1、物化學實驗、乙前言藥物化學實驗是依據藥物化學教學大綱的要求編定，目的是通過實驗加深理解藥物化學的基本理論和基本知識，掌握合成藥物的基本方法；掌握對藥物進行結構修飾的基本方法，了解拼合原理在藥物化學中的應用；進一步鞏固有機化學實驗的操作技術及有關理論知識，培養學生理論聯系實際的作風，實事求是，嚴格認真的科學態度與良好的工作習慣。在教學過程中，根據不同題目，對學生有不同的要求?；疽笫钦n前作好預習，查閱有關文獻和數據，了解實驗的基本原理和方法，課后認真書寫實驗報告。本實驗教材是藥化教研室教學經驗的集體總結，限于水平，難免有誤，我們要在使用過程中不斷總結經驗，收集反映，以便進一步修正提高。7實驗一

2、阿司匹林的合成1實驗二撲炎痛的合成3實驗三水楊酰苯胺的合成6實驗四阿司匹林鋁的合成9實驗五苯妥英鋅的合成12實驗六苯妥英鈉的合成15實驗七苯佐卡因的合成18實驗八磺胺喀呢鋅和磺胺喀噬銀的合成22實驗九琥珀酸喘通的合成24實驗十磺胺醋酰鈉的合成26實驗H巴比妥的合成.30實驗十二鹽酸普魯卡因的合成34實驗十三鹽酸普魯卡因穩定性實驗38實驗十四對氨基水楊酸鈉穩定性實驗41實驗十五二氫叱噬鈣離子拮抗劑的合成43實驗十六氯霉素的合成.45實驗十七氟哌酸的合成.55實驗十八地巴哇的合成.65實驗十九亞胺-154的合成的合成.68附錄重要的實驗方法70實驗一阿司匹林（Aspirin）的合成一、目的要求1

3、.掌握酯化反應和重結晶的原理及基本操作。2 .熟悉攪拌機的安裝及使用方法。二、實驗原理阿司匹林為解鎮痛藥，用于治療傷風、感冒、頭痛、發燒、神經痛、關節痛及風濕病等。近年來，又證明它具有抑制血小板凝聚的作用，具治療范圍又進一步擴大到預防血栓形成，治療心血管疾患。阿司匹林化學名為乙酰氧基苯甲酸，化學結構式為：OCOCH3COOH阿司匹林為白色針狀或板狀結晶，mp.135140C,易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醴，微溶于水。OHOCOCH3合成路線如下：+(CH3CO)2OH2SO4I+CH3COOHCOOHCOOH三、實驗方法（一）酯化在裝有攪拌棒及球形冷凝器的100mL三頸瓶中，依次加入水楊酸10g,

4、醋酊14mL,濃硫酸5滴。開動攪拌機，置油浴加熱，待浴溫升至70c時，維持在此溫度反應30min。停止攪拌，稍冷，將反應液傾入150mL冷水中，繼續攪拌，至阿司匹林全部析出。抽濾，用少量稀乙醇洗滌，壓干，得粗品。（二）精制將所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，加入30mL乙醇，于水浴上加熱至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脫色10min,趁熱抽濾。將濾液慢慢傾入75mL熱水中，自然冷卻至室溫，析出白色結晶。待結晶析出完全后，抽濾，用少量稀乙醇洗滌，壓干，置紅外燈下干燥（干燥時溫度不超過60為宜），測熔點，計算收率。（三）水楊酸限量檢查取阿司匹林0.1g，加1mL乙醇溶解后，

5、加冷水定適量，制成50mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸鐵銨溶液，搖勻；30秒內顯色，與對于照液比較，不得更深（0.1%）。對照液的制備：精密稱取水楊酸0.1g，加少量水溶解后，加入1mL冰醋酸，搖勻；加冷水定適量，制成1000mL溶液，搖勻。精密吸取1 mL,加入1mL乙醇，48mL水，及1mL新配制的稀硫酸鐵錢溶液，搖勻。稀硫酸鐵錢溶液的制備：取鹽酸（1mol/L）1mL,硫酸鐵錢指示液2mL,加冷水適量，制成1000mL溶液，搖勻。（四）結構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。思考題：1. 向反應液中加入少量濃硫酸的目的是什么？是否可以不加？為什么？2

6、. 本反應可能發生那些副反應？產生哪些副產物？3. 阿司匹林精制選擇溶媒依據什么原理？為何濾液要自然冷卻？實驗二撲炎痛(Benorylate)的合成、目的要求1 .通過乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中的注意事項。2 .通過本實驗了解拼合原理在化學結構修飾方面的應用。3 .通過本實驗了解Schotten-Baumann酯化反應原理。二、實驗原理撲炎痛為一種新型解熱鎮痛抗炎藥，是由阿司匹林和撲熱息痛經拼合原理制成，它既保留了原藥的解熱鎮痛功能，又減小了原藥的毒副作用，并有協同作用。適用于急、慢性風濕性關節炎，風濕痛，感冒發燒,頭痛及神經痛等。撲炎痛化學名為2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基

7、苯酯，化學結構式為：OCOCH3a八NHCOCHCOO心撲炎痛為白色結晶性粉末，無臭無味。mp.174178C,不溶于水,微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路線如下：COOHI+ SOC2OCOCH3COCl+ HCl + SO2 OCOCH3OH0 -NHCOCH3NaOHONa0NHCOCH3一 COCl11 OCOCH3ONa c -NHCOCH3OCOCH3ICOO 二NHCOCH三、實驗方法（一）乙酰水楊酰氯的制備在干燥的100mL圓底燒瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10g，氯化亞砜5.5mL，迅速按上球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管，干燥管連有導氣管，導氣管另一端通到水池下水口）。

8、置油浴上慢慢加熱至70c（約1015min）,維持油浴溫度在702c反應70min,冷卻，加入無水丙酮10mL,將反應液傾入干燥的100mL滴液漏斗中，混勻，密閉備用。（二）撲炎痛的制備在裝有攪拌棒及溫度計的250mL三頸瓶中，加入撲熱息痛10g，水50mL。冰水浴冷至10左右，在攪拌下滴加氫氧化鈉溶液（氫氧化鈉3.6g加20mL水配成，用滴管滴加）。滴加完畢，在872c之間，在強烈攪拌下，慢慢滴加上次實驗制得的乙酰水楊酰氯丙酮溶液（在20min左右滴完）。滴加完畢，調至pH10,控制溫度在812c之間繼續攪拌反應60min,抽濾，水洗至中性，得粗品，計算收率。（三）精制取粗品5g置于裝有球形

9、冷凝器的100mL圓底瓶中，加入10倍量（w/v）95%乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流30min,趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應預熱）。將濾液趁熱轉移至燒杯中，自然冷卻，待結晶完全析出后，抽濾，壓干；用少量乙醇洗滌兩次（母液回收），壓干，干燥，測熔點，計算收率。（四）結構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。#注釋：1 .二氯亞砜是由羧酸制備酰氯最常用的氯化試劑，不僅價格便宜而且沸點低，生成的副產物均為揮發性氣體，故所得酰氯產品易于純化。二氯亞砜遇水可分解為二氧化硫和氯化氫，因此所用儀器均需干燥；加熱時不能用水浴。反

10、應用阿司匹林需在60干燥4h。吡啶作為催化劑，用量不宜過多，否則影響產品的質量。制得的酰氯不應久置。2 .撲炎痛制備采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水楊酰氯與對乙酰氨基酚鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環共軛，加之苯環上又有吸電子的乙酰胺基，因此酚羥基上電子云密度較低，親核反應性較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利于親核反應；此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。思考題：1. 乙酰水楊酰氯的制備，操作上應注意哪些事項？2. 撲炎痛的制備，為什么采用先制備對乙酰胺基酚鈉，再與乙酰水楊酰氯進行酯化，而不直接酯化？3. 通過本實驗說明酯化反應在結構修飾上

11、的意義。13實驗三水楊酰苯胺(Salicylanilide)的合成一、目的要求1 .了解對藥物結構的修飾方法。2 .掌握酚酯化和酰胺化的反應原理。二、實驗原理水楊酰苯胺為水楊酸類解熱鎮痛藥，用于發熱、頭痛、神經痛、關節痛及活動性風濕癥，作用較阿司匹林強，副作用小。水楊酰苯胺化學名為鄰羥基苯甲酰苯胺，化學結構式為：CONH一aOH水楊酰苯胺為白色結晶性粉末，幾乎無臭，微溶于冷水，略溶于乙醴、氯仿、丙二醇，易溶于堿性溶液。mp.135.8136.2C。合成路線如下：OHOHOHCOOH+產，C*二OH_NH2CONH_IICOO-+；：OH三、實驗方法(一)水楊酸苯酯的制備在干燥的100mL三頸瓶

12、中安裝攪拌器、溫度計和球形冷凝器，依次加入苯酚5g,水楊酸7g,油浴加熱使熔融，控制油浴溫度在1402c之間，通過滴液漏斗緩緩加入三氯化磷2mL此時有氯化氫氣體產生。在冷凝器上端接一排氣管，尾管甩進水槽中，三氯化磷加畢，維持油浴溫度在1402之間，反應2h，趁熱攪拌下傾入50mL水（50）中，于冰水浴中不斷攪拌，直至固化，過濾、水洗，得粗品。（二）水楊酰苯胺的制備將上步制得的水楊酸苯酯，投入25mL圓底燒瓶，油浴加熱至120，使熔融，不時搖動圓底燒瓶，并在此溫度維持5min左右，然后按1g水楊酸苯酯加0.45mL苯胺的比例，加入苯胺，安裝回流冷凝器，加熱至1605，反應2h，溫度稍降后，趁熱傾

13、入30mL85%乙醇中，置冰水浴中攪拌，直至結晶析出，過濾，用85%乙醇洗兩次，干燥，得粗品。（三）精制取粗品，投入附有回流冷凝器的圓底燒瓶中，加4倍量的（W/V）的95%乙醇，在60水浴中，使之溶解，加少量活性碳及EDTA脫色10min，趁熱過濾，冷卻、過濾。用少量乙醇洗兩次（母液回收）。干燥得本品。測熔點，計算收率。（四）結構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：1 .本實驗采用先合成水楊酸苯酯，然后再將苯胺酰化，而不是直接用水楊酸酰化。這是因為，氨基中的氮原子的親核能力較羥基的氧原子強，一般可用羧酸或羧酸酯為酰化劑，而酯基中則以苯酯最活潑，且避免了羧酸

14、與氨基物成鹽的問題，因此羧酸酯類作為酰化劑常被應用。2 .產品精制需加少量EDTA,因為酚羥基易受金屬離子催化氧化，使產品帶有顏色。加入EDTA的目的是絡合掉金屬離子，防止產品氧化著色。思考題：1. 水楊酰苯胺的合成，可否用水楊酸直接酯化？2. 產品精制時，為什么要在60使之溶解？脫色時為什么要加入少量EDTA？實驗四阿司匹林鋁（AluminumAcetylicylate）的合成、目的要求1 .了解藥物結構修飾方法。2 .掌握減壓蒸儲的基本操作、實驗原理阿司匹林臨床應用極為廣泛，但在大劑量口服時，對胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血。為克服這一缺點，常做成鹽、酯和酰胺。阿司匹林鋁既是其中之一，它

15、的療效和阿司匹林相近，但對胃粘膜刺激性較小。阿司匹林鋁化學名為羥基雙（乙酰水楊酸）鋁，化學結構式為：OHICOOAl-OOCCH3OCO06ococh3阿司匹林鋁為白色或類白色粉末，幾乎不溶于水和有機溶劑，溶于氫氧化堿或碳酸堿水溶液中，同時分解。合成路線如下：COOHOCOCH321+ AlOCH(CH 3)水一0HCOO Al - OOCCH3OCO-1 1I - OCOCH3三、實驗方法（一）異丙醇鋁的制備稱取1.8g鋁片，剪細，置100mL圓底燒瓶中，加入少許二氯化汞，異丙醇20mL,裝好回流冷凝器及干燥管，油浴加熱至沸騰，從冷凝器上口加入四氯化碳2滴，維持油浴溫度120c左右，加熱回流

16、至鋁片全部消失（約1.52h）,溶液呈黑灰色，改為減壓蒸儲裝置。水泵減壓回收異丙醇，然后用油泵減壓蒸出異丙醇鋁（142150c/25mmHg）。得透明油狀物或白色臘狀物。計算收率。（二）阿司匹林羥基鋁的制備稱取異丙醇鋁6.8g,置100mL三頸瓶中，加異丙醇14mL,開動攪拌，于油浴中加熱至45C（內溫），溶液呈乳白色混濁，攪拌下加入阿司匹林12g,幾分鐘后溶液呈透明，控制反應溫度5557c（不要超過60C）,攪拌30min,冷卻至30C,攪拌下加入40mL異丙醇和水的混合液（37mL異丙醇和3mL水），形成大量白色沉淀，再于30c下攪拌30min,抽濾，用異丙醇10mL洗一次，干燥得白色粉末

17、狀產品。計算收率。（三）結構確證1 .紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2 .核磁共振光譜法。注釋：1 .加入的二氯化汞的量以直徑為1mm大小的顆粒為宜，大反而反應慢。2 .加入異丙醇和水的混合掖進行水解反應時，由于阿司匹林分子中的乙酰氧基和鋁原子呈絡合狀態，故在本實驗條件下，乙酰基不會水解下來。OOHOIl1IIO-OO,0cCCH3CH33 .鋁片應剪成細絲，要剪成細長狀，長短均勻，如有少量鋁絲不溶，也應水泵減壓蒸出異丙醇，不影響產量。思考題：1. 試述減壓蒸餾的操作要點。2. 試述常用藥物成鹽方法及意義。實驗五苯妥英鋅(Phenytoin-Zn)的合成、目的要求1 .學習二苯羥乙酸重排

18、反應機理。2 .掌握用三氯化鐵氧化的實驗方法。二、實驗原理苯妥英鋅可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發作，也可用于三叉神經痛。苯妥英鋅化學名為5,5-二苯基乙內酰月尿鋅，化學結構式為:2Zn苯妥英鋅為白色粉末, 乙醇、氯仿、乙醴。合成路線如下：mp.222227c (分解)，微溶于水，不溶于0 0快1C7HHClNH3.H2OZnSO4三、實驗方法（一）聯苯甲酰的制備在裝有球形冷凝器的250mL圓底燒瓶中，依次加入FeCl3.6H2O14g,冰酉昔酸15mL,水6mL及沸石一粒，在石棉網上直火加熱沸騰5min。稍冷，加入安息香2.5g及沸石一粒，加熱回流50min。稍冷，加水50mL及沸石一粒，再

19、加熱至沸騰后，將反應液傾入250mL燒杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。結晶用少量水洗，干燥，得粗品，測熔點，mp.8890C,計算收率。（二）苯妥英的制備在裝有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，依次加入聯苯甲酰2g，尿素0.7g，20%氫氧化鈉6mL，50%乙醇10mL及沸石一粒，直火加熱，回流反應30min,然后加入沸水60mL,活性碳0.3g,煮沸脫色10min,放冷過濾。濾液用10%鹽酸調pH6,析出結晶，抽濾。結晶用少量水洗，干燥，得粗品，計算收率。（三）苯妥英鋅的制備將苯妥英0.5g置于50mL燒杯中，加入氨水（15mLNH3.H2O+10mLH2O），盡量使苯妥英溶解，如有不

20、溶物抽濾除去。另取0.3gZnSO4.7H2O加3mL水溶解，然后加到苯妥英銨水溶液中，析出白色沉淀，抽濾，結晶用少量水洗，干燥，得苯妥英鋅，稱重，測分解點，計算收率。（四）結構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：1. 制備聯苯甲酰時，直火加熱至中沸，通過測其熔點控制質量。2. 苯妥英鋅的分解點較高，測時應注意觀察。15思考題：1. 試述二苯羥乙酸重排的反應機理。2. 為何不利用第二步反應中已生成的苯妥英鈉，直接同硫酸鋅反應制備苯妥英鋅，而是把已生成的苯妥英鈉制成苯妥英后，再與氨水和硫酸鋅作用制備苯妥英鋅？17實驗六苯妥英鈉(PHenytoinSodium

21、)的合成、目的要求1 .學習安息香縮合反應的原理和應用氟化鈉及維生素Bi為催化劑進行反應的實驗方法。2 .了解劇毒藥氟化鈉的使用規則。二、實驗原理苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發作，也可用于三叉神經痛,及某些類型的心律不齊。苯妥英鈉化學名為5,5-二苯基乙內酰月尿，化學結構式為：HNONa苯妥英鈉為白色粉末，無臭、味苦。微有吸濕性，易溶于水，能溶于乙醇，幾乎不溶于乙醴和氯仿。合成路線如下：CHO21II皿人|1CCH。0C-C00H00NH2nh2、-C= 0NaOH三、實驗方法（一）安息香的制備A法：在裝有攪拌、溫度計、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，依次投入苯甲醛12mL，乙醇20mL

22、。用20%NaOH調至pH8，小心加入氟化鈉0.3g,開動攪拌，在水浴上加熱回流1.5ho反應完畢，充分冷卻，析出結晶，抽濾，用少量水洗，干燥，得安息香粗品。B法：于錐形瓶內加入VBi2.7g、水10mL、95%乙醇20mL。不時搖動，待VBi溶解，加入2NNaOH7.5mL,充分搖動，加入新蒸儲的苯甲醛7.5mL,放置一周。抽濾得淡黃色結晶，用冷水洗，得安息香粗品。（二）聯苯甲酰的制備在裝有攪拌、溫度計、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，投入安息香6g,稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）15mL。開動攪拌，用油浴加熱，逐漸升溫至110c120C,反應2h（反應中產生的氧化氮氣體，可從冷凝器

23、頂端裝一導管，將其通入水池中排出）。反應畢，在攪拌下，將反應液傾入40mL熱水中，攪拌至結晶全部析出。抽濾，結晶用少量水洗，干燥，得粗品。（三）苯妥英的制備在裝有攪拌、溫度計、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，投入聯苯甲醛4g,胭素1.4g,20%NaOH12mL,50%乙醇20mL,開動攪拌，直火加熱，回流反應30min。反應完畢，反應液傾入到120mL沸水中，加入活性碳，煮沸10min,放冷，抽濾。濾液用10%鹽酸調至pH6,放置析出結晶，抽濾，結晶用少量水洗，得苯妥英粗品。（四）成鹽與精制將苯妥英粗品置100mL燒杯中，按粗品與水為1：4之比例加入水，水浴加熱至40，加入20%NaOH至全

24、溶，加活性碳少許，在攪拌下加熱5min,趁熱抽濾，濾液加氯化鈉至飽和。放冷，析出結晶，抽濾，#少量冰水洗滌，干燥得苯妥英鈉，稱重，計算收率。（五）結構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋；1. 氰化鈉為劇毒藥品，微量即可致死，故使用時應嚴格遵守下列規則：使用時必須戴好口罩、手套，若手上有傷口，應預先用膠布貼妤。稱量和投料時，避免撒落它處，一旦撒出，可在其上傾倒過氧化氫溶液，稍過片刻，再用濕抹布抹去即可。粘有氰化鈉的容器、稱量紙等要按上法處理，不允許不加處理亂丟亂放。投入氟化鈉前，一定要用20%NaOH調至pH8，pH低，可產生劇毒的氰化氫氣體（氰化氫為無色氣

25、體，空氣中最高允許量為10ppm）。2. 硝酸為強氧化劑，使用時應避免與皮膚，衣服等接觸，氧化過程中，硝酸被還原產生氧化氮氣體，該氣體具有一定刺激性，故須控制反應溫度，以防止反應激烈，大量氧化氮氣體逸出。3. 制備鈉鹽時，水量稍多，可使收率受到明顯影響，要嚴格按比例加水。思考題：1. 試述NaCN及VB1在安息香縮合反應中的作用（催化機理）2. 制備聯苯甲酰時，反應溫度為什么要逐漸升高？氧化劑為什么不用硝酸，而用稀硝酸？3. 本品精制的原理是什么？19實驗七苯佐卡因(Benzocaine)的合成、目的要求1 .通過苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過程。2 .掌握氧化、酯化和還原反應的原理及基

26、本操作。、實驗原理苯佐卡因為局部麻醉藥，外用為撒布劑，用于手術后創傷止痛，潰瘍痛，一般性癢等。苯佐卡因化學名為對氨基苯甲酸乙酯，化學結構式為：COOC2H5NH2苯佐卡因為白色結晶性粉末，味微苦而麻；mp.8890C；易溶于乙醇，極微溶于水。合成路線如下：CH3COOHI+Na2Cr2O7+H2SO4II+Na2SO4+Cr2(SO4)3+H2OCOOHNO2NO2NO2COOC2H5+ H2O+C2H5OHH2SO4no2COOC2H50+ Fe + H2ONO2COOC2H5I +NH2Fe3O4三、實驗方法（一）對硝基苯甲酸的制備（氧化）在裝有攪拌棒和球型冷凝器的250mL三頸瓶中，加入

27、重鉻酸鈉（含兩個結晶水）23.6g,水50mL,開動攪拌，待重銘酸鈉溶解后，加入對硝基甲苯8g，用滴液漏斗滴加32mL濃硫酸。滴加完畢，直火加熱，保持反應液微沸60-90min（反應中，球型冷凝器中可能有白色針狀的對硝基甲苯析出，可適當關小冷凝水，使其熔融）。冷卻后，將反應液傾入80mL冷水中，抽濾。殘渣用45mL水分三次洗滌。將濾渣轉移到燒杯中，加入5%硫酸35mL，在沸水浴上加熱10min，并不時攪拌，冷卻后抽濾，濾渣溶于溫熱的5%氫氧化鈉溶液70mL中，在50左右抽濾，濾液加入活性碳0.5g脫色（510min）,趁熱抽濾。冷卻，在充分攪拌下，將濾液慢慢倒入15%硫酸50mL中，抽濾，洗滌

28、，干燥得本品，計算收率。（二）對硝基苯甲酸乙酯的制備（酯化）在干燥的100mL圓底瓶中加入對硝基苯甲酸6g，無水乙醇24mL，逐漸加入濃硫酸2mL,振搖使混合均勻，裝上附有氯化鈣干燥管的球型冷凝器，油浴加熱回流80min（油浴溫度控制在100120C）；稍冷，將反應液傾入到100mL水中，抽濾；濾渣移至乳缽中，研細，加入5%碳酸鈉溶液10mL（由0.5g碳酸鈉和10mL水配成），研磨5min,測pH值（檢查反應物是否呈堿性），抽濾，用少量水洗滌，干燥，計算收率。（三）對氨基苯甲酸乙酯的制備（還原）A法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的250mL三頸瓶中，加入35mL水，2.5mL冰醋酸和已經處理過的

29、鐵粉8.6g，開動攪拌，加熱至9598反應5min,稍冷，加入對硝基苯甲酸乙酯6g和95%乙醇35mL,在激烈攪拌下，回流反應90min。稍冷，在攪拌下，分次加入溫熱的碳酸鈉飽和溶液（由碳酸鈉3g和水30mL配成），攪拌片刻，立即抽濾（布21氏漏斗需預熱），濾液冷卻后析出結晶，抽濾，產品用稀乙醇洗滌，干燥得粗品。B法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的100mL三頸瓶中，加入水25mL,氯化錢0.7g,鐵粉4.3g,直火加熱至微沸，活化5min。稍冷，慢慢加入對硝基苯甲酸乙酯5g,充分激烈攪拌，回流反應90min。待反應液冷至40左右，加入少量碳酸鈉飽和溶液調至pH78，加入30mL氯仿，攪拌35mi

30、n,抽濾；用10mL氯仿洗三頸瓶及濾渣，抽濾，合并濾液，傾入100mL分液漏斗中，靜置分層，棄去水層，氯仿層用5%鹽酸90mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40%氫氧化鈉調至pH8，析出結晶，抽濾，得苯佐卡因粗品，計算收率。（四）精制將粗品置于裝有球形冷凝器的100mL圓底瓶中，加入1015倍（mL/g）50%乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流20min,趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應預熱）。將濾液趁熱轉移至燒杯中，自然冷卻，待結晶完全析出后，抽濾，用少量50%乙醇洗滌兩次，壓干，干燥，測熔點，計算收率。（五）結構確證1. 紅外吸收光譜法、標

31、準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：1. 氧化反應一步在用5%氫氧化鈉處理濾渣時，溫度應保持在50左右，若溫度過低，對硝基苯甲酸鈉會析出而被濾去。2. 酯化反應須在無水條件下進行，如有水進入反應系統中，收率將降低。無水操作的要點是：原料干燥無水；所用儀器、量具干燥無水；反應期間避免水進入反應瓶。3. 對硝基苯甲酸乙酯及少量未反應的對硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反應完畢，將反應液傾入水中，乙醇的濃度降低，對硝基苯甲酸乙酯及對硝基苯甲酸便會析出。這種分離產物的方法稱為稀釋法。4. 還原反應中，因鐵粉比重大，沉于瓶底，必須將其攪拌起來，才能使反應順利進行，故充分激烈攪拌是鐵酸還原反

32、應的重要因素。A法中所用的鐵粉需預處理，方法為：稱取鐵粉10g置于燒杯中，加入2%鹽酸25mL，在石棉網上加熱至微沸，抽濾，水洗至pH56，烘干，備用。思考題：1. 氧化反應完畢，將對硝基苯甲酸從混合物中分離出來的原理是什么？2. 酯化反應為什么需要無水操作？3. 鐵酸還原反應的機理是什么？23三、實驗方法實驗八磺胺喀咤鋅（Sulfadiazine-Zn）與磺胺喀咤銀（Sulfadiazine-Ag）的合成、目的要求：了解拼合原理在藥物結構修飾中的應用、實驗原理磺胺喀噬銀為應用燒傷創面的磺胺藥，對綠膿桿菌有強的抑制作用，具特點是保持了磺胺喀噬與硝酸銀二者的抗菌作用。出用于治療燒傷創面感染和控制

33、感染外，還可使創面干燥，結痂，促進愈合。但磺胺喀噬銀成本較高，且易氧化變質，故制成磺胺喀呢鋅，以代替磺胺喀呢銀。其化學名分別為2-（對氨基苯磺酰月5基）喀呢銀（SD-Ag）、2-（對氨基苯磺酰胺基）喀呢鋅（SD-Zn）,化學結構式分別為：NHNNIN=AgNHnFSO2N”N一ZnNH2T.:SQ.N磺胺喀呢銀為白色或類白色結晶性粉末，遇光或遇熱易變質。在水、乙醇、氯仿或乙醴中均不溶?；前房δ劁\為白色或類白色粉末,在水、乙醇、氯仿、或乙醴中均不溶。合成路線如下：NH2OS02NN=+NH3.H2ONH2HNH4AgNO3NwOsOrrN)NH4ZnSO4NH2OSO2-NN3AgNH2-O2一

34、NTN)Zn_NH2.LSQ-N一；N=31（一）磺胺嘧啶銀的制備取磺胺嘧啶5g，置50mL燒杯中，加入10%氨水20mL溶解。再稱取AgNO33.4g置50mL燒杯中，加10mL氨水溶解，攪拌下，將AgNO3-氨水溶液傾入磺胺喀呢-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽濾，用蒸餾水洗至無Ag+反應，得本品。干燥，計算收率。（二）磺胺嘧啶鋅的制備取磺胺喀噬5g,置100mL燒杯中，加入稀氨水（4mL濃氨水加入25mL水）,如有不溶的磺胺嘧啶，在補加少量濃氨水（約1mL左右）使磺胺喀呢全溶。另稱取硫酸鋅3g,溶于25mL水中，在攪拌下傾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，攪拌片刻析出沉淀，繼續攪拌5min，過濾

35、，用蒸餾水洗至無硫酸根離子反應（用0.1M氯化鋇溶液檢查），干燥，稱重，計算收率。（三）結構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：合成磺胺嘧啶銀時，所有儀器均需用蒸餾水洗凈。思考題：1. SD-Ag及SD-Zn的合成為什么都要先作成銨鹽？2. 比較SD-Ag及SD-Zn的合成及臨床應用方面的優缺點。COOH （產）2COOHCOONa 華）2COONaCl尸3CH-CH2NH2-CHOHCH3COOHI.（CH2）2 + NaCl2 COOH實驗九琥珀酸喘通（ClorprenalineSuccinat的合成、目的要求了解拼合原理在藥物結構修飾中的應用、實驗原

36、理止喘藥喘通為02-受體興奮劑，對游離組織胺、乙酰膽堿等神經化學介質引起的支氣管痙攣有良好的緩解作用，但能使一些患者出現心悸、手顫等癥狀。鹽酸喘通體內代謝快，12小時即從尿排除80-90%。為了克服以上副作用并使藥效緩和而持久，依據文獻關于琥珀酸有平喘作用的報導，將鹽酸喘通制成琥珀酸喘通。琥珀酸喘通的化學名為1-（鄰氯苯基）-2-異丙胺基乙醇丁二酸鹽，化學結構式為：Cl產3CH-CH2-NH2-CH0HCH3琥珀酸喘通為無色透明的菱形結晶。無臭，味微苦。極易溶于水,易溶于乙醇，難溶于乙醴、丙酮。mp.171.5C173CO合成路線如下：ClCH3CH-CH2-NH2-CH0HCH3（一）琥珀酸

37、喘通的制備稱取鹽酸喘通4.5g,溶于57mL水中，置水浴中溫熱，制成飽和溶液。另稱取琥珀酸鈉4.9g溶于5mL水中，制成飽和溶液。然后，在不斷攪拌下，將鹽酸喘通溶液加入琥珀酸鈉溶液中，慢慢析出琥珀酸喘通鹽結晶，抽濾，結晶用10mL水分兩次迅速洗滌，干燥，測熔點，計算收率。（二）結構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：鹽酸喘通、琥珀酸喘通極易溶于水，故反應中要嚴格控制用水量。思考題：琥珀酸喘通結晶為什么要用水迅速洗滌？不洗是否可以？實驗十磺胺醋酰鈉(SulfacetamideSodium)的合成、目的要求1 .通過磺胺醋酰鈉的合成，了解用控制pH、溫度等反應

38、條件純化產品的方法。2 .加深對磺胺類藥物一般理化性質的認識。二、實驗原理磺胺醋酰鈉用于治療結膜炎、沙眼及其它眼部感染?；前反柞ｂc化學名為N-(4-氨基苯基)-磺?；芬阴０封c-水合物，化學結構式為：NH2JHOSO2NCOCH3Na磺胺醋酰鈉為白色結晶性粉末；無臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。3 成路線如下：NH2NH20+()SO2NH2SO2NCOCH3NaNH2nh2HClt.NaOH一pH4-5LIpH7-8L1SO2NHCOCH3SO2NC0cH3Na（一）磺胺醋酰的制備在裝有攪拌棒及溫度計的100mL三頸瓶中，加入磺胺17.2g,22.5%氫氧化鈉22mL，開動攪拌，于水

39、浴上加熱至50左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酊13.6mL,77%氫氧化鈉12.5mL（首先，加入醋酊3.6mL,77%氫氧化鈉2.5mL;隨后，每次間隔5min,將剩余的77%氫氧化鈉和醋酐分5次交替加入）。加料期間反應溫度維持在5055；加料完畢繼續保持此溫度反應30min。反應完畢，停止攪拌，將反應液傾入250mL燒杯中，加水20mL稀釋，于冷水浴中用36%鹽酸調至pH7，放置30min,并不時攪拌析出固體，抽濾除去。濾液用36%鹽酸調至pH45，抽濾，得白色粉末。用3倍量（3mL/g）10%鹽酸溶解得到的白色粉末，不時攪拌，盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解，抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫

40、脫色10min,抽濾。濾液用40%氫氧化鈉調至pH5,析出磺胺醋酰，抽濾，壓干。干燥，測熔點（mp.179184）。若產品不和格，可用熱水（1:5）精制。（二）磺胺醋酰鈉的制備將磺胺醋酰置于50mL燒杯中，于90c熱水浴上滴加計算量的20%氫氧化鈉至固體恰好溶解，放冷，析出結晶，抽濾（用丙酮轉移），壓干，干燥，計算收率。（三）結構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋:1.在反應過程中交替加料很重要，以使反應液始終保持一定的pH值（pH1213）。2.按實驗步驟嚴格控制每步反應的pH值,以利于除去雜質。nh2nh2NaOH + (CH3CO)2O 訴方NH2N

41、HCOCH3SO2NH2SO2NHNaSO2NCOCH31NaSO2NCOCH3NaHCl pH7NH2SO2NH2NH2SO2NCOCH3NaNHCOCH3SO2NCOCH3NaHCl pH4-5NH2NHCOCH3SO2NHCOCH3 SO2NHCOCH310% HCl pHONa C2H5/NOC2H5 -nHC2H5NHOO三、實驗方法（一）絕對乙醇的制備在裝有球形冷凝器（頂端附氯化鈣干燥管）的 250 mL圓底燒瓶中加入無水乙醇180 mL,金屬鈉2 g,加幾粒沸石，加熱回流30 min,加 入鄰苯二甲酸二乙酯6 mL,再回流10 min。將回流裝置改為蒸儲裝置，量其體積，計算回收率

42、，密封貯存。檢驗乙醇是否有水分，常用的方法是：取一支干燥試管，加入制得的絕對乙醇1mL,隨即加入少量無水硫酸銅粉末。如乙醇中含水分，則無水硫酸銅變為藍色硫酸銅。（二）二乙基丙二酸二乙酯的制備在裝有攪拌器、滴液漏斗及球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管）的250mL三頸瓶中，加入制備的絕對乙醇75mL，分次加入金屬鈉6g。待反應緩慢時，開始攪拌，用油浴加熱（油浴溫度不超過90），金屬鈉消失后，由滴液漏斗加入丙二酸二乙酯18mL，1015min內加完，然后回流15min，當油浴溫度降到50以下時，慢慢滴加溴乙烷20mL，約15min加完，然后繼續回流2.5h。將回流裝置改為蒸儲裝置，蒸去乙醇（但不要蒸

43、干），放冷，藥渣用4045mL水溶解，轉到分液漏斗中，分取酯層，水層以乙醚提取3次（每次用乙醚20mL），合并酯與醚提取液，再用20mL水洗滌一次，醚液傾入125mL錐形瓶內，加無水硫酸鈉5g,放置。（三）二乙基丙二酸二乙酯的蒸餾將上一步制得的二乙基丙二酸二乙酯乙醚液，過濾，濾液蒸去乙醚。瓶內剩余液，用裝有空氣冷凝管的蒸餾裝置于砂浴上蒸餾，收集218222餾分（用預先稱量的50mL錐形瓶接受），稱重，計算收率，密封貯存。（四）巴比妥的制備在裝有攪拌、球型冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管），及溫度計的250mL三頸瓶中加入絕對乙醇50mL,分次加入金屬鈉2.6g,待反應緩慢時，開始攪拌。金屬鈉消失后

44、，加入二乙基丙二酸二乙酯10g,尿素4.4g，加完后，隨即使內溫升至8082。停止攪拌，保溫反應80min（反應正常時，停止攪拌510min后，料液中有小氣泡逸出，并逐漸呈微沸狀態，有時較激烈）。反應畢，將回流裝置改為蒸餾裝置。在攪拌下慢慢蒸去乙醇，至常壓不易蒸出時，再減壓蒸儲盡。殘渣用80mL水溶解，傾入盛有18mL稀鹽酸（鹽酸：水=1:1）的250mL燒杯中，調pH34之間，析出結晶，抽濾，得粗品。（五）精制粗品稱重，置于150mL錐形瓶中，用水（16mL/g）加熱使溶,加入活性碳少許，脫色15min趁熱抽濾，濾液冷至室溫，析出白色結晶，抽濾，水洗，烘干，測熔點，計算收率。（六）結構確證1

45、 .紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2 .核磁共振光譜法。注釋；1 .本實驗中所用儀器均需徹底干燥。由于無水乙醇有很強的吸水性，故操作及存放時，必須防止水分侵入。2 .制備絕對乙醇所用的無水乙醇，水分不能超過0.5%,否則反應相當困難。3 .取用金屬鈉時需用銀子，先用濾紙吸去沾附的油后，用小刀切去表面的氧化層，再切成小條。切下來的鈉屑應放回原瓶中，切勿與濾紙一起投入廢物缸內，并嚴禁金屬鈉與水接觸，以免引起燃燒爆炸事故。4 .加入鄰苯二甲酸二乙酯的目的是利用它和氫氧化鈉進行如下反應：COOC2H5COONaI1+2NaOH|+2C2H50HCOOC2H5一COONa因此避免了乙醇和氫氧化鈉生

46、成的乙醇鈉再和水作用，這樣制得的乙醇可達到極高的純度。5 .澳乙烷的用量，也要隨室溫而變。當室溫30c左右時,應加28mL澳乙烷，滴加澳乙烷的時間應適當延長，若室溫在30c以下，可按本實驗投料。6 .內溫降到50C,再慢慢滴加澳乙烷，以避免澳乙烷的揮發及生成乙醴的副反應。C2H5ONa+C2H5BrC2H5OC2H5+NaBr7 .砂浴傳熱慢，因此砂要鋪得薄，也可用減壓蒸儲的方法。8 .尿素需在60c干燥4h09 .蒸乙醇不宜快，至少要用80min,反應才能順利進行。思考題：1 .制備無水試劑時應注意什么問題？為什么在加熱回流和蒸儲時冷凝管的頂端和接受器支管上要裝置氯化鈣干燥管？2 .工業上怎

47、樣制備無水乙醇（99.5%）?3 .對于液體產物，通常如何精制？本實驗用水洗滌提取液的目的是什么？實驗十二鹽酸普魯卡因(ProcaineHydrochloride)的合成、目的要求1 .通過局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成，學習酯化、還原等單元反應。2 .掌握利用水和二甲苯共沸脫水的原理進行竣酸的酯化操作。3 .掌握水溶性大的鹽類用鹽析法進行分離及精制的方法。二、實驗原理鹽酸普魯卡因為局部麻醉藥，作用強，毒性低。臨床上主要用于浸潤、脊椎及傳導麻醉。鹽酸普魯卡因化學名為對氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，化學結構式為：H2N一一COOCH2cH2N(C2H5)2.HCl鹽酸普魯卡因為白色細微針狀結晶

48、或結晶性粉末，無臭，味微苦而麻。熔點153157C。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醴。合成路線如下：HOCH 2cH2N(C2H5)2二甲苯COOCH 2cH 2N(C 2H5)2Fe , HClCOOCH 2cH 2N(C 2H5)2 . HCl20% NaOHH2NCOOCH 2cH2N(C 2H5)2濃鹽酸COOCH 2cH2N(C2H5)2 . HCl三、實驗方法（一）對-硝基苯甲酸-B-二乙胺基乙醇（俗稱硝基卡因）的制備在裝有溫度計、分水器及回流冷凝器的500mL三頸瓶中，投入對-硝基苯甲酸20g、B-二乙胺基乙醇14.7&二甲苯150mL及止爆劑，油浴加熱至回流（注意

49、控制溫度，油浴溫度約為180，內溫約為145C）,共沸帶水6ho撤去油浴，稍冷，將反應液倒入250mL錐形瓶中，放置冷卻，析出固體。將上清液用傾瀉法轉移至減壓蒸餾燒瓶中，水泵減壓蒸除二甲苯，殘留物以3%鹽酸140mL溶解，并與錐形瓶中的固體合并，過濾，除去未反應的對-硝基苯甲酸，濾液（含硝基卡因）備用。注釋：1.羧酸和醇之間進行的酯化反應是一個可逆反應。反應達到平衡時，生成酯的量比較少（約65.2%），為使平衡向右移動，需向反應體系中不斷加入反應原料或不斷除去生成物。本反應利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，將生成的水不斷除去，從而打破平衡，使酯化反應趨于完全。由于水的存在對反應產生不利的影響

50、，故實驗中使用的藥品和儀器應事先干燥。2. 考慮到教學實驗的需要和可能，將分水反應時間定6h,若延長反應時間，收率尚可提高。3. 也可不經放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸餾至后期，固體增多，毛細管堵塞操作不方便?；厥盏亩妆娇梢蕴子?。4. 對-硝基苯甲酸應除盡，否則影響產品質量，回收的對-硝基苯甲酸經處理后可以套用。（二）對-氨基苯甲酸-B-二乙胺基乙醇酯的制備將上步得到的濾液轉移至裝有攪拌器、溫度計的500mL三頸瓶中，攪拌下用20%氫氧化鈉調pH4.04.2。充分攪拌下，于25分次加入經活化的鐵粉，反應溫度自動上升，注意控制溫度不超過70（必要時可冷卻),待鐵粉加畢，于4045c保溫反應2h0抽

51、濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液以稀鹽酸酸化至pH5。滴加飽和硫化鈉溶液調pH7.88.0，沉淀反應液中的鐵鹽，抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液用稀鹽酸酸化至pH6。加少量活性炭，于5060保溫反應10min，抽濾，濾渣用少量水洗滌一次，將濾液冷卻至10以下，用20%氫氧化鈉堿化至普魯卡因全部析出(pH9.510.5)，過濾，得普魯卡因，備用。注釋：1. 鐵粉活化的目的是除去其表面的鐵銹，方法是：取鐵粉47g，加水100mL,濃鹽酸0.7mL,加熱至微沸，用水傾瀉法洗至近中性，置水中保存待用。2. 該反應為放熱反應，鐵粉應分次加入，以免反應過于激烈，加入鐵粉后溫度自然上升。鐵粉加畢，待其溫度降至45進行保溫反應。在反應過程中鐵粉參加反應后，生成綠色沉淀Fe(OH)2,接著變成棕色Fe(OH)3，然后轉變成棕黑色的Fe3O4。因此，在反應過程中應經歷綠色、棕色、棕黑色的顏色變化。若不轉變為棕黑色，可能反應尚未完全?？裳a加適量鐵粉，繼續反應一段時間。3. 除鐵時，因溶液中有過量的硫化鈉存在，加酸后可使其形成膠體硫，加活性炭后過濾，便可使其除去。(三)鹽酸普魯卡因的制備1. 成鹽將普魯卡因置于燒杯中，慢慢滴加濃鹽酸至pH5.5，加熱至60，加精制食鹽至飽和，升溫至60，加入適量保險粉，再加熱至6