1、劉鳴：缺血性卒中臨床試驗的困境與方向思考 2014-05-27 醫脈通神經科 醫脈通神經科 微信號 medlive-neurology功能介紹 關注醫脈通神經科，快速獲取國內外神經科領域進展，及時查看指南更新，搶先知曉熱門會議動態。在2014中國腦卒中大會的缺血性卒中熱點論壇上，四川大學華西醫院神經內科、腦血管病中心的劉鳴教授就缺血性卒中臨床試驗的困境與方向進行了討論。（一）急性缺血性卒中領域A級證據的發展缺血性卒中的循證醫學有A級證據的臨床試驗和A級證據的方法，A級證據是從1960、62年開始，世界上做了最早的抗凝劑治療缺血性腦卒中的隨機對照試驗，在英國完成發表，當時沒有證明其療效。后來人們

2、分析，可能是因為那個時候沒有CT，不能嚴格的排除腦出血的患者，所以出血比較多，因此就失敗了。后來人們一直不斷努力，做了很多研究，但都不是很令人滿意。首先第一個被證明的是1993年卒中單元（RCT的Meta-分析）的療效，這是一個組織管理的系統，組織化卒中的治療。這個治療系統的證明是隨機對照試驗的Meta-分析證明的。當時英國有個教授將全世界發表的十個陰性結果試驗搜集起來，放在一起進行Meta-分析的時候才發現它是陽性結果，是有效的、能夠降低死亡率。所以當時就發表一篇文章“卒中單元，拯救生命”，因此這是我們卒中領域第一個有效的、有循證醫學A級證據的方法。世界公認并推薦的其他A級臨床研究證據： 1

3、995年：3小時內靜脈rTPA溶栓（RCT），這是美國進行的一個隨機對照試驗，這已經在全世界廣泛的推廣。 1997年：IST（英國）和CAST（中國）證明了阿司匹林有效（RCT），在急性期使用利大于弊，這是超大規模的隨機對照試驗。 2007年：惡性大腦中動脈梗死外科減壓術（RCT的Meta-分析），這是由3個隨機對照試驗放在一起做了一個Meta-分析證明的。 2008年：4.5小時內靜脈rTPA溶栓（RCT），這是德國的一個教授證明的。從60年代開始到現在，我們急性缺血性卒中領域有A級證據研究成果的只有這5項。去年，王擁軍教授在新英格蘭雜志上發表了CHANCE試驗，證明了輕型卒中/TIA患者在

4、早期使用雙抗是利大于弊。在急性期開始使用，在二級預防中的效果非常明顯。這個就是我們非常緩慢的證明這些有效的治療措施的一個過程，因此，缺血性卒中臨床研究雖然有五六項的成果，但是是漫長的，半個世紀才取得這些成果，這些少量的成果之后還有大量的失敗。比如說，剛才所說的研究里邊沒有一項神經保護劑的研究成果，所以對于神經保護劑做了大量的研究但是沒有得到效果和有效證據。缺血性卒中臨床研究的困境： 動物實驗效果不能在臨床試驗中被證實； “應該有效”的基礎理論不能得到“實際有效”的證據； 真實世界的臨床研究難以達到A級證據的高標準； 國內臨床試驗雖數量很大，但高質量的仍很少； 判斷療效的合理指標仍需探討。從上世

5、紀90年代開始，卒中領域有兩大理論性突破。第一個是改善腦血流，溶栓從基礎到臨床的轉化是成功的，但使用率低；抗血小板雖然使用率很高，但效果有限。（二）防治措施研究過程：轉化醫學過程首先是動物實驗，提出假說，它是探索性的研究，為進行人體研究提供依據，然后做人體研究。 觀察性研究：提出假說，探索性，為進行試驗性研究提供依據； 小樣本試驗（RCT）：提出假說，探索性，為進行大樣本研究提供證據； 大樣本試驗（RCT）：結論性臨床試驗，版主臨床決策； 多個RCT的系統評價（SR）這些就是我們需要做的一些證明基礎研究結果的證明性的研究，也就是循證的過程。那么臨床的推廣應用，需要充分的可靠證據，目前來說就是大

6、樣本的隨機對照試驗證據和多個隨機試驗系統性評價的證據，這些被作為循證醫學的最佳證據。神經保護我們看一下神經保護，看它的證據怎么樣。神經保護的定義是指直接作用于腦組織來拯救或延緩可挽救的缺血半暗帶的方法，而不是對這些組織進行再灌注。很多潛在的神經保護治療可能是安全和有效的，理論上應該盡早使用（包括在入院前），或者在溶栓或血管重建后繼續使用。這個理論是非常好的，但我們看一下，神經保護的種類有很多，興奮性氨基酸、鈣內流、自由基、炎性反應及膜損傷等。對于神經保護劑，從90年代初期就開始進行很多研究，以后呈直線上升。神經保護與卒中或缺血相關論文的發表情況其中有代表性的有幾個大型研究，具體研究如下： 自由

7、基清除劑NXY-059研究（SAINT I） 自由基清除劑NXY-059研究（SAINT II） 自由基清除劑依達拉奉研究（MCI-186） 膜穩定劑胞二磷膽堿研究（Saver JL的系統評價） ICTUS研究 腦活素研究 他汀類研究神經保護治療卒中研究現狀（近年） 動物研究：1000篇； 人體研究：400篇； 缺血性卒中神經保護臨床試驗：160個； 最大的試驗：3306例； 完成的試驗：120個中僅1/3試驗200例，其中1/2試驗在46小時用藥；一半以上的試驗是在6小時以上用藥，而不是在早期用藥，所以認為樣本量小，用藥時間太遲可能是失敗的結果； 這些可部分解釋大量的失敗結果。那么神經保護劑

8、的現狀是動物實驗令人興奮；人體研究令人失望；動物-人體轉化研究尚不成功。因此2013美國AHA/ASA指南是這樣推薦的： 如果患者在腦梗死發生前就已經開始接受他汀治療，則在梗死急性期繼續使用他汀治療是合理的（IIa級推薦；B級證據）。（新推薦） 低溫療法對腦梗死的療效尚不確定，需繼續研究（IIa級推薦；B級證據）。（新版指南有修改） 經顱近紅外激光治療對腦梗死的療效也不確定（IIb級推薦；B級證據），需繼續研究。（新推薦） 神經保護劑對腦梗死患者改善結局的療效均未得到證實，故不推薦使用（III級推薦；A級證據）。（新版指南有修改） 高壓氧對腦梗死的療效各研究結論不一致，且部分研究提示可能有害，

9、故除繼發空氣栓塞導致的腦梗死外，不推薦使用（III級推薦；B級證據）。臨床研究失敗原因？ 動物-人種族差別 皮質-白質（以前注意保護皮質沒有注意保護白質） 劑量-安全性（還沒有嚴格的研究） 時間窗不合適，太長？（認為好多研究都超過6小時） 理論失敗？或證明理論的方法局限？（這些都是在探討的問題） 期望值太高、樣本太小？我們當前最大的試驗只包括3306例，足夠嗎？（溶栓大療效數百例、抗血小板小療效數萬例）因此我們可以比較一下，對于神經保護劑，我們期望它有多高的療效。如果我們的期望值跟阿司匹林一樣的話，我們應該用數萬例的病例來證明它的小療效。因此現在的神經保護劑樣本量還非常小。所以到目前來說，要否

10、定神經保護劑可能還為時太早，還應該再擴大樣本或尋找其他的方法。（三）神經保護轉化研究失敗原因再思考下面是世界卒中前主席寫的一篇文章中提到的幾個問題： 我們選擇的藥物在動物模型真正有效嗎？ 大鼠細胞與人類細胞相同嗎？ 有證據顯示神經保護劑對人腦組織有效嗎？ 有證據顯示神經保護劑在人體內到達了靶組織嗎？ 腦缺血概念模型的人體證據理想嗎？他也提出了神經保護動物研究的方法問題，第一個樣本量小，第二個檢驗效能低，第三個非盲法，第四個極少隨機分組，第五個，多未描述溫度控制。這些是在動物實驗方面找出的問題。所以得出結論，動物研究與臨床試驗原則的差異應該是很小的。因為現在人體研究非常嚴格，動物實驗并不那么嚴格

11、，所以現在轉化醫學不成功我們首先第一個考慮我們臨床試驗方法可能有局限，另外一個是前期研究本身也存在很多局限。II期與III期臨床試驗 臨床前研究如上述嚴格進行后才能增加臨床試驗的成功率； II期試驗：灰質、白質（在缺血灶占50%）選擇藥物要全面考慮； III期試驗：絕對效益35%，需樣本量大，療效指標需研究，調整劑量等都需考慮。（四）我國缺血性卒中急性期臨床試驗現狀近17年中國急性腦卒中隨機對照試驗質量分析中國大陸急性卒中藥物治療-多中心隨機安慰劑對照試驗有阿司匹林vs安慰劑試驗、降纖酶vs安慰劑試驗、尿激酶vs安慰劑試驗以及依達拉奉vs安慰劑試驗等。近17年來，中國急性腦卒中隨機對照治療試驗

12、發表數量增長很快，但方法學質量卻提高緩慢。高質量多中心安慰劑對照試驗仍然較少。多中心隨機雙盲安慰劑對照的藥物試驗有13個；采用隨機，分組隱藏并采用盲法判效的多中心非藥物研究僅有3個。（五）方向思考因此今后的研究方向我們都應該注意真正的隨機分組和盲法判斷療效是一個臨床試驗質量的關鍵。安慰劑對照或分組隱藏、盲法判效是實用的質量指標；多中心的較單中心的更可靠；主要判效指標采用長期終點指標是國際潮流；中國大陸全部符合上述標準的急性卒中試驗非常少；理想與現實差距巨大，以病人為中心的判效指標待探討，系統評價、隊列研究、隊列研究、登記研究、大數據庫等都可進行。最好是多中心參與且在試驗實施中應保證有中心質量監控措施。未來策略：開展更多高質量研究，多中心、安慰劑對照或分組隱藏、盲法判效；臨床實踐及指南制定，使用當前最好證據結合考慮國情。未來臨床試驗應充分重視：藥物研究的安慰劑對照和非藥物試