1、 一、一、 化學合成與工藝研究化學合成與工藝研究 二、二、 生物篩選與作用機理生物篩選與作用機理 三、三、 農藥安全評價農藥安全評價 四、四、 農藥管理與農藥登記農藥管理與農藥登記 1 1、先導化合物的發現和優化、先導化合物的發現和優化 先導化合物：是指通過生物測定，從眾多的先導化合物：是指通過生物測定，從眾多的候選化合物中發現和選定的具有某種農藥活候選化合物中發現和選定的具有某種農藥活性的新化合物。性的新化合物。 一般具有新穎的化學結構，并有衍生化和改一般具有新穎的化學結構，并有衍生化和改變結構的發展潛力，經過結構優化，開發出變結構的發展潛力，經過結構優化，開發出受專利保護的新農藥品種。受專

2、利保護的新農藥品種。 經驗篩選經驗篩選 直接針對有害生物，活體篩選供試化合物的可能活性。 發展趨勢：具有新穎化學結構的化合物，特別是：發展趨勢：具有新穎化學結構的化合物，特別是： A. 在分子中引入F、Si、Sn等原子和基團。 B. 新型雜環化合物，結構多種多樣，潛力很大。 優點：優點：思路廣，發現新穎結構及新型生物活性的機會較多。 缺點：缺點：工作量大，相對成功率很低，越來越困難。l即對已經開發的活性先導化合物進行衍生合成，開即對已經開發的活性先導化合物進行衍生合成，開發新的農藥品種或發現新的二次先導化合物，合成發新的農藥品種或發現新的二次先導化合物，合成“模仿分子模仿分子”（me-toom

3、oleculesme-toomolecules）。）。l磺酰脲類除草劑磺酰脲類除草劑l三唑類殺菌劑三唑類殺菌劑l有機磷類殺蟲劑有機磷類殺蟲劑l擬除蟲菊酯類殺蟲劑擬除蟲菊酯類殺蟲劑 即從天然存在的化學品中獲得具有生物活性的先導即從天然存在的化學品中獲得具有生物活性的先導化合物。化合物。 沙蠶毒素：殺螟丹、殺蟲雙、殺蟲丹、殺蟲磺、殺沙蠶毒素：殺螟丹、殺蟲雙、殺蟲丹、殺蟲磺、殺蟲環等。蟲環等。 擬除蟲菊酯類擬除蟲菊酯類 毒扁豆堿：氨基甲酸酯類毒扁豆堿：氨基甲酸酯類 嘧菌酯嘧菌酯 溴蟲腈溴蟲腈 以靶標生物體生命過程中某個關鍵的生理生化作用機制作為以靶標生物體生命過程中某個關鍵的生理生化作用機制作為研究

4、模型，設計合成干擾作用機制的化合物，從中篩選先導研究模型，設計合成干擾作用機制的化合物，從中篩選先導化合物，進行結構優化開發化合物，進行結構優化開發. . 以殺蟲劑為例：以殺蟲劑為例： 第一步：研究目標昆蟲的某一生化途徑；第一步：研究目標昆蟲的某一生化途徑； 第二步：研究如何干擾上述的那個環節，即研究干擾的機制；第二步：研究如何干擾上述的那個環節，即研究干擾的機制； 第三步：根據研究清楚的靶標，人為地設計這種酶的抑制劑，第三步：根據研究清楚的靶標，人為地設計這種酶的抑制劑，合成篩選出的殺蟲劑就是生物合理設計的殺蟲劑。合成篩選出的殺蟲劑就是生物合理設計的殺蟲劑。小試中的化學合成及工藝研究內容小試

5、中的化學合成及工藝研究內容：l 選擇合成路線。選擇合成路線。l 合成條件優化。合成條件優化。l 測定和合成反應有關的理化數據，為設備選型及進一步測定和合成反應有關的理化數據，為設備選型及進一步的工業性試驗提供依據。的工業性試驗提供依據。l 制定原料、中間體、產品的分析方法。制定原料、中間體、產品的分析方法。l 進行物料能量衡算，初步評價其經濟效益。進行物料能量衡算，初步評價其經濟效益。l 提供適量合格產品進行田間藥效試驗評價和安全性評價提供適量合格產品進行田間藥效試驗評價和安全性評價。l驗證小試結果。驗證小試結果。l根據工程放大需要，建立一定規模的中間試驗裝置，考驗工藝流根據工程放大需要，建立

6、一定規模的中間試驗裝置，考驗工藝流程的合理性和操作條件的可靠性，測定物料平衡、熱量平衡及制定程的合理性和操作條件的可靠性，測定物料平衡、熱量平衡及制定過程控制方案。過程控制方案。l主要設備材質選擇和設備選型。主要設備材質選擇和設備選型。l較長周期穩定和連續運轉。較長周期穩定和連續運轉。l三廢治理方案。三廢治理方案。l原材料、中間體及產品的分析方法和建立產品質量標準。原材料、中間體及產品的分析方法和建立產品質量標準。l產品應用研究。產品應用研究。l中試技術及中間評價。中試技術及中間評價。l基礎設計與最終評價。基礎設計與最終評價。 1 1、生物篩選的意義、生物篩選的意義 2 2、篩選生物材料、篩選

7、生物材料 3 3、篩選方法、篩選方法 4 4、作用方式和作用機理研究、作用方式和作用機理研究 （1 1）生物篩選生物篩選biological screening概念概念： 采取一定的可重復的方法和步驟，用一定劑量的候選化合物處理供試生物材料，根據供試生物材料的反應并經過特定的統計分析后，選出有效化合物供進一步商品化開發，或作為先導化合物進一步研究。l 篩選發現先導化合物，必須依賴生物篩選提供的篩選發現先導化合物，必須依賴生物篩選提供的各化合物的生物活性信息；各化合物的生物活性信息；l 先導優化及分子設計，特別是構效關系（先導優化及分子設計，特別是構效關系（QSARQSAR）研究必須依賴生物篩選

8、提供定量活性資料；研究必須依賴生物篩選提供定量活性資料；l 評價是否有商品化開發價值必須依賴生物篩選結評價是否有商品化開發價值必須依賴生物篩選結果；果；l 可提供毒理學數據?？商峁┒纠韺W數據。 (1)(1)生物篩選模式生物篩選模式 定向篩選定向篩選：有預定目標，針對特定有害生物進行篩選。有預定目標，針對特定有害生物進行篩選。 廣泛篩選廣泛篩選：又稱普篩，沒有限定和預期目標的篩選。又稱普篩，沒有限定和預期目標的篩選。 (2)(2)選擇原則：選擇原則： 室內飼養繁殖技術簡便快速，保證全年大量供應，不受季室內飼養繁殖技術簡便快速，保證全年大量供應，不受季節性限制。節性限制。 廣泛發生，為害主要，經濟

9、意義重要，分類代表性。廣泛發生，為害主要，經濟意義重要，分類代表性。 （1 1）初篩：）初篩：A.A.殺蟲活性初篩方法殺蟲活性初篩方法 a. a. 飼料混毒法飼料混毒法;b.;b.葉片浸藥飼蟲法葉片浸藥飼蟲法;c.;c.點滴點滴法法；d.d.藥液浸蟲法藥液浸蟲法 B.B.殺菌活性初篩方法殺菌活性初篩方法 a. a. 抑制菌絲生長速率法，抑制菌絲生長速率法，b.b.抑制孢子萌發法，抑制孢子萌發法，c c、抑菌圈法、抑菌圈法 C.C.除草劑活性初篩除草劑活性初篩 a a、水瓊脂培養基法，、水瓊脂培養基法，b b、小麥去胚乳法、小麥去胚乳法 (2)(2)復篩復篩 一般一般5 5個濃度，求個濃度，求L

10、DLD5050、LCLC5050或或EDED5050、ECEC5050 和常用商品農藥對照，評價是否可進入田間小區試驗和常用商品農藥對照，評價是否可進入田間小區試驗 (3)(3)田間小區藥效試驗田間小區藥效試驗 影響藥效的因素：影響藥效的因素： 藥劑；藥劑； 生物；生物； 環境條件。環境條件。 （1 1）了解主要作用方式的意義：了解主要作用方式的意義： 選用正確的生物篩選方法選用正確的生物篩選方法 商品農藥施藥技術商品農藥施藥技術 效果評價等。效果評價等。 （2 2）關于作用機理關于作用機理 開發工作的后期。開發工作的后期。1 1、農藥衛生毒理安全評價農藥衛生毒理安全評價 第一階段：急性毒性試

11、驗第一階段：急性毒性試驗 急性經口毒性急性經口毒性LDLD5050試驗：急性經皮毒性試驗：急性經皮毒性LDLD5050試驗；急性吸入毒性試驗（適用于揮試驗；急性吸入毒性試驗（適用于揮發性液體或可升華固體化合物）；眼刺發性液體或可升華固體化合物）；眼刺激試驗；皮膚刺激試驗及皮膚致敏試驗。激試驗；皮膚刺激試驗及皮膚致敏試驗。 1 1、農藥衛生毒理安全評價農藥衛生毒理安全評價 第二階段：亞急性毒性試驗第二階段：亞急性毒性試驗 蓄積毒性試驗蓄積毒性試驗; ;原核細胞基因突變試驗及原核細胞基因突變試驗及AmesAmes（鼠傷（鼠傷寒沙門氏菌回復突變）試驗；體細胞、骨髓細胞微寒沙門氏菌回復突變）試驗；體細

12、胞、骨髓細胞微核試驗或骨髓細胞染色體畸變分析任選一項。生殖核試驗或骨髓細胞染色體畸變分析任選一項。生殖細胞：睪丸細胞染色體畸變分析或顯性致死試驗任細胞：睪丸細胞染色體畸變分析或顯性致死試驗任選一項。亞急性毒性試驗對動物的染毒時間一般為選一項。亞急性毒性試驗對動物的染毒時間一般為1428d1428d。 第三階段：亞慢性毒性試驗。第三階段：亞慢性毒性試驗。 包括90d的經口實驗；21天經皮試驗；21d或28d吸入試驗；遲發性神經毒性試驗；兩代繁殖試驗；致畸試驗和代謝試驗。 第四階段：慢性毒性試驗。第四階段：慢性毒性試驗。 大鼠2年喂養試驗，或小鼠1.5年喂養試驗。 （1 1）環境行為環境行為 供試

13、化合物在環境中發生的各種物理和化學現象的總稱，包括供試化合物在環境中發生的各種物理和化學現象的總稱，包括化合物在環境中的化學行為與物理行為?；衔镌诃h境中的化學行為與物理行為。 化學行為主要指化合物在環境的殘留性及其降解與代謝過程化學行為主要指化合物在環境的殘留性及其降解與代謝過程 物理行為主要指化合物在環境中的移動性及遷移擴散規律。物理行為主要指化合物在環境中的移動性及遷移擴散規律。 （2 2）生態效應生態效應 包括化合物對非靶標生物毒性及化合物在生物體的富集作用。包括化合物對非靶標生物毒性及化合物在生物體的富集作用。1 1、我國的農藥管理制度、我國的農藥管理制度2 2、農藥管理的內容、農藥

14、管理的內容3 3、農藥登記需要提供的資料、農藥登記需要提供的資料v農藥管理的概念農藥管理的概念：為了保證農藥質量，防止農藥得生產、為了保證農藥質量，防止農藥得生產、經營、使用過程中對為畜、環境產生危害，使其農林牧業經營、使用過程中對為畜、環境產生危害，使其農林牧業生產中發揮最大效益所制定的法律、法規或技術規范生產中發揮最大效益所制定的法律、法規或技術規范v法律：法律：國家立法機關制定，全面管理。國家立法機關制定，全面管理。v行政法規行政法規/ /地方行政法規：地方行政法規：具有強制性約束力。具有強制性約束力。v規定規定/ /規范：規范：具有指導作用，但無法律約束力。具有指導作用，但無法律約束力

15、。v19821982年，我國實施農藥登記制度，年，我國實施農藥登記制度，頒布頒布“農藥登記農藥登記規定規定”，成立，成立“農藥登記評審委員會農藥登記評審委員會”，標志我國，標志我國真正的農藥管理開始。真正的農藥管理開始。l （1 1）登記前管理）登記前管理l 農藥登記分為農藥登記分為3 3個階段：個階段：l 田間試驗階段田間試驗階段 l 臨時登記前的田間小區或相當于田間小區性質的試驗階段。臨時登記前的田間小區或相當于田間小區性質的試驗階段。l 臨時登記階段臨時登記階段 l 即大面積示范或試銷、試用階段。即大面積示范或試銷、試用階段。l 正式登記階段正式登記階段 l 在田間藥效試驗和殘留試驗完成

16、后，且有完整的毒理學和環在田間藥效試驗和殘留試驗完成后，且有完整的毒理學和環境生態學資料，可申請正式登記。境生態學資料，可申請正式登記。 農藥標簽管理農藥標簽管理 主要內容：農藥名稱、規格、登記號、生產許可證號、凈重、生產廠家、農藥類別、使用說明、毒性標志、注意事項和生產日期、批號等。 農藥廣告管理農藥廣告管理 農藥廣告的審批原則：A. 未經登記批準的農藥產品不得登廣告；B. 廣告內容應與農藥登記證和農藥登記公告相符；C. 不得以任何形式弄虛作假，蒙蔽或欺騙用戶。 對流通農藥的監測對流通農藥的監測 （1 1）摘要摘要（2 2）產品化學產品化學有效成分：通用名稱、化學名稱、分子式等；原藥：組成、

17、理化性質、分析方法、合成方法等；制劑：英中文商品名、其他名稱、類別、劑型等；（3 3）毒理學毒理學 原藥：急性、亞急性毒性，致突變試驗、繁殖試驗等； 制劑：急性毒性 （4 4）藥效藥效 室內生測結果（室內生測結果（LDLD5050/LC/LC5050，或，或EDED5050/EC/EC5050）. . 兩年兩地的田間小區藥效資料。兩年兩地的田間小區藥效資料。 （5 5）殘留殘留 環境行為特征；環境行為特征； 殘留分析方法；殘留分析方法； 在其他國家的殘留數據；在其他國家的殘留數據； 作物中代謝（吸收、轉化、分布、代謝物及毒性）；作物中代謝（吸收、轉化、分布、代謝物及毒性）； 國際或外國推薦的最

18、高殘留限量；國際或外國推薦的最高殘留限量； 申請人建議在中國的最高殘留限量和安全間隔期。申請人建議在中國的最高殘留限量和安全間隔期。l（6 6）環境生態環境生態l 環境行為特征：揮發、土壤吸附、淋溶、土壤降解、水解、光解、生物環境行為特征：揮發、土壤吸附、淋溶、土壤降解、水解、光解、生物富集作用；富集作用；l 非靶標生物毒性：對鳥類、天敵、魚類、水生生物、家蠶、蚯吲、土壤非靶標生物毒性：對鳥類、天敵、魚類、水生生物、家蠶、蚯吲、土壤微生物毒性；微生物毒性；l（7 7）標簽標簽l 農藥名稱（以醒目大字表示）。有效成分含量、有效成分通用名稱、劑農藥名稱（以醒目大字表示）。有效成分含量、有效成分通用名稱、劑型。型。l 農藥登記號、產品標準號、生產許可證號。農藥登記號、產品標準號、生產許可證號。l 凈重（凈重（g,kgg,kg）或凈容量（）或凈容量（ml,Lml,L）。）。l 生產廠（公司）、地址、電話、電掛、郵編等。生產廠（公司）、地址、電話、電掛、郵編等。農藥類別（按用途分）標志條農藥類別（按用途分）標志條l 除草劑除草劑綠色綠色l 殺蟲劑殺蟲劑紅色紅色l 殺菌劑殺菌劑黑色黑色l 殺鼠劑殺鼠劑藍色藍色l 生長調節劑生長調節劑深黃色深黃色使用說明使用說明l 按登記作物及防治對象簡述使用時間、用藥量和施藥方法；按登記作物及防治對象簡述使用時間、用藥量和施藥方法；l 限