1、中西醫結合治療間質性肺疾病中西醫結合治療間質性肺疾病中國中醫研究院西苑醫院中國中醫研究院西苑醫院 王書臣王書臣 2005年年4月月概概 述述 間質性肺疾病（間質性肺疾病（ILD） 代表了一大組由不同原因引起的，侵犯肺泡、肺泡壁、肺泡道、細支氣管和微小血管的彌漫性疾病，可發展為彌漫性肺間質纖維化，最終可導致呼吸衰竭。 由于病變侵犯了肺泡上皮細胞、肺泡腔實質，故現在有學者認為ILD稱之為彌漫性實質性彌漫性實質性肺疾病（肺疾病（DPLD）更為合適。概概 述述 間質性肺疾病大約包括200種不同的疾病，其中病因明確者約占1/3，但對臨床診斷和治療影響最大的是原因未明者，以特發性肺間質纖維化（IPF）為最

2、常見，又稱為孤立性隱源性致纖維化性肺泡炎（CFA），其次為結締組織病，如：系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、Wegeners氏肉芽腫等。近年來，對間質性肺病的研究以特發性肺間質纖維化的認識進展最多，現簡要介紹如下。IPF概念的演變概念的演變 隨著對疾病的不斷認識，IPF的概念在過去的幾十年經歷了從IPF到特發性間質性肺炎（特發性間質性肺炎（IIP）的變遷。 1944年Hamman和Rich描述了4例死于原因不明的彌漫性肺間質纖維化的患者，其病情進展迅速，可于12月死亡，稱為HammanRich綜合征，這是對該病最早的描述。 IPF 不同時期的分類不同時期的分類Liebow和Carrington（

3、1968）Katzenstein和Myers （1998）ATS/ERS （2000年）尋常型間質性肺炎（UIP） 尋常型間質性肺炎（UIP） 特發性肺纖維化/普通型間質性肺炎(IPF/UIP) 脫屑型間質性肺炎（DIP） 脫屑型間質性肺炎（DIP）/呼吸性細支氣管炎性間 質性肺病（RBILD） 特發性脫屑型間質性肺炎/呼 吸細支氣管炎間質性肺 疾病(IDIP/RBILD) 閉塞性細支氣管炎伴間質性肺炎(BIP) 急性間質性肺炎（AIP）急性間質性肺炎(AIP)淋巴樣間質性肺炎(LIP) 非特異性間質性肺炎（NSIP）巨噬細胞間質性肺炎(GIP) 彌漫性實質性肺疾病(DPLD) 的分類（ATS

4、/ERS，2002） 彌漫性肺實質病變（DPLD）原因確定的DPLD，如：藥物，或與某種病變相關（如：結締組織病）特發性間質性肺炎（IIP）肉 芽 腫 性DPLD，如：結節病其 它 類 型 的DPLD，如：肺淋巴管肌瘤病、組織細胞增生癥X特發性肺間質纖維化（IPF）IPF之外的IIP脫 屑 型 間 質性肺炎（DIP）急 性 間 質 性肺炎（AIP）非 特 異 性 間質 性 肺 炎（ N S I P ）（暫定）呼 吸 性 細 支氣 管 炎 性 間質 性 肺 病（RB-ILD）隱 源 性 機 化性肺炎（COP）淋 巴 細 胞 性間 質 性 肺 炎（LIP）病病 理理 機機 制制 目前IPF和博萊霉

5、素致肺纖維化動物模型研究表明，PF發病過程可概括為肺損傷肺損傷和PF兩個階段。 這兩個過程同時存在、互相促進，不代表時間上的分隔和疾病本身的發展順序。肺組織的炎性損傷肺組織的炎性損傷 各種損傷因素損傷肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞，啟動炎癥/免疫反應，繼之肺泡巨噬細胞(AM)活化，單核細胞、中性粒細胞等炎癥細胞浸潤，釋放各種細胞因子、前炎癥介質等，如：腫瘤壞死因子(TNF-)、白介素1，6，8 (IL-1,6,8)、轉化生長因子(TGF-)等。 這些細胞因子一方面使炎癥細胞浸潤，AM分化和成熟；另一方面促進細胞因子和炎癥遞質的進一步分泌和表達，形成復雜的細胞因子網絡，引起肺泡炎和肺損傷。損傷后

6、的修復及損傷后的修復及PF的形成的形成 TGF、TNF-、血小板源性生長因子（PDGF）和胰島素樣生長因子1（IGF1）等是重要的致纖維化生長因子，能刺激平滑肌細胞、成纖維細胞增殖和膠原合成，促進膠原蛋白、纖維連接蛋白、透明質酸、蛋白聚糖等在細胞外基質中沉積，減少細胞外基質的降解，最終導致正常功能組織被取代和改建。DPLD的治療的治療 對于間質性肺病在治療上首先應盡可能找出并去除致病因素，抑制非特異性炎癥（目前仍為糖皮質激素，詳細用法參考IPF的治療）； 某些患者病變常可導致小氣道阻塞，或合并氣道痙攣，臨床上可考慮用支氣管擴張劑，如氨茶堿、2受體激動劑、腎上腺能受體激動劑；DPLD的治療的治療

7、 患者晚期常常有低氧血癥，若PaO260mmHg（8KPa），SaO290應給予吸氧，以減輕癥狀，而且長期氧療可減慢肺動脈高壓、肺源性心臟病的發展； 肺間質纖維化終末期常易合并肺部感染、肺源性心臟病、COPD等，最終發展為呼吸衰竭，此時的治療參照慢性呼吸衰竭的治療原則。IPF的診斷標準的診斷標準 (2000年ATS/ERS ) 有外科肺活檢資料者：有外科肺活檢資料者： 肺組織病理學表現為尋常型間質性肺炎（UIP）特點。 除外其它已知病因所致的間質性肺疾病，如藥物、環境因素、風濕性疾病等所致的肺纖維化。 肺功能異常，表現為限制性通氣功能障礙和(或)氣體交換障礙。 胸片和HRCT可見典型的異常影像

8、。IPF的診斷標準的診斷標準 (2000年ATS/ERS ) 臨床診斷臨床診斷 (無外科肺活檢資料者無外科肺活檢資料者)：n 缺乏肺活檢資料原則上不能確診，但如患者免疫 功能正常，且符合以下所有的主要診斷條件和至 少3/4的次要診斷條件，可臨床診斷。 IPF的診斷標準的診斷標準 (2000年ATS/ERS ) 主要診斷標準：主要診斷標準： 除外某些已知原因的間質性肺病(ILD)，如某些藥物的毒性作用、職業環境接觸史和風濕性疾病等。 異常的肺功能改變：限制性通氣功能障礙（VC下降，常伴FEV1/FVC比例正常或升高）和/或氣體交換障礙。 胸部HRCT表現為雙肺網狀改變,晚期出現蜂窩肺，可伴有極少

9、量磨玻璃影。 經支氣管鏡肺活檢(TBLB)或支氣管肺泡灌洗（BAL）無其他疾病的證據。 IPF的診斷標準的診斷標準 (2000年ATS/ERS ) 次要診斷標準：次要診斷標準： 年齡大于50歲。 隱匿起病、不能解釋的運動后呼吸困難。 疾病持續時間3個月。 雙側肺底部可聞及吸氣性爆裂音（干性或Velcro音）。IPF的治療的治療 IPF的主要臨床表現為活動后氣短、干咳、面色紫暗、口唇紫紺、杵狀指等，晚期常導致呼吸衰竭。其發病率約36/10萬人，近年來呈上升的趨勢，它對人體健康危害嚴重，致死率高，呼吸困難出現后中期存活介于46年（5年存活率為3050）。 目前現代醫學治療目前現代醫學治療IPF的方

10、法的方法 1 糖皮質激素糖皮質激素 對于診斷明確且無治療禁忌的初治患者，原則上首選糖皮質激素治療。 推薦治療方案為：每天口服強的松或強的松龍1.0mg/kg（約為4080mg），持續24個月，通常為3個月，當出現臨床客觀改善（肺功能、HRCT），可逐漸減量，直至1520mg/天或隔日口服，持續治療6個月，對有明顯治療效果者，可維持治療12年。 治療過程中若出現病情復發或惡化應當適當調整劑量或加用細胞毒藥物。目前現代醫學治療目前現代醫學治療IPF的方法的方法 2 免疫抑制劑免疫抑制劑 對于對糖皮質激素治療無反應、激素嚴重副作用或易感高危因素者，推薦使用以下聯合方案： （1）糖皮質激素每天0.5m

11、g/kg(理想體重，以下同)口服4周；然后每天0.25mg/kg，口服8周；繼之減量至每天0.125mg/kg或0.25mg/kg隔天1次口服。 （2）硫唑嘌呤23mg/kg/d或最大量50歲，（4）中重度活動后呼吸困難，（5）查體發現爆裂音和杵狀指，（6）首診時中重度肺功能喪失，IIP的預后的預后IIP在出現以下特征時，提示預后差：在出現以下特征時，提示預后差：（7）首診時支氣管肺泡灌洗液（BALF）細胞學以中性和嗜酸粒細胞增多為主，（8）HRCT呈網狀陰影或蜂窩肺改變，（9）病理上有更多的纖維化和成纖維細胞灶，（10）大劑量糖皮質激素治療3個月無療效反應，（11）組織病理學呈UIP表現。I

12、IP的預后的預后若具備以下特征則提示可能會有良好的治療若具備以下特征則提示可能會有良好的治療反應：反應：（1）年齡較輕（50歲），（2）女性，（3）出現癥狀時間較短（1年），首診時肺功能障礙較輕，活動后呼吸困難較輕，（4）首診時BALF細胞學以淋巴細胞為主，IIP的預后的預后若具備以下特征則提示可能會有良好的治療反應：若具備以下特征則提示可能會有良好的治療反應：（5）HRCT呈磨玻璃狀和網狀密度增加改變，（6）病理顯示活躍炎癥改變，（7）經最初36個月糖皮質激素治療后有良好效果 和病情穩定等。中西醫結合治療肺纖維化展望中西醫結合治療肺纖維化展望 近十多年來，中西醫結合治療肺纖維化在減輕西藥副作用、提高療效等方面取得了一定的進展，但二者的結合還是處于比較初級的階段。 在病因病機、治病機理、中西藥的配合等方面還有大量的臨床和實驗研究工作需要開展，尤其在肺纖維化發展過程中，按照時間順序如何有效地組合中西藥對各個發展階段進行針對性治療以及中西藥之間的配合關系亟待深入的研究。典典 型型 病病 例例 樸某某，男，36歲。 2000年在韓國通過肺活檢確診為IPF。患者2000年開始口服強的松12片，其后逐漸減量， 2001年來我門診治療時仍服用強的松6片，走平地也喘，胸痛劇烈，四肢乏力，不能堅持日常活動。舌紅