1、 第第 九九 章章 核核 苷苷 酸酸 代代 謝謝 山東協(xié)和學院山東協(xié)和學院 講師講師 楊永珍楊永珍 主要內(nèi)容主要內(nèi)容n第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述n第二節(jié)第二節(jié) 核苷酸的分解核苷酸的分解代謝代謝n第第三三節(jié)節(jié) 核苷酸的合成核苷酸的合成代謝代謝第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述l作為核酸合成的原料作為核酸合成的原料，是核酸的基本組成單位；是核酸的基本組成單位； l體內(nèi)能量的利用形式體內(nèi)能量的利用形式，ATPATP是重要能量貨幣；是重要能量貨幣； l參與代謝和生理調(diào)節(jié)參與代謝和生理調(diào)節(jié)，cAMPcAMP、 cGMPcGMP是第二信使；是第二信使； l參與輔酶的組成參與輔酶的組成，如，如NAD、 FAD、 CoA

2、等；等； l參與物質合成代謝參與物質合成代謝，如糖原合成的如糖原合成的UTP,UTP,磷脂合成磷脂合成CTP,CTP,蛋白蛋白質的合成質的合成GTPGTP等。等。 一、核苷酸的生物功能一、核苷酸的生物功能二、二、核酸和核苷酸的分解代謝核酸和核苷酸的分解代謝食物核蛋白食物核蛋白蛋白質蛋白質核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶堿基堿基戊糖戊糖核苷酶核苷酶第第二二節(jié)節(jié) 核苷酸的分解代謝核苷酸的分解代謝實際上就是堿基的分解代謝實際上就是堿基的分解代謝 兩類 腺嘌呤 鳥嘌呤一、嘌呤核苷酸的分解代謝一、嘌呤核苷酸的分解代謝人類嘌呤堿

3、的最終人類嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物AMPAMPGMPGMPH H （次黃嘌呤）（次黃嘌呤）G GX X（黃嘌呤）（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤黃嘌呤氧化酶氧化酶什么是痛風癥？什么是痛風癥？ 痛風癥痛風癥一詞來源于拉丁語“GUTTA”，指該病是由于一種毒物一點一點地進入關節(jié)造成的。 發(fā)病原因： 它與嘌呤代謝平衡發(fā)生障礙有關，其基本生化特征是高尿酸血癥，由于尿酸的溶解度很低，尿酸以鈉鹽或鉀鹽的形式沉積于軟組織及關節(jié)等處，形成尿酸結石或關節(jié)炎。痛風癥的治療機制痛風癥的治療機制鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇

4、嘧啶核苷酸的分解嘧啶核苷酸的分解嘧啶堿嘧啶堿1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基異丁酸脲基異丁酸-氨基異丁酸氨基異丁酸H2O丙二酸單酰丙二酸單酰CoA乙酰乙酰CoATCA肝肝尿素尿素甲基丙二酸單酰甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATCA糖異生糖異生二、嘧啶堿的分解代謝二、嘧啶堿的分解代謝 第三節(jié)第三節(jié)核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝主要內(nèi)容主要內(nèi)容n嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成n嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成n脫氧

5、核糖核苷酸的生成脫氧核糖核苷酸的生成n核苷酸的抗代謝物核苷酸的抗代謝物核苷酸生物合成的基本途徑核苷酸生物合成的基本途徑l從頭合成途徑從頭合成途徑 肝肝 主要途徑主要途徑 l補救合成途徑補救合成途徑 腦腦 、骨髓等，也很重要。骨髓等，也很重要。 指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等物質為原料，經(jīng)過一系列酶促反應，氧化碳等物質為原料，經(jīng)過一系列酶促反應，合成嘌呤核苷酸的途徑，合成嘌呤核苷酸的途徑， 不經(jīng)過堿基和核苷的不經(jīng)過堿基和核苷的階段。階段。 主要器官是主要器官是肝，肝，其次是其次是小腸和胸腺小腸和胸腺，而，而腦、腦、骨髓骨髓則無法進行此途徑。則無法

6、進行此途徑。一、嘌呤核苷酸的從頭合成一、嘌呤核苷酸的從頭合成1.定義定義2.合成部位合成部位3.3.從頭合成途徑的全過程從頭合成途徑的全過程uIMP的合成的合成uAMP和和GMP的生成的生成uATP和和GTP的生成的生成（1 1）嘌呤環(huán)上各原子的來源）嘌呤環(huán)上各原子的來源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳單位）（一碳單位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳單位）（一碳單位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）R-5-P（5-磷酸核糖磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及一碳單

7、位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉移酶酰胺轉移酶（2 2）基本過程）基本過程 腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶（3 3）AMPAMP和和GMPGMP的生成的生成AMPADPATPADPATP腺苷激酶腺苷激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP鳥苷激酶鳥苷激酶ADPATP激酶激酶（4 4）ATPATP和和GTPGTP的生成的生成l嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成

8、的；嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的；l形成的第一個核苷酸是次黃嘌呤核苷酸形成的第一個核苷酸是次黃嘌呤核苷酸(IMP)(IMP)；lIMPIMP的合成需的合成需5 5個高能磷酸鍵；個高能磷酸鍵；lAMPAMP或或GMPGMP的合成又各需的合成又各需1 1個個ATPATP。（5 5）嘌呤核苷酸從頭合成特點）嘌呤核苷酸從頭合成特點( (考試考試) )利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應，在過簡單的反應，在腺嘌呤磷酸核糖轉移酶腺嘌呤磷酸核糖轉移酶和次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶的作用和次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶的作用下下合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補救合成

9、合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補救合成（或重新利用）途徑。（或重新利用）途徑。二、嘌呤核苷酸的補救合成途徑二、嘌呤核苷酸的補救合成途徑1.1.定義定義腺嘌呤磷酸核糖轉移酶腺嘌呤磷酸核糖轉移酶( (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) )次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶( (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) )2.2.參與補救合成途徑的酶參與補救合成途徑的酶腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPP

10、IMP + PPiHGPRT鳥嘌呤鳥嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi3.3.合成過程合成過程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP4.4.補救合成的生理意義補救合成的生理意義l補救合成途徑可以節(jié)省從頭合成途徑時補救合成途徑可以節(jié)省從頭合成途徑時所需的能量和一些氨基酸的消耗。所需的能量和一些氨基酸的消耗。l體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進行補救合成。進行補救合成。l自毀容貌自毀容貌癥癥 自毀容貌征自毀容貌征 是由于是由于次黃嘌呤次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶移酶的遺傳缺陷引起的。缺乏該酶使得的遺傳缺陷引起的。

11、缺乏該酶使得次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉換為次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉換為IMP和和GMP，而是降解為尿酸，過量尿酸將導，而是降解為尿酸，過量尿酸將導致致自毀容貌自毀容貌癥癥。大腦中次黃嘌呤核苷酸和鳥大腦中次黃嘌呤核苷酸和鳥嘌呤核苷酸的合成主要依賴補救合成途徑，患嘌呤核苷酸的合成主要依賴補救合成途徑，患者由于腦組織中缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖者由于腦組織中缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶，使補救合成途徑受阻，導致中樞神經(jīng)轉移酶，使補救合成途徑受阻，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常。系統(tǒng)功能失常。 臨床表現(xiàn)n如腦發(fā)育不全、智力低下、攻擊和破壞如腦發(fā)育不全、智力低下、攻擊和破壞性行為。性行為。1 1歲后可出現(xiàn)手足徐

12、動，繼而發(fā)歲后可出現(xiàn)手足徐動，繼而發(fā)展為肌肉強迫性痙攣，四肢麻木，發(fā)生展為肌肉強迫性痙攣，四肢麻木，發(fā)生自殘行為，常咬傷自己的嘴唇、手和足自殘行為，常咬傷自己的嘴唇、手和足趾，故亦稱自毀容貌癥。趾，故亦稱自毀容貌癥。 n自毀容貌癥患者在發(fā)病時會毀壞自己的自毀容貌癥患者在發(fā)病時會毀壞自己的容貌容貌, ,用各種器械把臉弄得猙獰可怕用各種器械把臉弄得猙獰可怕. .這這種疾病患者常常被束縛在床上或輪椅上種疾病患者常常被束縛在床上或輪椅上. .自毀容貌癥患者大多死于兒童時代自毀容貌癥患者大多死于兒童時代, ,很少很少活到活到2020歲以后歲以后. .現(xiàn)有的醫(yī)療技術對此無計現(xiàn)有的醫(yī)療技術對此無計可施可施,

13、 ,而只能寄希望于基因治療而只能寄希望于基因治療. .基因治基因治療技術將大大提高人類的素質療技術將大大提高人類的素質, ,降低新生降低新生兒遺傳病的發(fā)生率兒遺傳病的發(fā)生率. .例如例如, ,對孕婦作例行對孕婦作例行的產(chǎn)前檢查的產(chǎn)前檢查, ,一俟發(fā)現(xiàn)尚在母腹中的嬰兒一俟發(fā)現(xiàn)尚在母腹中的嬰兒患有遺傳性疾病患有遺傳性疾病, ,則馬上就可施行基因手則馬上就可施行基因手術術. .嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成 過程過程一、嘧啶核苷酸的從頭合成途徑一、嘧啶核苷酸的從頭合成途徑主要是肝細胞胞液主要是肝細胞胞液指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等物質為原料，經(jīng)過一

14、系列酶促反二氧化碳等物質為原料，經(jīng)過一系列酶促反應，不經(jīng)過堿基和核苷的階段，直接合成嘧應，不經(jīng)過堿基和核苷的階段，直接合成嘧啶核苷酸的途徑。啶核苷酸的途徑。 1.定義定義 2.合成部位合成部位3. 3.嘧啶環(huán)上各原子的來源嘧啶環(huán)上各原子的來源氨甲酰氨甲酰 磷酸磷酸天冬氨酸天冬氨酸4. 4.合成過程合成過程合成原料：合成原料： 谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、COCO2 2、磷酸核糖。磷酸核糖。 合成特點：合成特點： （1 1）用原料先合成嘧啶環(huán)；）用原料先合成嘧啶環(huán)； （2 2）再與磷酸核糖連接生成嘧啶核苷酸；）再與磷酸核糖連接生成嘧啶核苷酸； （3 3）合成的第一個核苷酸是乳清酸核苷

15、酸；）合成的第一個核苷酸是乳清酸核苷酸； （4 4）乳清酸核苷酸再轉變?yōu)椋┤榍逅岷塑账嵩俎D變?yōu)閁MPUMP。5. 5. 尿嘧啶核苷酸和胞嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸和胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi二、嘧啶核苷酸的補救合成途徑二、嘧啶核苷酸的補救合成途徑嘧啶嘧啶 + + PRPP嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 + + PPi嘧啶磷酸核糖轉移酶嘧啶磷酸核糖轉移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷

16、激酶胸苷激酶TMP +ADP嘧啶核苷酸的結構嘧啶核苷酸的結構三、脫氧核苷酸的生成三、脫氧核苷酸的生成 脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成 dTMPdTMP的生成的生成脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上生成在核苷二磷酸水平上生成dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核苷二磷酸核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸還原酶，核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原型硫氧化還原蛋白還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化還原蛋白化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）TMP合酶合酶N5, N10

17、-甲烯甲烯FH4FH2FH2還原酶還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPdTMP的生成的生成四、核苷酸的抗代謝物四、核苷酸的抗代謝物 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物 嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶核苷酸的抗代謝物1. 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物 嘌呤核苷酸的抗代謝物是指一些與嘌呤、氨基嘌呤核苷酸的抗代謝物是指一些與嘌呤、氨基酸或葉酸等的相似的某些人工合成的或天然存酸或葉酸等的相似的某些人工合成的或天然存在的化合物可與體內(nèi)必需代謝物發(fā)生特異性的在的化合物可與體內(nèi)必需代謝物發(fā)生特異性的拮抗作用，從而影響影響生物體內(nèi)正常的物質拮抗作用，從而影響影響生物體內(nèi)正常的物質

18、代謝。代謝。嘌呤類似物嘌呤類似物氨基酸類似物氨基酸類似物葉酸類似物葉酸類似物6- 6-巰基嘌呤巰基嘌呤6- 6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤8- 8-氮雜鳥嘌呤等氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸等等氨基蝶呤氨基蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等次黃嘌呤次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結巰基嘌呤的結構構甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 氨基蝶呤和氨甲蝶呤（葉酸拮抗物）在癌癥治氨基蝶呤和氨甲蝶呤（葉酸拮抗物）在癌癥治 療中的應用原理（如何影響核酸合成）？療中的應用原理（如何影響核酸合成）？n二者都是葉酸的類似物，競爭性地抑制由葉