1、細菌耐藥研究的進展及對策0004051細菌耐藥研究的進展及對策抗生素時代細菌耐藥性的問題“The war of Human Vs Bacteria” Who will be the last winner？“生命總會找到出路” 摘自“失落的世界”0004052細菌耐藥研究的進展及對策1940-1960年青霉素時代1953年耐藥率達80%1960-1978年廣譜青霉素和1,2代1970s出現攜帶多種耐藥基因的菌株頭孢菌素時代產頭孢菌素酶的不動桿菌廣泛流行 1978-1995年廣譜-內酰胺類時代細菌產超廣譜-內酰胺酶(ESBLs和第3，4代頭孢菌素Bush I型-內酰胺酶，細菌對三代單環內酰胺類頭

2、孢菌素和單環內酰胺類耐藥 -內酰胺酶抑制劑碳青霉素類 1995-2000年？ ？全球范圍內產誘導酶的腸桿菌對頭孢他啶和頭孢噻肟的耐藥率高達20-70%控制細菌耐藥不能單純依靠研制和開發新型抗生素Medeiros AA, et al. Clin Infect Dis. 1997;24(Suppl):S19-45Sentry Study 2000 -內酰胺類抗生素及其耐藥菌發展史0004053細菌耐藥研究的進展及對策第第 三三 代頭孢菌素代頭孢菌素過度使用后過度使用后的的選擇作用選擇作用G-G-G+G+產產 ESBLESBL 的的大腸桿菌，肺炎克雷大腸桿菌，肺炎克雷伯菌伯菌 等等高產高產 AMP

3、CAMP C 酶酶的的腸桿菌屬菌，枸櫞腸桿菌屬菌，枸櫞酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，VREVRE，PRPPRSP對第三代，及第對第三代，及第四代頭孢菌素等四代頭孢菌素等耐藥耐藥對第三代頭孢菌素及對第三代頭孢菌素及酶抑制劑復合制劑酶抑制劑復合制劑耐藥耐藥碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素 碳青霉烯類抗生素，碳青霉烯類抗生素，第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素 萬古霉素萬古霉素0004054細菌耐藥研究的進展及對策耐萬古霉素腸球菌和金葡菌。耐青霉素肺炎鏈球菌。多重耐藥的結核菌。產ESBLs和Amp C酶菌多重耐藥的嗜麥芽窄食單胞菌。多重耐藥的綠膿桿菌。 人類征服耐藥將面臨著長期艱巨的任

4、務。根本的辦法是合理有效使用抗生素，加強耐藥菌的分子流行病學監控，及時阻斷耐藥菌傳播0004055細菌耐藥研究的進展及對策細菌耐藥機制1.產生滅活酶：1)內酰胺酶(最大的一類)2)氨基甙鈍化酶等2.靶位改變:PBP的數量或結構改變3.低通透性屏障作用1)膜通透性下降2)生物被膜4.主動泵出(active efflux process)5.細菌缺乏自溶酶，對抗菌藥物產生耐受0004056細菌耐藥研究的進展及對策蛋白通道：綠膿桿菌、克雷伯菌屬、在細菌細胞外膜，不同藥物有各自不同的通道，藥物通過時通道可關閉。脂多糖細胞外膜、細胞壁細胞膜OprD22022/7/14細菌耐藥研究的進展及對策綠膿桿菌 藥

5、物滲透屏障耐藥 天然對抗生素的通透性降低，比大腸桿菌的抑菌濃度高數十或數百倍： 大腸桿菌 綠膿桿菌 慶大 =5mm 8 14 00040540細菌耐藥研究的進展及對策第2級方法00040541細菌耐藥研究的進展及對策產ESBL大腸、克雷伯的敏感性*（%）進一步分析MIC 確證法加棒酸后MIC降低8倍, 16 / 2 8 .12 .25 .5 1 2 4 8 16 32 ug/ml不長長00040542細菌耐藥研究的進展及對策 E test法 (頭孢噻肟+克拉維酸 噻肟) 1 ： 8頭孢噻肟+克拉維酸 噻肟MIC=0.5 MIC=4.000040543細菌耐藥研究的進展及對策第3級方法00040

6、544細菌耐藥研究的進展及對策鑒定大腸桿菌及肺炎克雷伯菌中的beta-內酰胺酶的流程 Sanders, AAC，1999，43(6):1393-1400. MIC值(ug/ml) 產酶類型噻肟噻肟/棒酸曲松曲松/棒酸臨床驗證非ESBL22降8倍36/36 ESBL.20.5降8倍36/36 ESBL00040545細菌耐藥研究的進展及對策鑒定腸桿菌、枸櫞酸桿菌中的beta-內酰胺酶的流程 Sanders, AAC，1999，43(6):1393-1400. MIC值(ug/ml) 臨床驗證產酶類型頭孢曲松 曲松/棒酸其他B-內酰胺酶8降8倍15/16 ESBL00040546細菌耐藥研究的進展

7、及對策ESBLs的辯認: 耐藥性特點腸桿菌科細菌，尤其大腸,克雷伯菌對一個或多個三代頭孢敏感性下降 常伴有氨基甙, 喹諾酮協同耐藥頭孢呋新耐藥酶抑制劑, 頭孢西丁部分有效亞胺培南敏感臨床治療效果不好00040547細菌耐藥研究的進展及對策ESBLs的治療對策(1)頭孢菌素：(1)三代頭孢菌素：CTX和CAZ耐藥率高.(2)四代頭孢菌素：耐藥率不很高，對部分ESBLs（如CTX型）穩定。00040548細菌耐藥研究的進展及對策ESBLs的治療對策(2)頭霉素類和碳氫霉烯類：ESBLs雖然不能水解頭霉素FX，但MIC90值為 256g/ml，耐藥率為16%，可能是由于細菌外膜孔蛋白的缺失造成的。所

8、有產ESBLs和非產ESBLs細菌對IP敏感，證實了碳氫霉烯類是目前對產ESBLs細菌最穩定的內酰胺抗菌藥物。00040549細菌耐藥研究的進展及對策ESBLs的治療對策(3)含酶抑制劑的復合制劑：耐藥率較低，分別為8%和2%，但中度敏感率較高，分別為 22%和28%，可能是這些細菌同時產生一定量的TEM-1和SHV-1而造成對復合制劑耐藥程度的增加。在用復合制劑來治療產ESBLs細菌感染時需適當增加劑量。近年來對酶抑制劑耐藥的ESBLs的出現對復合制劑構成威脅，需開發新抑制劑。00040550細菌耐藥研究的進展及對策ESBLs的治療對策(4)喹諾酮類和氨基糖甙類 產ESBLs細菌對AK的耐藥

9、率達42%，對CI的耐藥率更高，達70%，說明這兩類藥物不適于產ESBLs菌株感染的治療，除非有藥敏資料證實是敏感的，且只能聯合用藥。00040551細菌耐藥研究的進展及對策 ESBL()菌株的治療建議加酶抑制劑的復合藥：哌拉西林/三唑巴坦 頭孢哌酮/舒巴坦 嚴重感染碳青霉烯類：美羅培南，亞胺培南頭孢吡肟和頭孢他啶體外顯示敏感，國外證明頭孢吡肟臨床療效和細菌清除率 80%，數據2003年NCCLS將修改。三代頭孢菌素、頭霉素類是不安全的，不適于產ESBL菌株感染的治療；阿米卡星和環丙沙星不適于產ESBLs菌株感染的治療，尤其是環丙沙星，除非體外藥敏實驗證明是敏感的 00040552細菌耐藥研究

10、的進展及對策ESBL的臨床預后高死亡率在一項兒童腫瘤患者的研究中，由產ESBLs細菌所致的感染引起或直接導致了15%的患者死亡。在一次醫院內爆發流行，在可提供治療及預后資料記錄的患者中的初步死亡率達53%高比例持續性定殖在一群已定殖產ESBL菌株數月的兒童腫瘤患者中，重新篩選檢查發現其中60%患者持續出現無癥狀性細菌尿00040553細菌耐藥研究的進展及對策 AmpC酶 由ampC基因編碼產生，ampC基因表達同時受ampD，ampR，ampG等多種基因調控，是頭孢菌素酶的代表酶，屬于染色體Bush1型酶或Ambler C 類酶。 常見的易產AmpC酶的細菌：陰溝腸桿菌，產氣腸桿菌粘質沙雷菌

11、弗勞地枸櫞酸桿菌,摩根摩根菌綠膿桿菌 什么是AmpC酶？00040554細菌耐藥研究的進展及對策AmpC酶水解以下抗生素：青霉素類 耐藥頭霉素類 耐藥1,2,3代頭孢菌素類 耐藥單環類 耐藥加酶抑制劑復合藥（克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦） 耐藥 可分為誘導型，結構型和質粒型。 什么是AmpC酶？00040555細菌耐藥研究的進展及對策頭孢菌素酶誘導型+ -AmpR激活子ampC激活 轉錄AmpC-lactamasPBPsAmpG感受器或跨膜轉運阻斷細胞壁五肽交聯橋（肽聚糖片斷）中間產物（配體）AmpD循環利用內膜外膜00040556細菌耐藥研究的進展及對策+ -AmpR激活子ampC激活 轉錄去

12、阻遏持續高產或高度誘導型AmpC-lactamasPBPsAmpG阻斷細胞壁五肽交聯橋（肽聚糖片斷）中間產物 缺陷AmpD蛋白 內膜外膜調節基因ampD突變頭孢菌素酶結構型00040557細菌耐藥研究的進展及對策5種抗生素對 60株 耐頭孢他啶的腸桿菌屬和枸櫞酸桿菌屬的活性S%00040558細菌耐藥研究的進展及對策6種抗微生物藥對109株腸桿菌屬的活性藥名 敏感 耐藥 MIC50 MIC90 亞胺培南 100 0 0.32 4頭孢吡肟 89 6 0.38 12頭孢哌酮/舒巴坦 69 16 2 96頭孢他啶 64 28 2 512 頭孢曲松 55 35 2 512 哌拉西林 51 46 16

13、512 Yingchun Xu,Minjun Chen etal.Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:135-142 00040559細菌耐藥研究的進展及對策14株陰溝腸桿菌耐藥株對10種抗生素的MIC（g/ml）菌株哌拉哌唑噻肟曲松他啶曲南 吡肟 亞培慶大 164163212812832 0.25 0.50.5 251264 256256128128 4 0.1250.5 512864 128128128644232 66432 646412864 0.5 0.1250.5 851264 256512256644 0.1250.5 1351264256256

14、256644 0.1250.5 1425632 128256128642 0.1250.5 1825664 1281281286440.250.25 1912816 64256128320.50.254 2012832 256256128322 0.1251 23512128 1282562566440.2532 24 12816 128 256 12864 0.50.250.25 2525664 1282561286420.250.25 27512128 25651225612840.250.25 ESBL AmpC吳偉元，陳民鈞等。中國臨床藥理學雜志，2001,70:104-1090004

15、0560細菌耐藥研究的進展及對策 90的基因與陰溝腸桿菌的AmpC同源肺炎克雷伯菌質粒介導的MIR1酶傳播水解：頭孢西丁頭孢他啶頭孢噻肟頭孢曲松1988年美國Papanicolaou質粒型AmpC酶00040561細菌耐藥研究的進展及對策00040562細菌耐藥研究的進展及對策如何推測大腸桿菌和肺炎克雷伯菌產生質粒 AmpC 酶 ？頭孢西丁或頭孢美唑R三代頭孢菌素R/I/S加酶抑制劑類R/I/S頭孢吡肟S碳青霉烯類S00040563細菌耐藥研究的進展及對策ESBL與AmpC 的差別 ESBL 高產AmpC 質粒AmpC SSBL 酶膜蛋白 碳青霉烯類SS S S R頭孢吡肟S/I/RS S S

16、/I/R R酶抑制復合藥sR r R R三代頭孢菌素R/I/s R R/I/s R R頭霉菌素SR R R R主要 細菌：肺克陰溝 肺克 大腸 嗜麥芽大腸枸櫞酸 大腸 肺克 鮑曼 沙雷 沙門菌 綠膿綠膿 00040564細菌耐藥研究的進展及對策 腸桿菌屬 沙雷菌屬 枸櫞酸菌屬等的治療建議產誘導型AmpC酶： 頭孢吡肟, 頭孢哌酮-舒巴坦，哌拉-他唑巴坦, 頭孢他啶, 碳青酶烯類,氟喹諾酮類產結構型AmpC酶：頭孢吡肟，碳青酶烯類，氟喹諾酮類產ESBL：碳青霉烯類，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,頭孢吡肟（CTX-M）產SSBL：碳青酶烯類，頭孢吡肟，氟喹諾酮類?00040565細菌耐藥研究的進展及對策PIP/TAZ綜合分析PIP/TAZ屬-內酰胺/酶抑制劑復合類抗生素，在廣譜、抗假單胞菌青霉素哌拉西林的結構中加上了酶抑制劑他唑巴坦，對細菌產生的廣譜和超廣譜-內酰胺酶穩定。抗菌譜較廣，可覆蓋革蘭陰性菌腸桿菌科、非發酵細菌、厭氧菌和糞腸球菌。00040566細菌耐藥研究的進展及對策PIP/TAZ綜合分析對革蘭陰性菌總體及產生ESBLs的細菌（大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌）而言，PTZ的敏感率稍低于IMP，但優于AMK、CSL和第三代頭孢菌素。對非發酵細菌中最主要的銅綠假單胞菌有很好的體外活性，甚至高于碳青霉烯