風(fēng)險(xiǎn))、“不清楚”及“否”(高偏倚風(fēng)險(xiǎn))為評價(jià)結(jié)果。1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1.6軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)，各效應(yīng)量均以95CI表示，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)為=0.05。研究間異質(zhì)性以=0.05及I2=50為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。當(dāng)I250時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。按照疾病分期進(jìn)行亞組分析。2 結(jié)果2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)586篇，閱讀全文后獲得8篇文獻(xiàn)，最終納入4個(gè)研究 HYPERLINK

14、 l _ENREF_4 o Kantarjian, 2009 #68 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 4-7（2個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，不同隨訪時(shí)間），862例患者。2個(gè)RCT在上的試驗(yàn)注冊號(hào)分別為NCT00123487及NCT00123474，均為英文。Shah 2008 HYPERLINK l _ENREF_6 o Shah, 2008 #65 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 6及Shah 2010 HYPERLINK l _ENREF_7 o Shah, 2010 #66 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.

15、DATA 7為同一RCT，研究對象為CP-CML患者，觀察時(shí)間為6和24個(gè)月；其他2篇文獻(xiàn)Kantarjian 2009 HYPERLINK l _ENREF_4 o Kantarjian, 2009 #68 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 4及Saglio 2010 HYPERLINK l _ENREF_5 o Saglio, 2010 #67 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 5為同一RCT的分中心結(jié)果報(bào)道，研究對象為不同進(jìn)展期的CML患者，包括AP-CML和BP-CML，觀察時(shí)間為15和24個(gè)月。納入研究的基本特征見表1。

16、圖1 文獻(xiàn)篩選(shixun)流程及結(jié)果表1 納入(nr)研究的基本特征2.2 納入研究的質(zhì)量(zhling)評價(jià)根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)指導(dǎo)手冊評價(jià)條目及方法，Shah 2008 HYPERLINK l _ENREF_6 o Shah, 2008 #65 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 6及Shah 2010 HYPERLINK l _ENREF_7 o Shah, 2010 #66 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 7根據(jù)伊馬替尼抵抗或不耐受情況使用置換區(qū)組法進(jìn)行隨機(jī)分組，Saglio 2010 HYPERLINK l

17、_ENREF_5 o Saglio, 2010 #67 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 5根據(jù)慢性髓細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞變(1ymphoid blast phase-CML，LBP-CML)及慢性髓細(xì)胞白血病急性髓細(xì)胞變(myeloid blast phase-CML，MBP-CML)情況使用置換區(qū)組法進(jìn)行隨機(jī)分組，Kantarjian 2009 HYPERLINK l _ENREF_4 o Kantarjian, 2009 #68 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 4僅提及使用隨機(jī)分組，但未介紹隨機(jī)方法；納入研究均為開放試驗(yàn)

18、，未報(bào)告分配隱藏方法，且均為達(dá)沙替尼生產(chǎn)公司(Bristol-Myers Squibb)提供資金資助。納入研究的具體質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表2。表2納入研究(ynji)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)2.3 療效(lioxio)評價(jià)2.3.1完全(wnqun)血液學(xué)反應(yīng)(CHR)1篇文獻(xiàn) HYPERLINK l _ENREF_6 o Shah, 2008 #65 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 6報(bào)告了達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治療CP-CML的CHR結(jié)果，共335例。研究結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=0.99，95CI(0.90，1.07)，P=0.733

19、篇文獻(xiàn) ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_4 o Kantarjian, 2009 #68 4, HYPERLINK l _ENREF_5 o Saglio, 2010 #67 5, HYPERLINK l _ENREF_7 o Shah, 2010 #66 7報(bào)告了達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療CML的CHR結(jié)果，共862例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無異質(zhì)性(P=0.77，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=0.97，95CI(0.88，1.07)，P=

20、0.58(見圖2)。按照慢性期及進(jìn)展期進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療慢性髓細(xì)胞白血病慢性期RR=0.99，95CI(0.91,1.07)，P=0.73及進(jìn)展期RR=0.95，95CI(0.77，1.18)，P=0.66患者，其CHR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖2 沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期(chngq)治療CML的CHR的Meta分析(fnx)2.3.2完全細(xì)胞(xbo)遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR) 1篇文獻(xiàn) HYPERLINK l _ENREF_6 o Shah, 2008 #65 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CI

21、TE.DATA 6報(bào)告了達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治療CP-CML的CCyR結(jié)果，共335例。研究結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=0.99，95CI(0.78，1.26)，P=0.95。3篇文獻(xiàn) ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_4 o Kantarjian, 2009 #68 4, HYPERLINK l _ENREF_5 o Saglio, 2010 #67 5, HYPERLINK l _ENREF_7 o Shah, 2010 #66 7報(bào)告了達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療

22、CML的CCyR結(jié)果，共852例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無異質(zhì)性(P=0.88，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=0.94，95CI(0.80，1.11)，P=0.47(見圖3)。按照慢性期及進(jìn)展期進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療慢性髓細(xì)胞白血病慢性期RR=0.94，95CI(0.76，1.15)，P=0.55及進(jìn)展期RR=0.94，95CI(0.72，1.23)，P=0.66患者，其CCyR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖3沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期(chngq)治療CML的CC

23、yR的Meta分析(fnx)2.3.3主要細(xì)胞(xbo)遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR)l篇文獻(xiàn) HYPERLINK l _ENREF_6 o Shah, 2008 #65 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 6報(bào)告了達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治療CP-CML的MCyR結(jié)果，共335例。研究結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=1.01，95CI(0.83，1.22)，P=0.95，達(dá)沙替尼單次用藥和雙次用藥短期治療CP-CML的MCyR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3篇文獻(xiàn) ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _

24、ENREF_4 o Kantarjian, 2009 #68 4, HYPERLINK l _ENREF_5 o Saglio, 2010 #67 5, HYPERLINK l _ENREF_7 o Shah, 2010 #66 7報(bào)告了達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療CML的MCyR結(jié)果，共852例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無異質(zhì)性(P=0.70，I2=0)，故采用同定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=0.99，95CI(0.86，1.13)，P=0.86(見圖4)。按照慢性期及進(jìn)展期進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，達(dá)沙替尼140mg，qd

25、和70mg，bid對長期治療慢性髓細(xì)胞白血病慢性期RR=1.03，95CI(0.87，1.21)，P=0.77及進(jìn)展期RR=0.95，95CI(0.76，1.18)，P=0.64的MCyR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖4沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期(chngq)治療CML的MCyR的Meta分析(fnx)3 討論(toln) 本Meta分析結(jié)果顯示，與70mg，bid相比，達(dá)沙替尼140mg，qd對短期治療CP-CML患者的CHR、CCyR及MCyR療效相似；兩種治療方案對長期治療慢性期及進(jìn)展期CML的患者效果也相似。另外，單次用藥可簡化用藥程序，有更高的依從性，故臨床可根據(jù)患者服藥依從

26、性及對伊馬替尼的治療反應(yīng)采取個(gè)體化用藥。臨床上BP-CML可分為MBP-CML和LBP-CML，BP-CML與AP-CML合稱為疾病進(jìn)展期。對于伊馬替尼抵抗或不耐受的AP-CML和BP-CML患者，F(xiàn)DA于2006年推薦達(dá)沙替尼的劑量為70mg，bid，后來根據(jù)Stone等研究的結(jié)果于2010年將其修改為140mg，qd。故本研究重點(diǎn)比較了達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid的臨床療效及兩種治療方案對進(jìn)展期與慢性期CML的療效有無差異。本Meta分析納入研究分別觀察了達(dá)沙替尼對CP-CML、BP-CML和AP-CML的效果，我們將Saglio 2010觀察結(jié)果中的MBP-CML及LBP-

27、CML整合為BP-CML，并將其與Kantarjian 2009中的AP-CML均視為CML進(jìn)展期，按照疾病進(jìn)展期和慢性期進(jìn)行亞組分析。兩個(gè)RCT的觀察時(shí)間為6、15及24個(gè)月不等，Meta分析將6個(gè)月的觀察結(jié)果作為短期療效，將15和24個(gè)月的作為長期療效進(jìn)行評價(jià)。Shah 2008及Shah 2010根據(jù)伊馬替尼抵抗或不耐受情況使用置換區(qū)組法進(jìn)行隨機(jī)分組；Saglio 2010以MBP-CML及LBP-CML為分層因素，使用置換區(qū)組法隨機(jī)分為達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid兩組，Meta分析將兩者的觀察結(jié)果合并處理。Kantarjian 2009僅提及使用隨機(jī)分組，但未介紹隨機(jī)方法

28、；納入研究為或期開放試驗(yàn)，因觀察指標(biāo)為客觀指標(biāo)，故無需對結(jié)局測量人員施盲，但未介紹對研究人員及試驗(yàn)對象實(shí)施盲法；經(jīng)與試驗(yàn)報(bào)告比較，納入研究注冊計(jì)劃書的試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)均予報(bào)告，不存在選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)；納入研究均為達(dá)沙替尼生產(chǎn)公司(Bristol-Myers Squibb)提供資金資助，降低了Meta分析結(jié)果的可信度。本Meta分析(fnx)存在以下不足之處：本研究旨在探討達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid療效有無(yu w)差異，未分析藥物不良反應(yīng)；2個(gè)研究(ynji) ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_6 o Sha

29、h, 2008 #65 6, HYPERLINK l _ENREF_7 o Shah, 2010 #66 7報(bào)告了100mg，qd與50mg，bid的療效，但本研究未納入分析；納入研究均為或期臨床試驗(yàn)，分析結(jié)果仍需科學(xué)設(shè)計(jì)的期試驗(yàn)驗(yàn)證；達(dá)沙替尼為二線治療用藥，價(jià)格昂貴，但本研究未收集到經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。綜上所述，達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid對CML患者療效相同，但由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量及研究設(shè)計(jì)的局限性，上述結(jié)論有待在今后的臨床研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。參考文獻(xiàn)： ADDIN EN.REFLIST 1.OBrien S, Berman E, Borghaei H, et al. NCCN cl

30、inical practice guidelines in oncology: chronic myelogenous leukemia. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN 2009; 7(9): 984-1023.2.Balabanov S, Braig M, Brummendorf TH. Current aspects in resistance against tyrosine kinase inhibitors in chronic myelogenous leukemia. Drug disco

31、very today Technologies 2014; 11: 89-99.3.Lindauer M, Hochhaus A. Dasatinib. Recent results in cancer research Fortschritte der Krebsforschung Progres dans les recherches sur le cancer 2014; 201: 27-65.4.Kantarjian H, Cortes J, Kim DW, et al. Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase resistant or intolerant to imatinib: 15-m