1、免疫妥協患者中的IFI念珠菌感染和曲霉菌感染在重癥患者中的現狀真菌是重癥患者感染的重要病原菌1、2 一項國際單日ICU感染流行病學的研究顯示，在入住ICU的患者中約有51%的患者被考慮為感染2 約70%的患者獲得微生物學的培養，17%罹患念珠菌感染，1.4%罹患曲霉菌感染251% ICU患者罹患感染17%念珠菌感染1.4%曲霉菌感染1.Eggimann P, et al. Lancet 2003;3:685-702. 2.Vincent J-L, et al. JAMA 2009;302:2323-2329. 念珠菌血流感染是ICU患者中最常見的IFIl 念珠菌是ICU患者IFI的主要致病病原

2、菌，血流感染是患者真菌主要的分離部位 383%16%1%念珠菌霉菌隱球菌86%9%2%0%2% 1%血流感染腹腔感染胸膜炎中樞神經感染靜脈導管人工血管3. Anna Maria Tortorano ,Mycoses 55, 7379SCOPE 研究顯示念珠菌成為BSI第四大病原菌44.Wisplinghoff H, et al. Cin Infect Dis 2004;39:30917病原菌病原菌發發病率病率 (%)死亡率死亡率 %(非非ICU患者患者)凝固酶陰性球菌35.925.7 (13.8)金黃色葡萄球菌16.834.4 (18.9)念珠菌屬10.147.1 (29)腸球菌屬.9.843

3、 (24)銅綠假單胞菌4.747.9 (27.6)腸桿菌4.732.5 (18)克雷伯菌屬4.037.4 (27.3)大腸埃希菌3.733.9 (16.9)SCOPE研究涉及全美 49家醫院，24179例血流感染患者，歷史7年（1995-2002年）中國ICU念珠菌血癥流行病學-CHINA SCAN5全國涉及67家大型教學醫院時間跨度： 2009年11月-2011年4月患者入選標準大于18周歲并符合以下至少一個診斷標準無菌體液通過病理，細胞學和微生物方法檢出酵母菌至少一份外周血念珠菌培養陽性 無菌體液念珠菌培養陽性5.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac

4、/dkt083白色念珠菌和近平滑念珠菌是最常見的致病真菌5.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt083在所有306位患者中有224位患者獲得了微生物的結果（由于法規限制，并非所有標本都寄至中心實驗室進行確認）白色念珠菌為最常見致病病原菌(41.8%) ，其次分別為近平滑念珠菌(23.8%) ，熱帶念珠菌(17.6%)和光滑念珠菌(12.3%)致病菌株的分布藥物的敏感性23.8白色念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌白色念珠菌0102030405060708090100氟康唑伏立康唑卡泊芬凈伊曲康唑0102030405060708090

5、100氟康唑伏立康唑卡泊芬凈伊曲康唑光滑念珠菌侵入性操作/留置導管是ICI的重要因素5.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt083診斷為ICI的患者近期有侵入性操作的病史（侵入性呼吸機，導尿管和CVC）和抗生素病史（治療的中位值為：10天）ICI患者合并原發疾病免疫抑制侵入性操作抗生素應用免疫抑制 免疫抑制治療 HIV感染中性粒細胞缺乏留置導管 中心靜脈置管 導尿管 引流管 動脈留置侵入性機械通氣全腸外營養手術 腹部手術抗生素治療 頭孢菌素類 碳氫酶烯 青霉素 氨基糖苷 喹諾酮 2藥聯合 單藥治療EPIC研究：ICU真菌感染那患者伴隨高死亡率一項

6、涉及全球76個國家1265 ICU ,納入14,440 位患者的研究顯示：ICU患者念珠菌血流感染死亡率高達42.6%6念珠菌血癥發病率: 6.9 / 1000 位患者42,625,329,131,4念珠菌革蘭氏陽性革蘭氏陰性合并感染ICU 患者死亡率患者死亡率%6.Kett DH,et al.Crit Care Med. 2011 Apr;39(4):665-70.流行病學讓我們看到了全部的真菌感染嗎？多種IFI高危因素下的ICU患者. 念珠菌感染高危因素 ICU患者IC危險因素7，8入住ICU時間延長（患者的感染風險在入住7-10天后快速增加）其他患者IC危險因素7，9念珠菌定植中性粒細胞

7、缺乏應用激素及免疫抑制劑腫瘤化療應用廣譜抗生素出血或腎功能衰竭應用中心靜脈置管疾病的嚴重程度（APACH II 評分）腸外營養機械通氣外科手術和年齡實體器官移植曲霉菌感染高危因素10高危因素中性粒細胞缺乏血液惡性腫瘤及異基因骨髓移植中危因素入住ICU前激素治療時間延長COPD肝危象并入住ICU時間7天實體器官腫瘤肺移植及HIV患者系統免疫性疾病需要免疫抑制治療低危因素燒傷及其他實體器官移植激素治療21天）心臟手術及營養不良7. Intensive Care Med 2009;35:55-62.8. Crit Care 2008;12(1):204. 9. J Antimicrob Chemot

8、her 2005;56:532-537. 10. Clin Infect Dis 2007;45:205-216. . ICU患者念珠菌感染和曲霉菌感染風險因素存在重疊重癥患者中的曲霉患者的診斷困境非中心粒細胞缺乏患者影像學表現常不典型，肺泡灌洗液和抗原檢測常表現為陰性，患者預后不佳910. Meersseman et al. Clinical Infectious Diseases. 2007; 45:20516. p COPD合并呼吸衰竭入住ICU，接 受皮質激素治療p 胸片：兩肺局灶性滲出、模糊， 右側胸腔積液p BAL培養：流感嗜血桿菌（+）、 霉菌（-）p 血清GM（-）p BAL

9、GM 2.6ng/mlp 尸檢：IPAp Caspofungin 治療，死亡ICU真菌診斷的障礙對于ICU的患者而言，那些在血液惡性腫瘤患者中辦法IFI的診斷工具顯示更低的敏感率9診斷工具病原菌障礙培養所有真菌組織病理學所有真菌GM實驗曲霉菌影像學所有真菌真菌PCR所有真菌，特殊菌屬G實驗念珠菌和曲霉菌相較于細菌需要更長的培養時間，血培養可能出現假陰性。無法通過培養區別致病和定植需要進行侵入性操作，由于細胞形態相似鑒別診斷困難難以從其他炎癥反應和細菌感染中將真菌感染區分出來。免疫受限患者影像學表現不顯著Beta-內酰胺藥物導致假陽性，在實體器官移植患者中較低的敏感率，不確定的折點透析患者，免疫

10、球蛋白的應用等的假陽性的發生，存在爭議的折點缺乏標準化的檢測商品10. Meersseman et al. Clinical Infectious Diseases. 2007; 45:20516. 尸檢患者中的真菌流行病學日本Toho對其3個醫學中心和40個臨床科室1955-2006年間的10297例尸檢進行分析，供有411例IFI。曲霉菌作為病原菌的比重會更高。約為25.5%1111. Mycoses. 2012, 55, 435443. 日本Toho 1955-2006年間的10297例尸檢進行分析發病率%所有IFI念珠菌病曲霉菌病隱球菌病分枝桿菌感染肺部是真菌常見侵襲部位，曲霉菌感染高

11、發日本Toho對其3個醫學中心和40個臨床科室1955-2006年間的10297例尸檢進行分析，供有411例IFI。肺部是實體器官受累的主要部位1111.Mycoses. 2012, 55, 435443. 尸檢患者中肺部是真菌主要侵犯器官，且病原菌呈現多樣性念珠菌在尸檢患者中發病率與流行病學的差別可能體現在血流感染對數據差異的影響念珠菌曲霉菌隱球菌結合菌屬肺部具有內科基具有內科基礎礎疾病患者：曲霉菌感染不容忽疾病患者：曲霉菌感染不容忽視視由于內科患者與外科患者的病理生理狀態上的差異，造成了患者真菌感染病原菌和致病機制的差異3總計276位患者罹患念珠菌血癥以及42為其他無菌部位分離到念珠菌，其

12、中222位患者來自外科ICU,68位來自內科曲霉菌感染患者32位來自內科ICU，25位來自外科ICU。激素的應用，獲得性免疫抑制治療和COPD是常見宿主因素不同病原菌感染：Surgical:Medical 0.783.26外科患者以移植或接受免疫抑制治療為主3. Anna Maria Tortorano ,Mycoses 55, 7379如何發現重癥患者中的IA？IA導致極高的患者高死亡率重癥患者合并IFI感染伴發高死亡率7 7.Guery BP, et al. Intensive Care Med 2009;35:55-62.12. Olaechea PM, et al. Eur J Cli

13、n Microbiol Infect Dis 2004;23:323-330. 侵襲性念珠菌患者死亡率7侵襲性曲霉菌患者死亡率12早期診斷和治療是治療IA疾病的關鍵早期診斷是IPA治療的關鍵高危因素結合臨床表現評價患者的宿主因素10入住ICU前激素治療時間延長COPD肝危象并入住ICU時間7天實體器官腫瘤肺移植及HIV患者系統免疫性疾病需要免疫抑制治療關注高危患者的臨床表現肺部是IA最常見的感染部位14IA的臨床癥狀不具備特異性，無需與其他院內獲得性肺炎進行區分10發燒，干咳，呼吸困難，胸膜部位疼痛或患者不明原因出血1313.Mycoses 2010;May 19 Epub ahead of

14、print. 10.Clin Infect Dis 2007;45:205-216 . 14. Chest 2002;121:1988-1999. 15.Drugs 2009;69(Suppl 1):59-63. 微生物及抗原的檢測15直接鏡檢在部分患者中具有重要意義，標本的培養是常規的檢測手段血液和其他體液的抗原檢測具有臨床提示價值肺泡灌洗液抗原檢測的應用價值Wouter Meersseman等人16以0.5作為陽性折點，在確證為侵襲性曲霉菌病的患者中超過50%的患者BALF培養和血清GM試驗仍為陰性16.Am J Respir Crit Care Med Vol 177.pp27-43 ,

15、2008 詹慶元教授17對34位重癥患者進行了BALF,血清GM實驗的比較，BALF相較于培養/外周血具有更好的敏感性17.He et al. Critical Care 2012, 16:R138敏感性特異性p對于確證和臨床診斷患者肺泡灌洗液GM實驗的ROC曲線下面積為 0.830 (95%CI, 0.662 to 0.936，血清學檢測的ROC曲線下面積為0.784 (95%CI, 0.610 to 0.906)。18.Journal of Computer Assisted Tomography 26(2):159173曲霉菌感染類型高分辨CT影像學表現急性肺支氣管炎血管侵襲性細支氣管周

16、圍的實變和結節，小葉結節結節有毛玻璃樣的“暈輪征”，治療后數天至數周逐漸進展為空腔急性細支氣管炎通常為微小病灶，氣道菌斑以及粘膜增厚半侵襲性曲霉菌病上葉實變和胸膜增厚，數周或數月內形成空腔并伴有腔內團狀影曲霉球腔內可移動的團塊狀影；曲霉球完全填滿肺部空腔，則空氣征則不明顯。ABPA中央和上肺葉支氣管擴張，伴有粘液嵌塞；肺小葉亞段支氣管陰影阻塞性支氣管曲霉菌病肺下葉粘液嵌塞，結節肺曲霉菌病影像學表現的若干張面孔肺曲霉菌病影像學表現的若干張面孔18,19、2018.Journal of Computer Assisted Tomography 26(2):15917319.Journal de M

17、ycologie Mdicale (2013) 23, 646920.Radiology 2004; 230:109110曲霉球ABPA慢性壞死性肺曲霉菌病氣道侵襲性肺曲霉菌病血管侵襲性肺曲霉菌病ICU患者IFI治療藥物的選擇？ESCMID指南中伏立康唑為BI級推薦考慮近平滑念珠菌在本地的流行病學2013年ESCMID念珠菌病治療指南1中伏立康唑BI級為推薦指南中同時關注在近平滑高發地區棘白菌素的應用21.Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 1937對有合并IA風險患者其實即需開始抗曲菌治療 美國一項對COPD+IPA患者抗真菌治療策略的研究中

18、顯示，起始是否覆蓋曲霉菌是影響患者生存率的重要因素。 該研究中僅伏立康唑與氟康唑組件具有統計學差異所有治療藥物l102030405060ICU患者*非ICU患者僅具有實驗室診斷患者*入住ICU+具有實驗室診斷患者*氟康唑伏立康唑患者死亡率 %22.Journal of Medical Economics. 2011. 14: 227237伏立康唑廣泛覆蓋常見及罕見致病真菌23.Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817念珠菌屬白色念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌新生隱球菌霉菌煙曲霉黃曲霉毛霉菌鐮刀菌雙相真菌組織胞漿菌皮炎芽生菌球孢子菌多烯類兩項霉素B三

19、唑類氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑棘白菌素類米卡芬凈卡泊芬凈重癥患者更窄的治療時間窗CHINA SCAN研究5中顯示患者的總體死亡率約為36.6%，從診斷為ICI到患者死亡的中位值僅為14.5天Stijn I. Blot等人24啟動了一項涉及30個研究中心524位深部氣道分泌物曲霉陽性患者的研究顯示。擬診，疑似和確診患者在最初的14天內死亡率均迅速下降。5.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt08324.Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2012威凡迅速達到抗真菌治療

20、最佳濃度25.Antimicrob Agents Chemother. 2011 October; 55(10): 4782478826.威凡產品說明書圖1：威凡不同血藥濃度下治療的IFI成功率如圖顯示的是對825位患者血漿藥物濃度和治療有效率研究的二元二次圖形。,表示患者治療成功和治療失敗的區別 - -, 表示的是患者治療有效率的動態平均值; , 表示的是預期擬合; - - -, 表示的是95%置信區間。The curvature was significant at P 0.003.來自對825位伏立康唑治療患者研究，其最佳治療濃度為1-4 ug/ml伏立康唑單劑應用（200mg IV）在

21、1-2小時達到峰濃度0.9ug/ml200mg IV 在1-2小時內達到的峰濃度負荷劑量下24小時達到的穩態血藥濃度迅速清除致病病原菌27. Lancet 2005; 366: 143542一項涉及422位念珠菌血癥患者的隨機對照研究中，威凡真菌清除中位天數為2天威凡理想的肺組織濃度伏立康唑（6mg/kg IV q12h on d1, then 4mg/kg IV q12h 3 doses）對ELF極高的穿透率為9.52.3 27伏立康唑在ELF/和巨噬細胞中的藥物濃度分別為血漿濃度的5.99.1倍和3.96.5倍282.55.07.510ELF/Plasma 穿透率伏立康唑伊曲康唑泊沙康唑米

22、卡芬凈不同藥物給藥有3-4小時時對EFL的穿透率28.Antimicrob Agents Chemother. 2009 Dec;53(12):5102-729. Clin Pharmacokinet 2011; 50 (11): 689-7049.5阿妮芬凈伏立康唑：負荷劑量6mg/kg IV q12h ；維持劑量 4mg/kg IV q12h 3 doses給藥方案：伊曲康唑： 200mg PO bid 10 doses泊沙康唑： 200mg PO bid 10 doses米卡芬凈： 150mg IV 1 dose阿尼芬凈200mg IV on d1, then 100mg q24h on

23、 d2 and d3小結ESCMID念珠菌指南中關注棘白菌素對近平滑的流行病學，威凡推薦為BI級。威凡迅速達到最佳治療濃度，肺組織濃度高重癥患者尤其是應用免疫抑制治療患者，曲菌不容忽視CHINA Scan 研究中顯示白色念珠菌和近平滑念珠菌為BSI主要致病菌。16. Am J Respir Crit Care Med Vol 177.pp27-43 ,2008 17. He et al. Critical Care 2012, 16:R13818. Journal of Computer Assisted Tomography 26(2):159173 19. Journal de Mycol

24、ogie Mdicale (2013) 23, 6469 20. Radiology 2004; 230:10911021. Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 1937 22. Journal of Medical Economics. 2011. 14: 227237 23. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817 24. Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2012 25. Antimicrob Agents Chemother. 2011 October; 55(10): 4782478826. 威凡產品說明書