1、惡性腫瘤常稱癌癥惡性腫瘤常稱癌癥治療方法：治療方法： 外科手術外科手術 放射治療放射治療 藥物治療藥物治療 化療強調全身治療化療強調全身治療,有別于適合有別于適合局部腫瘤治療的手術和放療局部腫瘤治療的手術和放療抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥物 (antineoplastic drugs)抗惡性腫抗惡性腫瘤藥物瘤藥物誘導分化劑誘導分化劑生物反應調生物反應調節劑節劑細胞毒類藥細胞毒類藥物物維維A A酸酸干擾素干擾素抗癌藥抗癌藥惡性腫瘤的藥物療法基礎和臨床研究惡性腫瘤的藥物療法基礎和臨床研究已取得重大進展已取得重大進展從姑息性治療向根治目標邁進從姑息性治療向根治目標邁進目前臨床上約目前臨床上約5的惡性腫

2、瘤可通過的惡性腫瘤可通過化療治愈化療治愈但占所有腫瘤中但占所有腫瘤中90的實體瘤治療效的實體瘤治療效果不佳果不佳原因：原因：1. 藥物毒性反應藥物毒性反應 現今所用藥物對腫瘤細胞現今所用藥物對腫瘤細胞選擇選擇性不強性不強,在殺傷腫瘤細胞的同在殺傷腫瘤細胞的同時對正常組織細胞也有損傷時對正常組織細胞也有損傷 化療時用量受限的關鍵因素化療時用量受限的關鍵因素2. 腫瘤細胞產生耐藥性腫瘤細胞產生耐藥性 化療失敗重要原因化療失敗重要原因 按生物化學機制分按生物化學機制分 干擾核酸生物合成的藥物干擾核酸生物合成的藥物 直接影響直接影響DNA結構和功能結構和功能 干擾轉錄過程和阻止干擾轉錄過程和阻止RNA

3、合成合成 干擾蛋白質合成與功能干擾蛋白質合成與功能 影響激素平衡影響激素平衡抗腫瘤藥分類抗腫瘤藥分類按藥物化學結構和來源分類按藥物化學結構和來源分類 烷化劑烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類氮芥、乙撐亞胺類) 抗代謝物抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類葉酸、嘧啶、嘌呤類似物似物) 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素(絲裂霉素絲裂霉素) 抗腫瘤植物藥抗腫瘤植物藥(紫杉醇紫杉醇) 激素激素(雌激素雌激素) 雜類雜類(鉑類配合物和酶等鉑類配合物和酶等) 嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶核苷酸核苷酸脫氧核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白蛋白酶酶微管微管 巰嘌呤巰嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 羥基脲羥基脲阿糖胞苷阿糖胞苷烷化劑烷化劑

4、,順鉑順鉑,絲裂霉素絲裂霉素博萊霉素博萊霉素喜樹堿喜樹堿放線菌放線菌D阿霉素阿霉素,柔紅霉素柔紅霉素三尖杉酯堿三尖杉酯堿L-門東酰胺酶門東酰胺酶長春堿類長春堿類紫杉醇紫杉醇細胞群體動力學細胞群體動力學1. 無無增殖能力或已分化增殖能力或已分化 2. 靜止期靜止期(G0期期)細胞細胞3.增殖增殖期細胞期細胞G1期：期：DNA合成前期合成前期S 期：期：DNA合成期合成期G2期：期：DNA合成后期合成后期M 期：有絲分裂期期：有絲分裂期 腫瘤細胞群包括腫瘤細胞群包括 增殖細胞群增殖細胞群 靜止細胞群靜止細胞群(G0期期) 生長比率生長比率(growth fraction,GF)= 增殖細胞增殖細胞

5、/全部腫瘤細胞全部腫瘤細胞腫瘤細胞增殖周期和藥物作用腫瘤細胞增殖周期和藥物作用S期期G1期期G2期期M期期G0期期細胞增殖周期細胞增殖周期死亡死亡無增殖無增殖能力能力CCSA CCNSA 烷化劑、抗癌烷化劑、抗癌抗生素、鉑類抗生素、鉑類長春堿類長春堿類抗代抗代謝藥謝藥 G1 / S期期, S/G2期期, G2 /M期存期存在調控機制在調控機制 抗腫瘤藥物通過影響細胞周抗腫瘤藥物通過影響細胞周期生化事件和調控機制期生化事件和調控機制 對不同周期腫瘤細胞殺傷對不同周期腫瘤細胞殺傷 延緩細胞周期的時相過渡延緩細胞周期的時相過渡 殺滅增殖周期各時相瘤細胞殺滅增殖周期各時相瘤細胞 作用強、迅速殺滅腫瘤作

6、用強、迅速殺滅腫瘤 劑量反應曲線接近直線劑量反應曲線接近直線CCNSA破壞破壞DNA的結構的結構和功能和功能烷化劑：氮芥、環磷酰胺烷化劑：氮芥、環磷酰胺鉑類配合物鉑類配合物 ：順鉑、卡鉑：順鉑、卡鉑抗生素：絲裂、博萊霉素抗生素：絲裂、博萊霉素放線菌素放線菌素 僅對周期某時相細胞敏感僅對周期某時相細胞敏感 對靜止期細胞不敏感對靜止期細胞不敏感 作用較弱、較緩慢作用較弱、較緩慢CCSAS 期期甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)巰嘌呤巰嘌呤 (6-MP)M 期期長春堿類長春堿類細細胞胞數數%骨髓干細胞骨髓干細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤細胞化療失敗重要原因化療

7、失敗重要原因天然耐藥性天然耐藥性(natural resistance) G0期瘤細胞對多數藥物不敏感期瘤細胞對多數藥物不敏感獲得性耐藥獲得性耐藥(acquired resistance)最突出、最常見的是最突出、最常見的是多藥耐藥性多藥耐藥性(multidrug resistance, MDR)或多或多向向耐藥性耐藥性(pleiotropic resistance)耐藥性耐藥性 multidrug resistance, MDR腫瘤細胞在接觸一種抗腫瘤藥物腫瘤細胞在接觸一種抗腫瘤藥物后產生了對結構不同、作用機制后產生了對結構不同、作用機制各異的多種抗腫瘤藥的耐藥性各異的多種抗腫瘤藥的耐藥性根

8、據藥物特性和腫瘤類型設計聯根據藥物特性和腫瘤類型設計聯合化療方案合化療方案 可提高療效、降低毒性可提高療效、降低毒性 延緩耐藥延緩耐藥常用抗腫瘤藥物常用抗腫瘤藥物 此類藥物又稱抗代謝藥此類藥物又稱抗代謝藥 化學結構與核酸代謝的必需化學結構與核酸代謝的必需物質葉酸、嘌呤、嘧啶等相物質葉酸、嘌呤、嘧啶等相似似 主要作用于主要作用于S期期,為為CCSA抑制核酸生物合成的藥物抑制核酸生物合成的藥物 甲氨蝶呤甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)結構與葉酸相似結構與葉酸相似與該酶結合力比葉酸大與該酶結合力比葉酸大100倍倍用于絨癌和兒童急性白血病用于絨癌和兒童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝腎損害消

9、化道、骨髓抑制、肝腎損害用藥一段時間后用用藥一段時間后用甲酰四氫葉酸甲酰四氫葉酸救援救援二氫葉酸還原酶抑制藥二氫葉酸還原酶抑制藥二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸脫氧胸苷脫氧胸苷DNA合成受阻合成受阻二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶MTX 氟尿嘧啶氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶抑制胸苷酸合成酶阻礙阻礙DNA合成合成另外另外,可轉化為可轉化為5-氟尿嘧啶核苷氟尿嘧啶核苷,以以偽品形式摻入偽品形式摻入RNA中中用于消化和生殖泌尿腫瘤用于消化和生殖泌尿腫瘤對骨髓和消化道毒性大對骨髓和消化道毒性大脫發、肝腎損害脫發、肝腎損害胸苷酸合成酶抑制藥胸苷酸合成酶抑制藥 阿糖胞苷阿糖胞

10、苷(cytarabine,Ara-C)抑制抑制DNA多聚酶多聚酶摻入摻入DNA中干擾其復制中干擾其復制與常用抗腫瘤藥無交叉耐藥與常用抗腫瘤藥無交叉耐藥成人急粒、單核細胞白血病成人急粒、單核細胞白血病嚴重骨髓抑制和胃腸道反應嚴重骨髓抑制和胃腸道反應DNA多聚酶抑制藥多聚酶抑制藥 破壞破壞DNA結構結構 抑制拓撲異構酶活性抑制拓撲異構酶活性 影響影響DNA復制和修復功能復制和修復功能影響影響DNA結構和功能結構和功能的藥物的藥物 化學性質高度活潑化學性質高度活潑 具有一或兩個烷基具有一或兩個烷基 烷基與細胞大分子物質烷基與細胞大分子物質(DNA、RNA、蛋白質、蛋白質)起起烷化烷化作用作用,斷斷裂

11、裂DNA 均屬均屬CCNSA烷化劑烷化劑 (alkylating agents) 最早治療惡性腫瘤的藥物最早治療惡性腫瘤的藥物 含雙功能烷化基團含雙功能烷化基團 用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤 高效、速效高效、速效 尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的病人惡性淋巴瘤的病人氮芥氮芥 (nitrogen mustard) 順鉑順鉑(cisplatin)金屬鉑與金屬鉑與DNA鏈上堿基交叉聯結鏈上堿基交叉聯結抗瘤譜廣抗瘤譜廣對睪丸癌效果最好對睪丸癌效果最好頭頸部、生殖泌尿道及肺癌、淋頭頸部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤療效好巴瘤療效好腎毒性腎毒性鉑

12、類配合物鉑類配合物 絲裂霉素絲裂霉素 (mitomycin C) 烷化作用烷化作用 與與DNA雙鏈交叉聯結雙鏈交叉聯結 抑制抑制DNA復制、或使復制、或使DNA斷裂斷裂 抗瘤譜廣抗瘤譜廣 骨髓抑制明顯而持久骨髓抑制明顯而持久破壞破壞DNA的抗生素的抗生素 喜樹堿喜樹堿 (camptothecin,CPT) 真核細胞拓撲結構由拓撲異構真核細胞拓撲結構由拓撲異構酶酶和和調節調節,維持維持DNA復制、復制、轉錄修復、形成正確染色體結轉錄修復、形成正確染色體結構構 喜樹堿特異性地抑制拓撲異構喜樹堿特異性地抑制拓撲異構酶酶活性活性拓撲異構酶抑制藥拓撲異構酶抑制藥 嵌入嵌入DNA堿基對之間干擾轉錄堿基對之

13、間干擾轉錄 阻止阻止mRNA形成形成干擾轉錄過程和阻止干擾轉錄過程和阻止RNA合成藥物合成藥物 多肽類抗生素多肽類抗生素 嵌入嵌入DNA雙螺旋雙螺旋G-C堿基之間堿基之間 與與DNA成復合體成復合體 阻礙阻礙RNA多聚酶合成多聚酶合成RNA 抗瘤譜較窄抗瘤譜較窄 有放療增敏作用有放療增敏作用放線菌素放線菌素D (dactinomycin更生霉素更生霉素) 嵌入嵌入DNA堿基對之間堿基對之間 阻止阻止RNA轉錄及轉錄及DNA復制復制 抗瘤譜廣療效高抗瘤譜廣療效高 對耐藥腫瘤有效對耐藥腫瘤有效 心臟毒性心臟毒性阿霉素阿霉素(adriamycin ,ADM多柔比星多柔比星) 干擾核蛋白體功能干擾核蛋

14、白體功能 干擾微管蛋白聚合干擾微管蛋白聚合 影響氨基酸供應影響氨基酸供應抑制蛋白質合成和功能藥物抑制蛋白質合成和功能藥物長春堿類長春堿類結合腫瘤細胞微管蛋白、抑制其結合腫瘤細胞微管蛋白、抑制其聚合聚合紡錘絲不能形成紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯有絲分裂停滯為為CCSA外周神經系統毒性外周神經系統毒性微管蛋白活性抑制藥微管蛋白活性抑制藥 紫杉醇紫杉醇 (paclitaxel) 促微管聚合促微管聚合,抑解聚抑解聚 紡錘體功能喪失紡錘體功能喪失,有絲分裂有絲分裂停滯停滯 對多種耐藥腫瘤療效較好對多種耐藥腫瘤療效較好 對卵巢癌和乳腺癌療效獨特對卵巢癌和乳腺癌療效獨特 三尖杉酯堿三尖杉酯堿 (harrin

15、gtonine) 抑制蛋白合成起始階段抑制蛋白合成起始階段 分解核蛋白體分解核蛋白體 CCNSA 急粒效佳急粒效佳干擾核蛋白體功能藥物干擾核蛋白體功能藥物L-門冬酰胺酶門冬酰胺酶 (L-asparaginase)L-門冬酰胺為重要氨基酸門冬酰胺為重要氨基酸某些腫瘤細胞不能自己合成某些腫瘤細胞不能自己合成,需從需從胞外攝取胞外攝取L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺正常細胞所受影響較少正常細胞所受影響較少急性淋巴細胞白血病急性淋巴細胞白血病影響氨基酸供應藥物影響氨基酸供應藥物 乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和睪丸癌等發生發展與卵巢癌和睪丸癌等發生發展與激素失調有關激素失調有關 可用調節激素水平抑制其生長可用調節激素水平抑制其生長 激素全身作用廣泛激素全身作用廣泛,易致多種反易致多種反應應影響激素平衡藥物影響激素平衡藥物 潑尼松潑尼松 (prednisone)抑制淋巴組織抑制淋巴組織,淋巴細胞溶解淋巴細胞溶解治療急性淋巴性白血病和淋巴瘤治療急性淋巴性白血病和淋巴瘤作用快作用快但不持久但不持久,易產生耐藥易產生耐藥對慢性淋巴性白血病可降并發癥對慢性淋巴性白血病可降并發癥對其它腫瘤無效對其它腫瘤無效,甚至加重甚至加重糖皮質激素類