1、時(shí)間藥理學(xué)時(shí)間藥理學(xué)概述 人類和各種生物長(zhǎng)期受到地球自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)所產(chǎn)生的物理周期信號(hào)的影響，體內(nèi)各種生理、生化功能必須作出相應(yīng)的反應(yīng)，以便與外部環(huán)境協(xié)調(diào)一致，從而得以生存和發(fā)展。在人類和生物漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中，這些節(jié)律性反應(yīng)最終成為生命特征的一部分而被保留下來(lái)，具有遺傳性，外界條件的改變不能使之消失。如：具有活動(dòng)冬眠年節(jié)律的花金鼠（Citellus leteralis）的年周期為324-329d，將一批實(shí)驗(yàn)室出生的花金鼠幼小時(shí)在3的暗箱中喂養(yǎng)，使其不受環(huán)境明暗和溫度變化的影響。這些花金鼠仍表現(xiàn)活動(dòng)冬眠年節(jié)律。 盡管時(shí)間生物學(xué)是近60年才發(fā)展起來(lái)的新興學(xué)科，但是關(guān)于生物節(jié)律、人類生理功能與天時(shí)的關(guān)系

2、等記載則早已有之。在我國(guó)，距今3000年的大戴禮記夏小正中就有關(guān)于作物生長(zhǎng)、動(dòng)物遷徙和啼鳴的時(shí)間規(guī)律的描述。我國(guó)現(xiàn)存最早的醫(yī)學(xué)專著黃帝內(nèi)經(jīng)則比較系統(tǒng)地?cái)⑹隽怂募尽円埂r(shí)辰對(duì)人體氣血運(yùn)行的影響及與疾病的關(guān)系。金代閻明廣所著子午流注針經(jīng)比較系統(tǒng)地論述了子午流注的理論和方法，被視為我國(guó)最早的較完整的時(shí)間針灸學(xué)專著。 18世紀(jì)以來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，推動(dòng)了時(shí)間生物醫(yī)學(xué)的研究。1750年植物學(xué)家Cart Von Linne發(fā)現(xiàn)多種植物的花按一定時(shí)間規(guī)律開(kāi)放，如果把這些花依開(kāi)放時(shí)間排列就可以達(dá)到報(bào)時(shí)的目的，這就是著名的“花鐘”。同時(shí)，許多科學(xué)家對(duì)人體的各種生物節(jié)律也做了描述，如1881年德國(guó)學(xué)者Ign

3、az Zadek首先發(fā)現(xiàn)了血壓的節(jié)律，證實(shí)同一個(gè)人的血壓早晨較高而下午較低。 The effect of bioperiodicity on the absorption of medicine藥物吸收與機(jī)體節(jié)律性的關(guān)系 9時(shí)與21時(shí)口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管AUC和t1/2相同，但9時(shí)的tmax短；Cmax高。The effect of bioperiodicity on the distribution of medicine 9時(shí)與21時(shí)口服地西泮的血藥濃度比較：9時(shí)的Cmax高；tmax短 禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異在靜脈注射給藥時(shí)，仍然表現(xiàn)出這種差異 提示：這種變化與血漿蛋白

4、含量的節(jié)律變化有關(guān)(地西泮的血漿蛋白結(jié)合率為99)The effect of bioperiodicity on the metabolism of medicine肝臟酶的活性具有晝夜節(jié)律性肝臟酶活性低時(shí)，藥物代謝慢，作用維持時(shí)間長(zhǎng)肝臟酶活性高時(shí)，藥物代謝快，作用維持時(shí)間短腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性也會(huì)影響藥物代謝(晨后高午后低) The effect of bioperiodicity on the pharmacodynamics膽固醇合成酶系統(tǒng) 夜間合成增加；甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑 可抑制膽固醇的合成，藥物效應(yīng)也體現(xiàn)出相應(yīng)的晝夜節(jié)律；黎明前腎上腺素和cAMP濃度低下 哮喘發(fā)作加重

5、；晚飯后一次給予茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作。時(shí)間藥理學(xué)對(duì)臨床藥物治療的指導(dǎo)作用時(shí)間治療學(xué)(chronotherapy)硝苯地平對(duì)心肌缺血晝夜節(jié)律的影響 對(duì)糾正6時(shí)12時(shí)的心肌缺血作用強(qiáng) 對(duì)糾正21時(shí)24時(shí)的心肌缺血作用弱阿司匹林對(duì)心肌梗死晝夜節(jié)律的影響 隔日服用對(duì)6時(shí)9時(shí)的心梗發(fā)作有明顯療效；對(duì)其他時(shí)段的作用弱。抗高血壓藥物對(duì)血壓晝夜節(jié)律的影響受體阻斷藥和受體阻斷藥對(duì)血壓的晝夜節(jié)律無(wú)明顯影響、受體阻斷藥拉貝洛爾，每日三次給藥時(shí)，可降低24小時(shí)的收縮壓；如每日6小時(shí)給藥一次時(shí)，可減弱血壓晝夜節(jié)律的振幅硝苯地平 可抑制血壓的晝夜節(jié)律維拉帕米 可抑制心率的晝夜節(jié)律藥物代謝的節(jié)律性與哮喘治療

6、特布他林 8時(shí)5 mg和20時(shí)10 mg ，或茶堿 8時(shí)250 mg和20時(shí)500 mg，均可使血藥濃度維持相對(duì)恒定腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性與藥物治療血漿糖皮質(zhì)激素的峰值為78時(shí)，此時(shí)的激素水平增加對(duì)促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度最弱腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)時(shí)，喪失糖皮質(zhì)激素和ACTH的晝夜節(jié)律性下丘腦邊緣系統(tǒng)病變時(shí)，喪失糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性Bioperiodicity vs antitumour chemotherapy腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性具有周期節(jié)律性人正常骨髓細(xì)胞增值高峰在8時(shí)16時(shí)惡性淋巴瘤的增值高峰在0時(shí)4時(shí)The circadian rhythm of toxic reaction(

7、1)兩種化療時(shí)間患者發(fā)生惡心、嘔吐程度比較用藥時(shí)間 0度 度 度 度 度 日間 1 2 7 6 4 晚間 5 4 9 2 0 20例The circadian rhythm of toxic reaction(2)兩種時(shí)間化療后，患者血中白細(xì)胞數(shù)比較 用藥時(shí)間 例數(shù) 白細(xì)胞數(shù)(109/L) 日間 20 4.051.22 晚間 20 4.681.05 兩種時(shí)間的化療在骨髓抑制方面無(wú)顯著性差異Cases ofMedicine and Biological Clock 一、治療高血壓 血壓在上午911點(diǎn)為高峰值，夜間入睡后則下降到一天中的最低點(diǎn) 治療高血壓一般只需白天用藥，且上午用藥量略大；若夜間繼

8、續(xù)用藥，則血壓下降得更低，易誘發(fā)腦血栓。 二、治療糖尿病 凌晨4點(diǎn)，人體對(duì)胰島素最為敏感，此時(shí)，即使給予低劑量的胰島素，也可達(dá)到滿意效果。 上午8點(diǎn)可口服作用強(qiáng)而持久的降糖藥物，使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng) 。磺酰脲類: 通過(guò)刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素并抑制胰島細(xì)胞分泌高血糖素 經(jīng)口服吸收后需要一定時(shí)間才能發(fā)揮降血糖作用，所以在飯前30分鐘服用為宜 格列本脲(優(yōu)降糖) 甲苯磺丁脲 格列吡嗪降糖藥服用時(shí)間 雙胍類降血糖藥 通過(guò)促使肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，對(duì)肥胖的糖尿病患者尤為適合，宜飯后服用 二甲雙胍(甲福明) 苯乙雙胍(降糖靈)葡萄糖苷酶抑制劑 在小腸內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性抑制糖

9、苷水解酶，減少碳水化合物分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，使飯后血糖升高的幅度減小， 因此，只有進(jìn)食同時(shí)服用才能產(chǎn)生治療效果 阿卡波糖(拜糖平) 伏格列波糖 米格列醇三、 治療缺血性心臟病 心肌缺血、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時(shí)間均在上午6:0012:00不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時(shí)間為6:0012:00慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時(shí)間為10:00 11:00阿司匹林: 早晨服用在上午時(shí)間段內(nèi)血漿藥物濃度更高，對(duì)治療缺血性心臟病有效四、治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)腫脹、僵直和握力下降等癥狀，以早晨最為嚴(yán)重；此時(shí)人體的免疫反應(yīng)最強(qiáng)，

10、最好在凌晨45點(diǎn)鐘服用激素 目前主張“激素頓服療法”，即把“每日三次”激素的總劑量，改在早晨一次服用，即可產(chǎn)生最佳療效，同時(shí)使連續(xù)服用激素而產(chǎn)生的副作用降到最低點(diǎn) 。五、治療心衰 心衰病人對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性以凌晨4點(diǎn)最高，此時(shí)的藥物作用比其他時(shí)間約高1020倍。 若此時(shí)仍按常規(guī)劑量服用，極易中毒 最近發(fā)現(xiàn)：暴風(fēng)雨天氣或氣壓較低時(shí)，也會(huì)使這類藥物的毒性增強(qiáng)。六、抗癌治療 目前癌癥病人普遍使用免疫增強(qiáng)劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴(yán)重的不良反應(yīng)；如改在晚間用藥，則不良反應(yīng)幾乎不發(fā)生；療效不減。 晚期疼痛嚴(yán)重的癌癥病人，使用止痛藥的時(shí)間也有規(guī)律；人的痛覺(jué)以上午最為遲鈍，而午夜至凌晨最為

11、敏感，故止痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳 。七、治療哮喘 氨茶堿的治療量與中毒量很接近，早晨7點(diǎn)服用效果最好，毒性最低。 八、治療缺鐵性貧血 葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵等補(bǔ)鐵劑，20時(shí)服用最佳，吸收率比8時(shí)高，療效延長(zhǎng)34倍。 九、治療胃潰瘍1、西米替丁(H2受體阻斷劑)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出現(xiàn)早，與食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前頓服(胃酸分泌晝少夜多)。2、 奧美拉唑(質(zhì)子泵抑制劑)：有“夜間酸突破”現(xiàn)象，睡前頓服可克服。生物節(jié)律超晝夜節(jié)律(Ult radian rhyt hms) 晝夜節(jié)律(Circadian rhyt hms) 周節(jié)律(Circaseptan rhyt hms)

12、 月節(jié)律(Circamensual rhyt hms) 年節(jié)律(Circannual rhyt hms) 常見(jiàn)的晝夜節(jié)律 睡眠覺(jué)醒 體溫、血壓和心率 單胺類遞質(zhì)和血液，尿液、唾液成分 內(nèi)分泌 免疫和酶活性 晝夜節(jié)律對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響 1、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物吸收的影響2、機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物分布和蛋白結(jié)合的影響 3、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響 4、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物排泄的影響 5、機(jī)體節(jié)律性對(duì)反復(fù)給藥時(shí)藥物濃度的影響 晝夜節(jié)律對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響時(shí)間藥理學(xué)Chronopharmacology 研究藥物的體內(nèi)過(guò)程和藥物效應(yīng)與機(jī) 體生物周期相互關(guān)系的一門(mén)學(xué)科。 時(shí)間藥動(dòng)學(xué) (chronopharcok

13、inetics) 研究藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝與排泄等過(guò)程中的晝夜節(jié)律性變化，根據(jù)已闡明晝夜節(jié)律，考慮更合理的用藥方法，提高療效，減少不良反應(yīng)。研究時(shí)間藥動(dòng)學(xué)的意義：（1）充分發(fā)揮藥物的治療作用而最大限度地減少不良反應(yīng)（2）探討常用藥物和新藥影響生物節(jié)律的藥動(dòng)學(xué)作用。吲哚美辛早晨7點(diǎn)服藥：血藥峰濃度比其他時(shí)間服藥高20%晚上7點(diǎn)服藥：血藥峰濃度比其他時(shí)間服藥低20%AUC相似合理給藥方法：晚上酌量增加劑量阿司匹林早晨給藥：達(dá)峰時(shí)間及排泄時(shí)間最長(zhǎng)晚上給藥：達(dá)峰時(shí)間及排泄時(shí)間最短關(guān)節(jié)炎疼痛多發(fā)早晨合理給藥方法： 早晨劑量增加、服藥間隔時(shí)間延長(zhǎng)； 晚上劑量減少、夜間加服一次 時(shí)間藥效學(xué) (c

14、hronopharmacodynamics)研究機(jī)體對(duì)藥物的效應(yīng)，包括作用與不良反應(yīng)及其所呈現(xiàn)周期性的節(jié)律變化利多卡因 早晨7點(diǎn)：局麻作用維持20min 下午3點(diǎn)：局麻作用維持50min 時(shí)間治療學(xué) （chronotherapy） 是根據(jù)機(jī)體生理、生化和病理功能表現(xiàn)的節(jié)律性變化，以及藥物在體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)特征、靶器官的敏感性節(jié)律等，制定出合理的給藥劑量和給藥時(shí)間，以獲得最佳療效和最小毒副作用。高血壓病時(shí)間藥理學(xué)研究進(jìn)展血壓的晝夜節(jié)律性動(dòng)態(tài)血壓波動(dòng)曲線(ABPM) 呈雙峰 8 :009 :00 主峰 17 :00 18 :00 次峰 2 :003 :00 低谷夜間血壓變化：夜間血壓均值比白天下降

15、 10 mmHg 時(shí),屬生理性波動(dòng),稱為杓型,反之則稱為非杓型晨間血壓變化：晨間血壓高峰(晨峰) 分為起床后隨活動(dòng)而急劇上升型和醒前已上升型1、2 級(jí)高血壓病（EH） 與此變化相似,但血壓較高,波幅較大(166111/ 11470 mmHg) ,同時(shí)雙峰順延12h(分別為11 :00、19 :00) 3 級(jí)、老年EH 及伴靶器官損害（TOD）者則晝夜波幅減小甚至消失。血壓晝夜波動(dòng)與靶器官損害 靶器官損害的發(fā)生及程度與24 小時(shí)平均收縮壓水平、晝夜節(jié)律消失、血壓變異性增大及心率變異性降低有關(guān), 并以收縮壓變異性增大為著腦血管障礙國(guó)內(nèi)腦血管障礙明顯高于心血管疾病非杓型多發(fā)無(wú)癥狀性腦血管障礙且以老年

16、EH 居多對(duì)杓型在降壓治療中隨夜間血壓過(guò)于降低則使無(wú)癥狀性腦血管障礙呈增加趨勢(shì)和腦梗死復(fù)發(fā)率增加腦梗死和腦出血的發(fā)病節(jié)律與血壓晝夜節(jié)律相一致而高發(fā)于08 : 00 - 10 : 00 或10 : 00 - 12 : 00腦出血在我國(guó)高發(fā)于08 : 33 - 10 : 57腦血栓高發(fā)于01 : 00 - 05 : 00對(duì)腦梗死者, 血壓波動(dòng)模式因病因、部位和發(fā)病時(shí)間不同而異心血管并發(fā)癥夜間平均血壓尤其是收縮壓升高及夜降率與左室肥厚(LVH) 高度相關(guān)白天收縮壓變異性增大對(duì)EH伴L(zhǎng)VH者與心腦血管并發(fā)癥的好發(fā)時(shí)間相一致，心肌缺血發(fā)作和急性心血管疾病患者高發(fā)于06 :00 - 12 : 00腎損傷夜

17、間降壓減少與腎損害的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān), 但夜降過(guò)度時(shí)蛋白尿程度加重EH 伴糖尿病者蛋白尿的增加多見(jiàn)于非杓型時(shí)間藥理學(xué)在高血壓病藥物治療中的應(yīng)用治療目標(biāo)：減少靶器官損傷即24 h 內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定的降壓衡量指標(biāo)：降壓谷峰值比率(降壓T/ P)、平均降壓幅度(含24 h 、白晝和夜間) 及動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)T/ P 50 %、66 % 輕中度高血壓 ,為減免靶器官損害以恢復(fù)血壓生理節(jié)律為目的可望改善其預(yù)后重度特別是老年高血壓 ,以恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律為目的的血壓夜降過(guò)度則加速缺血性靶器官損傷 ,為此選用部分激動(dòng)劑、中樞性抗交感藥或長(zhǎng)效鈣拮抗劑(CaA) 且令血壓徐緩下降為妥非杓型宜選長(zhǎng)效制劑如ACEI 晨間給藥

18、杓型宜選長(zhǎng)效阻滯劑與長(zhǎng)效CaA 每日一次或中短效制劑每日2 次于07 : 00和15 : 00 給藥遏制晨峰宜選長(zhǎng)效CaA、長(zhǎng)效阻滯劑或ACEI 及拉貝洛爾國(guó)內(nèi)推薦中短效制劑分別于7 :00 和15 :00 應(yīng)用長(zhǎng)效制劑宜在晨起前服用夜晚血壓自然逐漸降低,輕度高血壓切忌睡前服藥,以免誘發(fā)血栓, 中、重度患者入睡前也只能服白天量的1/ 3夜間是血壓波動(dòng)的低谷階段,突然喚醒患者會(huì)使血壓驟升,夜間起床應(yīng)先清醒片刻,然后緩慢坐起,再下床站立,防止發(fā)生腦供血不足而暈倒摔傷藥物應(yīng)用一、鈣拮抗劑: 1、分類：（1）苯烷胺類,以維拉帕米(verapamil)為代表, (2) 苯并硫氮雜卓類,以硫氮卓酮為代表.

19、 (3) 二氫吡啶類,硝苯地平為代表藥物特點(diǎn) （1）第一代短效CCB預(yù)測(cè)性低,達(dá)峰時(shí)間短,作用持續(xù)時(shí)間短 （2）第二代 生物利用度較低,谷峰血漿濃度波動(dòng)大,作用的突然消失而導(dǎo)致可能的療效快速消失,臨床效應(yīng)仍不一定. （3）第三代長(zhǎng)效制劑其分子結(jié)構(gòu)本身作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),療效不受胃腸功能和食物的影響, 服藥時(shí)間 氨氯地平：第三代長(zhǎng)效制劑 08 : 00硝苯地平控釋片(Nifedipine-CR , 拜新同, 30 mg) 08 : 00非洛地平緩釋片( Felodipine2SR , 波依定, 5 mg) 07 : 00尼索地平(Nisoldipine , 10 mg) 清晨尼群地平(Nitrend

20、ipine , 10 mg) 06 : 00 /受體阻斷劑 -受體阻斷劑會(huì)增加胰島素抵抗,掩蓋低血糖,并易引起心動(dòng)過(guò)緩,對(duì)生活質(zhì)量有一些影響 1受體阻斷劑長(zhǎng)期服用可對(duì)脂質(zhì)代謝產(chǎn)生有益的影響,而對(duì)糖代謝并無(wú)不良作用,并可改善組織對(duì)胰島素的敏感性 服藥時(shí)間 普萘洛爾( Propranolol , 心得安, 10 mg) 于08 : 00或14：00比索洛爾(Bisoprolol , 5 mg) 清晨卡維地洛(Carvedilol , 10 mg) 08 : 00腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制藥 1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI) ACE降血壓而不引起心率增加,逆轉(zhuǎn)血管壁,心臟的不良重塑對(duì)糖

21、,脂代謝無(wú)不良作用預(yù)防或逆轉(zhuǎn)腎小球基底膜的糖化,有效延緩腎臟病進(jìn)程,改善預(yù)后 服用時(shí)間 卡托普利(Captopril , 25 mg) 12.525 mg 分別07 : 00 和15 : 00 應(yīng)用賴諾普利(Lisinopril , 10 mg) 1040 mg/d 于早餐后，適用于非杓型福辛普利(Fosinopril , 10 mg) 08 : 00血管緊張素受體拮抗劑 引起血尿酸一過(guò)性排出增加導(dǎo)致血鉀上升進(jìn)入臨床時(shí)間較短價(jià)格較為昂貴.抗腫瘤藥物的時(shí)間藥理學(xué)研究進(jìn)展緩慢生長(zhǎng)和分化良好的腫瘤一般仍維持近似24h 的晝夜節(jié)律, 但振幅和時(shí)相有所改變, 而處于快速增殖或病情進(jìn)展迅速的腫瘤則表現(xiàn)為以

22、12h 甚至8h 為周期的超晝夜節(jié)律不同類型的腫瘤對(duì)化學(xué)藥物有特定的時(shí)間敏感性，即在一天中的某一時(shí)刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細(xì)胞要比其他時(shí)刻更多。正常人體組織對(duì)化學(xué)藥物毒性的耐受程度也存在著時(shí)間差異性因此，掌握和利用腫瘤與機(jī)體對(duì)藥物反映的時(shí)間規(guī)律，可以獲得最優(yōu)化的治療方案具有時(shí)間藥理學(xué)特點(diǎn)的抗腫瘤藥一： 抗代謝類抗腫瘤藥 5 - 氟尿嘧啶(5 - Fluorouracil , 5 - Fu) 氨甲蝶呤(Met hot rexate ,MTX) 氟脫氧尿(嘧啶核) 苷( Fluorodeoxyuridine, FUDR) 阿糖胞苷(Arabinosylcytosine ,Ara - C) 6

23、 - 巰嘌呤(6 - Mercaptopurine ,6 - MP) 上述藥物的耐受性在傍晚或夜間睡眠期最佳5 - Fu 治療膀胱癌，流速峰值定在04 : 00 時(shí),可耐受較高劑量而毒性較低藥動(dòng)學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),MTX 對(duì)小鼠及大鼠的毒性在光照期較強(qiáng),血藥濃度曲線下面積( A UC) 大且清除率較低,而在黑暗期則相反;另有研究發(fā)現(xiàn), MTX 在06 : 00 時(shí)給藥毒性最大,24 :00 時(shí)給藥毒性最小,但24 :00 時(shí)給藥效應(yīng)也最小給予大鼠靜脈注射Ara - C 的研究發(fā)現(xiàn), 相同劑量的Ara - C , 在睡眠時(shí)相給藥毒性最小,而在活動(dòng)中期給藥毒性最大抗生素類抗腫瘤藥阿霉素(Adriamyc

24、in ,ADM) 柔紅霉素(Rudomycin Daunomycin ,DNM) 博來(lái)霉素(Bleomycin ,BLM)阿霉素在早晨給藥毒性較低而療效更高柔紅霉素對(duì)小鼠的毒性具有顯著的晝夜節(jié)律, 且藥物劑量不同,會(huì)引起毒性的晝夜節(jié)律位相改變植物藥類抗腫瘤藥長(zhǎng)春瑞賓(Vinorelbine ,NVB) 依托泊苷( Etoposide ,VP - 16) 多西紫杉醇(Docetaxel) 三尖杉酯堿(Harringtomine, HRT) 長(zhǎng)春瑞賓19 : 00 時(shí)毒性為最低, 7 : 00 時(shí)毒性為最高依托泊苷的研究發(fā)現(xiàn),用藥的血藥濃度在09 : 00 時(shí)要顯著高于21 :00 時(shí)多西紫杉醇最

25、大療效和耐受劑量均出現(xiàn)在07 : 00 時(shí)組, 而最大毒性則出現(xiàn)在19 : 00時(shí)組三尖杉酯堿在明期用藥,大鼠白細(xì)胞下降74.1 % ,而暗期僅下降23.4 % ,而小鼠急性死亡率在暗期較高烷化劑類抗腫瘤藥具有時(shí)間藥理學(xué)用藥特點(diǎn)的烷化劑類抗腫瘤藥的報(bào)道不多環(huán)磷酰胺(Cytoxan ,CTX) 的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),小鼠存活率在06 : 00 、24 : 00 時(shí)給藥為最高, 而在18 : 00 時(shí)給藥最低其它抗腫瘤藥順鉑(Cisdichlorodiamineplatinum ,CDDP) 卡鉑(Carboplatin,CBP) 草酸鉑(Oxaliplatin ,JM - 216) 上述鉑類化合物

26、在下午及傍晚給藥最為安全有效抗腫瘤藥晝夜節(jié)律性的相關(guān)機(jī)制抗腫瘤藥的藥效和毒性的晝夜節(jié)律性和血漿的時(shí)間藥動(dòng)學(xué)有關(guān)腫瘤組織晝夜節(jié)律的改變部分與物質(zhì)代謝、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)的酶可能與抗腫瘤藥晝夜節(jié)律性有關(guān)節(jié)律基因晝夜節(jié)律相關(guān)酶二氫嘧啶脫氫酶(Dehydropyrimidinedehydrogenase) 脫氧胸腺嘧啶核苷脫氫酶(Deoxythymidinedehydrogenase) 二氫葉酸還原酶(Dihydrofolate reductase) 拓?fù)洚悩?gòu)酶 ( Topoisomerase ) O6 - 烷基鳥(niǎo)嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(O6 - Alkylguanine met hylt ransferase

27、) 糖尿病治療的時(shí)間藥理學(xué)研究進(jìn)展糖尿病人在空腹時(shí)的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性,糖耐量試驗(yàn)也呈晝夜節(jié)律性機(jī)體對(duì)胰島素及降糖藥物的敏感性,無(wú)論對(duì)健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性（早上時(shí)59時(shí)對(duì)胰島素最敏感）凌晨3:00 時(shí)血糖最低,最高血糖為午后13:00 時(shí)或14:00時(shí)糖尿病相關(guān)病理節(jié)律的研究臨床應(yīng)用胰島素治療DM 的個(gè)體化方案,其確立的依據(jù)是患者血糖波動(dòng)的節(jié)律性特征正常人持續(xù)靜脈滴注葡萄糖所誘導(dǎo)的胰島素分泌呈雙峰,早期分泌高峰(第一相) 出現(xiàn)在頭10 分鐘,隨后迅速下降,在約90 分鐘后出現(xiàn)第二個(gè)高峰,胰島素分泌率持續(xù)增長(zhǎng),達(dá)平頂后維持一段時(shí)間2 型糖尿病患者胰島素分泌反應(yīng)缺陷DM 的擇時(shí)治療

28、根據(jù)DM 的生物節(jié)律選擇用藥,調(diào)整因疾病而致的節(jié)律紊亂,使其恢復(fù)到正常的生理節(jié)律狀態(tài)DM 病人最需要胰島素的時(shí)間在清晨(59 時(shí)) ,為了降低午餐前高血糖,應(yīng)增加早上7 時(shí)的胰島素用量上午10時(shí)左右血糖監(jiān)測(cè)可作為修改治療方案的依據(jù)DM時(shí)間治療存在的問(wèn)題DM 的病理節(jié)律特征,在臨床還存在個(gè)體差異性,如何確定患者的節(jié)律形態(tài)并據(jù)此擇時(shí)給藥病理節(jié)律或節(jié)律紊亂的機(jī)制尚未完全弄清;臨床常用的抗DM 藥物是如何影響DM 相關(guān)病理節(jié)律的,并據(jù)此確定最佳的給藥方案;藥物的時(shí)-效特點(diǎn)與生物節(jié)律的相關(guān)性,如何將二者結(jié)合起來(lái)應(yīng)用于臨床鎮(zhèn)痛藥時(shí)間藥理學(xué)研究進(jìn)展疼痛反應(yīng)的時(shí)間節(jié)律性早在19 世紀(jì),人類就已發(fā)現(xiàn)疼痛反應(yīng)具有

29、晝夜節(jié)律性Grabfield(1913) 首先證實(shí),人的疼痛反應(yīng)具晝夜節(jié)律性人類對(duì)疼痛敏感性的峰值在暗期左右膽絞痛、偏頭痛、頑固性痛的峰值在夜晚,而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疼痛的峰值在凌晨,骨性膝關(guān)節(jié)痛的峰值在下午疼痛介質(zhì)的時(shí)間節(jié)律性內(nèi)啡肽、腦啡肽等是內(nèi)源性的鎮(zhèn)痛物質(zhì)，都有晝夜節(jié)律性變化調(diào)節(jié)疼痛的生物鐘,它可能獨(dú)立于內(nèi)分泌系統(tǒng)之外松果體分泌的褪黑激素鎮(zhèn)痛藥的時(shí)間藥理學(xué)病人對(duì)嗎啡的需求量峰值在09:00 ,谷值在03:00美沙酮對(duì)機(jī)體的毒性有明顯的晝夜節(jié)律曲馬多對(duì)小鼠的急性毒性作用峰值在暗中期；鎮(zhèn)痛作用在暗后期度冷丁早晨6:00時(shí)肌注,比晚上18:0023:00時(shí)肌注的藥物吸收率高出315倍治療消化性潰瘍的藥物服用時(shí)間選擇飯前服: 胃動(dòng)力藥嗎丁啉、胃復(fù)安及西沙必利等（均不宜與阿托品、顛茄片、山莨