1、1藥物警戒與藥品風險管理藥物警戒與藥品風險管理青島市市立醫院青島市市立醫院閆美興閆美興2主要內容主要內容藥物警戒藥物警戒藥品風險管理藥品風險管理藥物警戒與藥品風險管理藥物警戒與藥品風險管理3藥物藥物警戒警戒45 2002 2002年，世界衛生組織年，世界衛生組織WHOWHO將藥物警戒將藥物警戒pharmacovigilancepharmacovigilance，PVPV；“Pharmacovigilance“Pharmacovigilance 構詞成分構詞成分pharmaco-pharmaco-和和名詞名詞vigilancevigilance組合構成。組合構成。pharmakon pharma

2、kon 希臘意為希臘意為“藥、藥學藥、藥學, vigilare , vigilare 拉丁語意為拉丁語意為“警戒、警戒、警惕。定義為：警惕。定義為：“發現、評估、了解和預防發現、評估、了解和預防不良作用或任何其他藥物相關問題的科學研究與不良作用或任何其他藥物相關問題的科學研究與活動。活動。藥物警戒的目標是針對廣義的藥品平安。藥物警戒的目標是針對廣義的藥品平安。6合理、平安用藥合理、平安用藥更重視對上市藥品的風險更重視對上市藥品的風險/ /效益進行評價與信息效益進行評價與信息交流交流對患者開展宣傳教育使他們了解所用藥品的情對患者開展宣傳教育使他們了解所用藥品的情況換言之，用藥者有受到藥療教育的權

3、利和況換言之，用藥者有受到藥療教育的權利和知情權知情權, ,保障藥品與信息一體化供給。保障藥品與信息一體化供給。藥物警戒的最終目標：藥物警戒的最終目標：781937196119621964中國中國1848二乙基乙二乙基乙二醇事件二醇事件我國藥物警我國藥物警戒的建立戒的建立 1974法國提出藥法國提出藥物警戒概念物警戒概念沙利度胺事沙利度胺事件件美、英及歐美、英及歐洲立法洲立法漢納氯仿漢納氯仿事件事件19741974后后多種藥品因多種藥品因平安性撤市平安性撤市918481848年年1 1月月2929日，日， 在英格蘭東北部一個叫在英格蘭東北部一個叫WinlatonWinlaton的村莊的村莊里，

4、為進行內生指甲手術，里，為進行內生指甲手術，1515歲的漢納接受了常規的麻醉歲的漢納接受了常規的麻醉劑氯仿。氯仿的惡心、嘔吐反響少于以前使用的其它麻醉劑氯仿。氯仿的惡心、嘔吐反響少于以前使用的其它麻醉劑。不幸的是，漢納在麻醉時死亡，可能的死因是發生了劑。不幸的是，漢納在麻醉時死亡，可能的死因是發生了室顫。由于公眾和專業人士對麻醉劑平安的長期關注，柳室顫。由于公眾和專業人士對麻醉劑平安的長期關注，柳葉刀請求英國及其殖民國的醫生報告麻醉劑相關的死亡事葉刀請求英國及其殖民國的醫生報告麻醉劑相關的死亡事件。在件。在18931893年年1 1月的期刊中，柳葉刀陸續報道了這些發現。月的期刊中，柳葉刀陸續報

5、道了這些發現。由此確立了不良反響自發性報告系統雛形。由此確立了不良反響自發性報告系統雛形。柳葉刀：托馬斯柳葉刀：托馬斯. . 威克利威克利Thomas WakleyThomas Wakley在在18231823年創年創立立? ?柳葉刀柳葉刀? ?時，講道時，講道“柳葉刀猶如拱形窗口，讓光亮透入，柳葉刀猶如拱形窗口，讓光亮透入，或亦是鋒利的手術刀，以切除陳雜，我意謂或亦是鋒利的手術刀，以切除陳雜，我意謂? ?柳葉刀柳葉刀? ?賦有賦有上述雙重含義。上述雙重含義。 至今，此價值理念仍存于該雜志之精至今，此價值理念仍存于該雜志之精髓中。髓中。1019371937年，美國一家公司的主任藥師瓦特金斯年，

6、美國一家公司的主任藥師瓦特金斯HaroldWotkinsHaroldWotkins為使小兒服用方便，用二甘醇二為使小兒服用方便，用二甘醇二乙基乙二醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的乙基乙二醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液體制劑，稱為磺胺酏劑，未做動物實驗，全部投口服液體制劑，稱為磺胺酏劑，未做動物實驗，全部投入市場，用于治療感染性疾病。當時的美國法律是完全入市場，用于治療感染性疾病。當時的美國法律是完全許可的。到這一年的許可的。到這一年的9 91010月間，美國南方一些地方開始月間，美國南方一些地方開始發現患腎功能衰竭的病人大量增加，共發現發現患腎功能衰竭的病人大量增加，共發現

7、358358名病人，名病人，死亡死亡107107人，成為上世紀影響最大的藥害事件之一。人，成為上世紀影響最大的藥害事件之一。1119611961年發生了藥物警戒歷史上非常關鍵的一件年發生了藥物警戒歷史上非常關鍵的一件事。澳大利亞的產科醫生，威廉事。澳大利亞的產科醫生，威廉. .邁克布來德報邁克布來德報告稱，胎兒畸形發生率增加了告稱，胎兒畸形發生率增加了20%20%， 并且出現了并且出現了之前從未見過的罕見畸形，短肢畸形海豹肢。之前從未見過的罕見畸形，短肢畸形海豹肢。這一切都與妊娠期使用的藥物沙利度胺有關。這一切都與妊娠期使用的藥物沙利度胺有關。?柳葉刀柳葉刀? ?全球全球4646個國家約有個國

8、家約有12000 12000 名名“海豹肢畸形患海豹肢畸形患兒出生，其中，只有兒出生，其中，只有80008000名活過了第名活過了第1 1年。年。 121319621962年，美國通過了基福弗年，美國通過了基福弗. .里斯修正案。該法里斯修正案。該法案要求在上市前向食品藥品監督管理局提交藥物案要求在上市前向食品藥品監督管理局提交藥物的療效及平安性的資料。沙利度胺事件也刺激了的療效及平安性的資料。沙利度胺事件也刺激了藥物警戒系統自發性呈報的開展，以及歐洲的立藥物警戒系統自發性呈報的開展，以及歐洲的立法。這包括了，英國法。這包括了，英國19641964年的黃卡系統和年的黃卡系統和19681968年

9、年的藥品管理法案，以及歐共體指令。的藥品管理法案，以及歐共體指令。1419741974年，法國人首先創造了年，法國人首先創造了“藥物警戒藥物警戒(PV(PV的概念。盡管法國開展藥物平安監測比最早建立的概念。盡管法國開展藥物平安監測比最早建立藥物監測體系的歐美國家晚了藥物監測體系的歐美國家晚了1010余年，但法國人余年，但法國人卻通過這個概念賦予藥物平安以新的內涵。卻通過這個概念賦予藥物平安以新的內涵。“監視、守衛、時刻準備應付可能來自藥物的監視、守衛、時刻準備應付可能來自藥物的危害危害 1519741974年后，多起藥品因平安性撤市年后，多起藥品因平安性撤市19741974年，在心臟選擇性年，

10、在心臟選擇性B B腎上腺受體阻滯劑心得腎上腺受體阻滯劑心得寧英聯邦首次上市寧英聯邦首次上市4 4年后，報道了與其有關的異年后，報道了與其有關的異常粘膜皮膚綜合癥和硬化性腹膜炎。常粘膜皮膚綜合癥和硬化性腹膜炎。1 1年后，相年后，相關警揭發出。關警揭發出。19761976年，廠商撤銷了它長期口服的年，廠商撤銷了它長期口服的用途。用途。非甾體抗炎藥物苯惡洛芬非甾體抗炎藥物苯惡洛芬19801980年上市。年上市。1 1年后，年后，報道了與其相關的光敏感及嚴重的肝毒性。報道了與其相關的光敏感及嚴重的肝毒性。19821982年，該藥撤市。年，該藥撤市。19821982年，雙胍類口服降糖藥，降糖靈，在年，

11、雙胍類口服降糖藥，降糖靈，在5050例例與其相關的乳酸中毒死亡事件被報道后，從英聯與其相關的乳酸中毒死亡事件被報道后，從英聯邦的市場上撤市。邦的市場上撤市。，歐洲藥品局，歐洲藥品局(EMA)(EMA)和美國食品藥品監督管理局和美國食品藥品監督管理局(FDA)(FDA)今晨發布聲明，葛蘭素史克公司旗下治療今晨發布聲明，葛蘭素史克公司旗下治療糖尿病的藥物文迪雅糖尿病的藥物文迪雅( (羅格列酮羅格列酮) )將在歐洲遭禁止，將在歐洲遭禁止，并在美國市場限制使用。并在美國市場限制使用。161999200220042007各省、市、自治各省、市、自治區建立藥品不良區建立藥品不良反響監測中心反響監測中心 ?

12、 ?藥品不良反響監測管理方藥品不良反響監測管理方法法? ?法規文件正式公布法規文件正式公布7 7月月? ?中國藥物警戒中國藥物警戒? ?創刊創刊全國藥品不良反響與臨床全國藥品不良反響與臨床平安用藥學術會議在上海召平安用藥學術會議在上海召開，大會主題為開，大會主題為“加強藥物加強藥物警戒，促進合理用藥。警戒，促進合理用藥。1111月月2929日舉行第一日舉行第一屆中國藥物警戒研屆中國藥物警戒研討會，我國將在現討會，我國將在現有藥品不良反響監有藥品不良反響監測體系根底上建立測體系根底上建立藥物警戒制度。藥物警戒制度。11月公布月公布?藥品藥品不良反響監測管不良反響監測管理方法試行理方法試行?我國藥

13、物警戒的建立1718 合格藥品合格藥品正常用法正常用法用量下用量下有害反應有害反應與用藥目的與用藥目的無關的或意外的無關的或意外的藥品不良反響藥品不良反響19 共同點：藥物警戒與藥品不良反響監測具有很多的相似共同點：藥物警戒與藥品不良反響監測具有很多的相似之處。最主要的在于，它們的最終目的都是為了提高臨之處。最主要的在于，它們的最終目的都是為了提高臨床合理用藥的水平，保障公眾用藥平安，改善公眾身體床合理用藥的水平，保障公眾用藥平安，改善公眾身體健康狀況，提高公眾的生活質量。健康狀況，提高公眾的生活質量。 區別：但事實上，藥物警戒與藥品不良反響監測工作是區別：但事實上，藥物警戒與藥品不良反響監測

14、工作是有著相當大的區別的。藥物警戒涵括了藥物從研發直到有著相當大的區別的。藥物警戒涵括了藥物從研發直到上市使用的整個過程，而藥品不良反響監測僅僅是指藥上市使用的整個過程，而藥品不良反響監測僅僅是指藥品上市前提下的監測。藥物警戒擴展了藥品不良反響監品上市前提下的監測。藥物警戒擴展了藥品不良反響監測工作的內涵。測工作的內涵。 20 監測對象不盡相同：監測對象不盡相同： 藥品不良反響監測的對象是質量合格的藥品藥品不良反響監測的對象是質量合格的藥品 藥物警戒涉及除質量合格藥品之外的其他藥品，如低于藥物警戒涉及除質量合格藥品之外的其他藥品，如低于法定標準的藥品，藥物與化合物、藥物及食物的相互作法定標準的

15、藥品，藥物與化合物、藥物及食物的相互作用等等。用等等。 工作內容不盡相同：工作內容不盡相同： 藥物警戒工作包括藥品不良反響監測工作以及其他工作，藥物警戒工作包括藥品不良反響監測工作以及其他工作，例如用藥失誤；缺乏療效的報告；藥品用于無充分科學例如用藥失誤；缺乏療效的報告；藥品用于無充分科學依據并未經核準的適應證；急性與慢性中毒病例報告；依據并未經核準的適應證；急性與慢性中毒病例報告；藥物相關死亡率的評價；藥物濫用與誤用。藥物相關死亡率的評價；藥物濫用與誤用。21 工作本質不同：工作本質不同： 藥品不良反響監測工作集中在藥物不良信息的收集、分析藥品不良反響監測工作集中在藥物不良信息的收集、分析與

16、監測等方面，是一種相對被動的手段。與監測等方面，是一種相對被動的手段。 藥物警戒那么是積極主動的開展藥物平安性相關的各項評藥物警戒那么是積極主動的開展藥物平安性相關的各項評價工作。價工作。 藥物警戒是對藥品不良反響監測的進一步完善，也是藥學藥物警戒是對藥品不良反響監測的進一步完善，也是藥學監測更前沿的工作。警戒就是要使醫務工作者對嚴重不良監測更前沿的工作。警戒就是要使醫務工作者對嚴重不良反響更敏感，從而更迅速地采取有力的措施。藥物警戒提反響更敏感，從而更迅速地采取有力的措施。藥物警戒提出之前，藥品不良反響監測起著藥物警戒作用。藥物警戒出之前，藥品不良反響監測起著藥物警戒作用。藥物警戒是人們開展

17、不良反響監測之后，對藥物平安性日益認識和是人們開展不良反響監測之后，對藥物平安性日益認識和重視，進而提出的比藥品不良反響監測更系統、更全面、重視，進而提出的比藥品不良反響監測更系統、更全面、更科學的定義。更科學的定義。 22可疑即報，方法靈活多樣專業性較強 報告要求報告要求 上市后藥品，醫療單位用藥者的ADR 關注對象關注對象 減少一切可能的藥害彌補臨床前研究的不足，進一步提高安全性目的目的 人群療效不人群療效不足足未作明確規定 新藥監測期一切反應老藥（5年）嚴重反應上市期限上市期限/ /嚴嚴重性重性 正常或異常正常用法用法/ /用量用量 合格或不合格 PV PV ADRM ADRM 藥品上市

18、前后全過程，醫療單位用藥者及自我醫療者ADR/ADE 及療效可疑速報，供風險效益分析和指導用藥不包括合格 藥品藥品 PVPV和和ADRMADRM在藥品平安性監測方面的不同：在藥品平安性監測方面的不同：23藥品藥品風險風險管理管理2425藥品風險管理的開展歷史藥品風險管理的開展歷史 1964 1964 年年, ,威廉姆斯、漢斯在威廉姆斯、漢斯在? ?風險管理與保險風險管理與保險? ?一書中提一書中提出出:“:“風險管理是通過對風險的識別、衡量和控制風險管理是通過對風險的識別、衡量和控制, , 以最以最低的本錢使風險所致的各種損失降到最低限度的管理方法。低的本錢使風險所致的各種損失降到最低限度的管

19、理方法。 20 20 世紀世紀90 90 年代年代, , 美國首先在藥品領域引入了風險管理的美國首先在藥品領域引入了風險管理的思想。思想。2002 2002 年年, ,美國食品與藥品管理局美國食品與藥品管理局( FDA) ( FDA) 要求重返要求重返市場的阿洛司瓊必須接受更多的使用限制并且要求其制藥市場的阿洛司瓊必須接受更多的使用限制并且要求其制藥企業建立該藥的風險管理系統。企業建立該藥的風險管理系統。2004 2004 年年,FDA ,FDA 對可能造成對可能造成畸胎的異維甲酸啟動了風險最小化監測方案畸胎的異維甲酸啟動了風險最小化監測方案, , 有力地保障有力地保障了人們的用藥平安。了人們

20、的用藥平安。26藥品風險管理的根本概念藥品風險管理的根本概念 歐盟的藥品風險管理是一系列的預警活動和干預被設計用歐盟的藥品風險管理是一系列的預警活動和干預被設計用于確認、描述和阻止或最小化藥品的相關風險于確認、描述和阻止或最小化藥品的相關風險, , 包括風險包括風險交流和風險最小化干預活動的有效性評估。交流和風險最小化干預活動的有效性評估。 FDA FDA 將藥品風險管理解釋為在藥品生命周期內將藥品風險管理解釋為在藥品生命周期內, , 一個反復一個反復持續的管理過程被設計用于優化藥品的風險持續的管理過程被設計用于優化藥品的風險/ /收益比。收益比。 藥品風險管理是對藥品的風險藥品風險管理是對藥

21、品的風險/ /效益進行綜合評價，并采效益進行綜合評價，并采取適宜的策略與方法，將藥品平安性風險降至最低的一個取適宜的策略與方法，將藥品平安性風險降至最低的一個管理過程。是藥物流行病學理念在藥品監督管理層面上的管理過程。是藥物流行病學理念在藥品監督管理層面上的最直接表達，是貫穿藥品整個生命周期的一個持續過程。最直接表達，是貫穿藥品整個生命周期的一個持續過程。27藥品風險的組成藥品風險的組成2829風險管理的過程風險管理的過程5步：步：風險識別：是對的風險與潛在風險加以判斷、歸風險識別：是對的風險與潛在風險加以判斷、歸類和鑒定的過程。類和鑒定的過程。風險評估：是分析風險的性質、特點、頻度和嚴風險評

22、估：是分析風險的性質、特點、頻度和嚴重程度重程度,確認在一定的社會經濟背景下人們可接受確認在一定的社會經濟背景下人們可接受的風險水平的過程。的風險水平的過程。風險干預：是對產生的風險因素進行有效控制的風險干預：是對產生的風險因素進行有效控制的過程。如采取一些減輕風險過程。如采取一些減輕風險(最小化藥品風險最小化藥品風險)、預防風險預防風險(藥品預警活動藥品預警活動)、回避風險、回避風險(撤銷藥品上撤銷藥品上市權市權)、轉移風險、轉移風險(藥事經濟組織購置商業保險藥事經濟組織購置商業保險)和接受風險和接受風險(有意識地選擇承擔風險后果有意識地選擇承擔風險后果)的措施的措施或方法。或方法。藥品風險

23、管理的主要過程藥品風險管理的主要過程30風險管理的過程：風險管理的過程：Z風險交流風險交流：是對風險信息進行交換的交互過程。：是對風險信息進行交換的交互過程。藥品的藥品的風險交流信息一定要轉化為患者可理解風險交流信息一定要轉化為患者可理解的信息。的信息。Z風險管理活動風險管理活動：價是對風險管理活動有效性的：價是對風險管理活動有效性的評價過程評價過程,擬從實施效果來檢查和評判風險管理擬從實施效果來檢查和評判風險管理中前中前4個環節是否符合風險管理目標個環節是否符合風險管理目標,是風險是風險管理順利開展并趨向預定目標的重要保證。管理順利開展并趨向預定目標的重要保證。31美國的藥品風險管理程序有美

24、國的藥品風險管理程序有4 4步步: : 評估藥品的風險評估藥品的風險/ /收益比收益比; ;在保證藥品療效的前提下，開發和實施使藥品風險在保證藥品療效的前提下，開發和實施使藥品風險最小化的工具與方案最小化的工具與方案; ;評估執行手段的有效性，并重新評價藥品的風險評估執行手段的有效性，并重新評價藥品的風險/ /收收益比益比; ;對風險管理的手段進行調整，以進一步改善藥品風對風險管理的手段進行調整，以進一步改善藥品風險險/ /收益比收益比3233藥品風險管理貫穿藥品整個生命周期，而藥品風險管理貫穿藥品整個生命周期，而ADRADR監測監測上市后的藥品。上市后的藥品。ADR ADR 監測包括發現信號

25、、報告、評價等環節，而藥監測包括發現信號、報告、評價等環節，而藥品風險管理同樣也由發現信號、報告、評價組成，品風險管理同樣也由發現信號、報告、評價組成，只是多了一個控制環節，這四個環節逐一遞進，缺只是多了一個控制環節，這四個環節逐一遞進，缺一不可。一不可。ADR ADR 監測是藥品風險管理中一個重要步驟和組成局監測是藥品風險管理中一個重要步驟和組成局部。部。34藥物警戒與藥品風險管理藥物警戒與藥品風險管理35上市后平安性監測與評價上市后平安性監測與評價開發研開發研究究研發前研發前研發產研發產品線品線(0期期)早期臨床試驗早期臨床試驗(I/II期期)產品注冊產品注冊關鍵臨床關鍵臨床試驗試驗(II

26、/III期期)批準上市批準上市兩者都貫穿于藥品整個生命周期兩者都貫穿于藥品整個生命周期藥物警戒與藥品風險管理藥物警戒與藥品風險管理36藥物警戒與藥品風險管理藥物警戒與藥品風險管理技術層面上的關注點不同技術層面上的關注點不同藥品風險管理：溝通、對外信息發布、實施重點藥品風險管理：溝通、對外信息發布、實施重點監測、修改藥品說明書、暫停、召回、撤市、救治、監測、修改藥品說明書、暫停、召回、撤市、救治、補償機制等方面。補償機制等方面。藥物警戒：在確保藥品平安性、有效性、經濟性藥物警戒：在確保藥品平安性、有效性、經濟性的同時，更有意識的向群眾廣泛普及與滲透藥物信的同時，更有意識的向群眾廣泛普及與滲透藥物信息，如在警戒信息的普及教育、警戒知識與實踐的息，如在警戒信息的普及教育、警戒知識與實踐的培訓、公眾信息交流等。培訓、公眾信息交流等。37藥物警戒與藥品風險管理藥物警戒與藥品風險管理功能性的不同功能性的不同藥品風險管理：強調平安性，評估藥品有關風險藥品風險管理：強調平安性，評估