1、緩釋、控釋、微型包囊、微球載體目 錄緩釋制劑及材料微球制劑及材料微囊制劑及材料控釋制劑及材料1緩釋制劑及材料就是將小分子藥物與高分子載體以物理或化學方法結合，在體內通過擴散、滲透等控制方式，將小分子藥物以適當的濃度持續地釋放出來，從而達到充分發揮藥物功效的目的。 藥物緩釋的概念緩釋材料的要求生物相容性和生物降解性，也就是能在體內降解為小分子化合物，從而被機體代謝、吸收或排泄，對人體無毒副作用，并且降解過程發生的時機要合適。緩釋制劑材料1、骨架型緩釋材料：1）親水凝膠：遇水膨脹，形成凝膠屏障而控制藥物釋放如：海藻酸鈉、羥丙甲纖維素（HPMC）、甲基纖維素（MC）、殼聚糖2）非溶蝕型：非溶于水或水

2、溶性極小的高分子聚合物如：乙基纖維素（EC）、聚烯烴、聚丙烯酸樹脂3）生物溶蝕型：在胃腸液環境下逐漸溶蝕如：蜂蠟、硬脂酸、2、緩釋包衣材料：1）不溶性材料：不溶于水的大分子聚合物如：乙基纖維素（EC）、醋酸纖維素（CA）2）腸溶性材料：胃中不溶、腸中偏堿性條件下溶如：醋酸纖維素肽酸酯、丙烯酸樹脂洗必泰-抗菌藥羥磷灰石：牙齒類似物2控釋控釋制劑及材料 藥物按預先設定好的程序緩慢地恒速或接近恒速的釋放藥物。 藥物控釋的概念控釋材料的優點高分子藥物控制釋放體系不僅能提高藥效,簡化給藥方式,大大降低藥物的毒副作用,而且使藥物在預定的部位,按設計的劑量,在需要的時間范圍內,以一定的速度在體內緩慢釋放,從

3、而達到治療某種疾病的目的。控釋制劑材料1.在天然高分子材料如：膠原、海藻酸鈉以及淀粉與纖維素衍生物等 2.人工合成高分子材料如：主要有聚酯、聚醚、聚酰胺等制劑分類：1、骨架型控釋制劑2、膜控型3、滲透泵型 盡管目前針對緩、控釋藥物的研制已得到相當的重視并盡管目前針對緩、控釋藥物的研制已得到相當的重視并取得了可喜的成果，但就藥物緩、控釋材料的改造還沒有取取得了可喜的成果，但就藥物緩、控釋材料的改造還沒有取得突破性的進展，未能完全達到高效，速控甚至智能化的要得突破性的進展，未能完全達到高效，速控甚至智能化的要求，同時藥物控釋的靶向性還遠不如人們設想得那么精準。求，同時藥物控釋的靶向性還遠不如人們設

4、想得那么精準。 對于其中被重點研究的生物降解性對于其中被重點研究的生物降解性緩控緩控材料，要真正在材料，要真正在此類藥物劑型的制備上取得重大突破，就必須清楚這些降解此類藥物劑型的制備上取得重大突破，就必須清楚這些降解材料的結構性質、降解規律及降解產物對機體的影響。因此材料的結構性質、降解規律及降解產物對機體的影響。因此，針對高分子緩、控釋材料的研究仍需長期深入下去。，針對高分子緩、控釋材料的研究仍需長期深入下去。現狀與展望3微球微球制劑及材料聚合物微球20世紀80年代初，Okubo提出“粒子設計”的概念。聚合物微球是指具有圓球形狀且粒徑在數十納米到數百微米尺度范圍內的聚合物粒子。中空型微球中空

5、型聚合物微球是內部含有一個或多個空腔的特殊微球材料。(1) 其外部的聚合物殼層與內部的空腔折光指數有所差異，因此具備良好的光散射性能，可用作優質的聚合物系遮蓋劑。(2) 微球內部的空腔可以封裝水、有機溶劑等多種小分子化合物，以及其他功能性化合物，因而可以對藥物、香料等實現包埋和控制性釋放作用，達到緩釋的效果。(3) 另外，相比于完全實心的聚合物微球，中空結構的微球密度低，可使材料實現輕量化目的。常用的囊材 可分為三類：（1）天然高分子囊材 天然高分子是最常用的囊材，因其無毒、穩定、成膜性好。 明膠、阿拉伯膠、殼多糖 海藻酸鹽Alginate 系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得。海藻酸鈉可

6、溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機溶劑，不同產品的粘度有差異。 因海藻酸鈣不溶于水，故可用海藻酸鈉。加CaCl2可使之固化成球/囊, 常用量10g/L。 不宜熱壓滅菌，低溫加熱80、30分鐘可促使海藻酸鹽斷鍵；膜過濾除菌其粘度和分子量都不變。 白蛋白Albumin 系從人或動物血液中分離提取而得。變性后無抗原性，是一種較理想的微囊化載體材料。常用的囊材（2）半合成高分子囊材 其特點是毒性少、黏度大、成鹽后溶解度增大。 羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素 、甲基纖維素、羥丙甲纖維素 （3）合成高分子囊材其特點是無毒、成膜及成球性好、化學穩定性高，可用于注射。如聚碳酯、聚氨基

7、酸、PLA。微球制備方法乳液液滴模板法乳液液滴模板法是以乳液液滴為微反應器，利用界面化學反應制備各種中空聚乳液液滴模板法是以乳液液滴為微反應器，利用界面化學反應制備各種中空聚合物微球的方法。對于用反相乳液液滴制備中空材料，可直接將包含油性單體合物微球的方法。對于用反相乳液液滴制備中空材料，可直接將包含油性單體的油相的油相 和水配成反相乳液，以液滴為模板引發乳液界面聚合，然后除去模板制和水配成反相乳液，以液滴為模板引發乳液界面聚合，然后除去模板制得中空材料。得中空材料。堿溶脹乳液聚合法首先是合成一個包含可離子化的核的核殼結構乳膠微球，然后在堿存在下將核首先是合成一個包含可離子化的核的核殼結構乳膠

8、微球，然后在堿存在下將核殼微球加熱到超過聚合物殼的軟化點，堿中和核聚合物在微球內部形成聚電解殼微球加熱到超過聚合物殼的軟化點，堿中和核聚合物在微球內部形成聚電解質。隨后由于滲透擴散使水吸收進入內部，導致微球擴張而形成中空。質。隨后由于滲透擴散使水吸收進入內部，導致微球擴張而形成中空。 微球微球制備方法制備方法 用一種含羧基的不飽和單體和其他不飽和單體(如丙烯酸酯、苯乙烯)共聚制得種子乳液，然后進行種子乳液聚合，形成可滲透的硬殼，而種子成為乳膠粒的核。在殼的玻璃化轉化溫度以上用揮發性堿中和核上的羧基，使核膨脹，從而殼層被二維拉伸而增大，降溫以后殼層被定型，然后干燥得到中空結構的粒子。PLA微球微

9、球 聚乳酸(Polylactic acid，PLA)是20世紀90年代迅速發展起來的新型的可降解高分子材料。 單個的乳酸分子中有一個羥基和一個羧基,多個乳酸分子在一起,-OH與別的分子的-COOH脫水縮合,-COOH與別的分子的-OH脫水縮合,就這樣,它們手拉手形成了聚合物,叫做聚乳酸. 聚乳酸也稱為聚丙交酯，屬于聚酯家族PLA微球的特點：微球的特點：（1）性質穩定；（2）有適宜的釋放速率；（3）無毒、無刺激性；（4）能與主藥配伍，不影響藥物的含量測定；（5）有一定的強度及可塑性；（6）具有符合要求的黏度、滲透性、溶解性等。聚乳酸的性能聚乳酸(PLA)是一種典型的合成類可完全生物解材料（1）以

10、水解為主要形式，通常不需要特殊水解酶，降解產物可參加體內循環，最終以二氧化碳和水的形式排出體外，對環境不產生污染。(2)聚乳酸的力學性能主要受其結晶度的影響。聚乳酸的結晶度和其分子量有直接的關系。需要根據醫學上不同的要求制備不同分子量的聚乳酸.(3)聚乳酸作為醫用生物材料應用重點是其無毒性而且具有防粘連、誘導骨生長及逐步降解、吸收等特性。(4) 經美國食品和藥品管理局(FDA)批準醫用高分子材料。聚乳酸載藥微球制備演示（w/o/w法）PLA溶液制備 稱取一定量的P L A置于小燒杯中， 量取適量二氯甲烷溶解P L A。明膠固定 取1 0 0 ml 一定濃度的明膠水溶 液注入5 0 0 ml 加

11、有一定量吐溫8 0 的三頸瓶中混勻加入主藥待 P L A溶解，準確量取一定量硫酸慶大霉素液加入P L A 的二氯 甲烷液中，攪拌并超聲乳化1 0 min迅速將乳 液逐滴加入到高速攪拌著的明膠水溶液中，繼續攪 拌并超聲1 0 mi n 。后降至低速繼續室溫攪拌3 h ，揮發 二氯 甲烷。成形 3 0 0 0 r mi n 離心、過濾 、蒸餾水洗2 3 次， 真空干燥、過篩、稱重、收集微球。4微囊微囊制劑及材料微囊微囊發展簡史專業的微囊化國際會議每23年召開一次微囊化的研究大概可以分為三個階段1 10m, 10 1000nm, 緩釋5 m 2mm微粒，掩蓋不良氣味微粒、毫微粒，靶向70年代以前80

12、年代第三代微微囊囊的概念的概念微型包囊技術（microencapsulation）簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料（稱為囊材）作為囊膜壁殼（membrane wall），將固態藥物或液態藥物（稱為囊心物）包裹而成藥庫型膠囊，簡稱微囊（microcapsule）微微囊囊的特點的特點掩味：魚肝油提高藥物穩定性：-胡蘿卜素易氧化減少藥物在胃內破壞或對胃的刺激性液態藥物固態化，防止藥物的揮發損失防止復方制劑中的配伍變化 如阿司匹林與撲爾敏配伍后可加速阿的水解，分別包囊后可得以改善實現緩控釋、靶向：采用不同的囊材活細胞、生物活性物質包囊化微微囊囊的材料的材料1.材料囊心物：囊心物：主藥+附加劑（穩定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等）囊材：囊材： 天然高分子囊材天然高分子囊材:明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖 半合成高分子囊材半合成高分子囊材:羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素肽酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素 合成高分子囊材合成高分子囊材:生物不可降解材料：聚酰胺、聚丙烯酸樹脂類、聚乙烯醇 生物生物可降解材料：可降解材料：聚氨基酸、聚乳酸微微囊囊的制備的制備 懸浮聚合乳化法：懸浮聚合乳化法系采用多孔玻璃膜乳化技術，將油性囊心物通過多孔玻璃膜上的小孔壓出，形成微小的液滴，