1、腫瘤耐藥性1腫瘤耐藥性機理化學(xué)療法是治療癌癥的首選方法，由于腫瘤出現(xiàn)的耐藥性限制了最終治療效果。腫瘤對化療藥物的耐藥性可以分為兩大類：內(nèi)在的或獲得性的耐藥性。內(nèi)在的耐藥性是腫瘤在接受化學(xué)藥物治療之前已預(yù)先存在抗藥性中介因子，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的化學(xué)治療失效。獲得性的耐藥性是最初治療敏感的腫瘤在治療期間出現(xiàn)突變現(xiàn)象和各種適應(yīng)性反應(yīng)，化療藥物再次治療時難以發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致治療失效和腫瘤難以被治愈。研究耐藥性的機理發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞主要通過降低藥物在細(xì)胞內(nèi)的富集量、降低藥物的生物活性、破損DNA的自修復(fù)機制和抑制凋亡過程來實現(xiàn)對化療藥物的耐藥性和抑制自身凋亡(Figurel-5)。EffluxpumpsAl

2、tarvdMiluyclodwchpnU*AHoratlonaInnT»FTlb4iiF>VItpid*InmMawi*ahefedi.drugtJirgMaInducHCMi創(chuàng)ttn«rg*r>cyrespcnse甘呂ifb毎Repa-lrofdam»gtIncreased<xxx»ooApoplDsifilHihEbn#dOecrensBdLupkeFigure1-5Thiscartoonsummarizesmanyofthewaysinwhichculturedcancercellshavebeenshowntobecomeres

3、istanttocytotoxicanticancerdrugsTheeffiuxpumpsshownschematicallyattheplasmamembraneincludeMDR，1MRPfamilymembers，andMXR(ABCG2)，whichispresumedtofunctionasadimer1.1 降低藥物在細(xì)胞內(nèi)的富集量腫瘤細(xì)胞通過降低對化療藥物的攝取和提高對胞內(nèi)藥物的排出，來減少藥物在細(xì)胞內(nèi)的富集量和作用量，從而產(chǎn)生耐藥性。水溶性藥物以擴散、受體或轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的主動運輸或內(nèi)吞作用方式進入細(xì)胞，而耐藥性癌細(xì)胞常表現(xiàn)出藥物受體或轉(zhuǎn)運蛋白變性，抑制了藥物被腫瘤細(xì)胞攝取。

4、例如，化療藥物順鉑通過細(xì)胞膜表達(dá)的銅轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的方式進入細(xì)胞，而對順鉑顯示耐藥性的腫瘤細(xì)胞內(nèi)銅轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)量遠(yuǎn)低于非耐藥性的腫瘤細(xì)胞，從而導(dǎo)致順鉑藥物難被耐藥性腫瘤細(xì)胞攝取。只有少量的抗癌藥物通過內(nèi)吞作用進入細(xì)胞，例如抗毒素以受體介導(dǎo)的內(nèi)吞方式被細(xì)胞攝取，癌細(xì)胞的變性則會導(dǎo)致內(nèi)吞作用的缺失，從而產(chǎn)生耐藥性。多種細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋白具有促進細(xì)胞外排化療藥物的能力，常與化學(xué)治療的耐藥性有關(guān)。作為跨膜蛋白質(zhì)的一種，具有ATP能量依賴性的轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)家族主要調(diào)節(jié)多種結(jié)構(gòu)和作用機理不相關(guān)化療藥物的血漿膜通量。轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)家族有49個成員，目前研究發(fā)現(xiàn)只有MDRl（P-糖蛋白和ABCBl）、MRP1和BCRP三

5、種蛋白與耐藥性有關(guān)系。它們均具有廣泛、重疊的底物特異性，促進細(xì)胞排出各種疏水性化合物，其中包括大部分癌癥化療藥物如紫杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和抗代謝物。1.2降低藥物的活性耐藥性機理的另一重要部分是耐藥性腫瘤細(xì)胞對藥物的解毒作用，降低藥物的生物活性抗癌藥物體內(nèi)失活機理是相對復(fù)雜的，細(xì)胞可以改變藥物、降解藥物，或者通過藥物和細(xì)胞內(nèi)的分子或者蛋白質(zhì)發(fā)生作用，降低藥物的生物活性。不同藥物的胞內(nèi)解毒機理不同，例如鉑類藥物被細(xì)胞內(nèi)含巰基的物質(zhì)（還原型谷胱甘肽GSH、金屬硫蛋白MT）解毒，這主要是因為GSH和MT能與活性的順鉑發(fā)生配位作用，生成非活性的鉑類物質(zhì)，進一步被泵出胞外。卡培他濱是抗代謝藥物氟尿嘧啶

6、的前藥，能在細(xì)胞內(nèi)胸苷磷酸化酶的作用下轉(zhuǎn)化成活性藥物，若編碼胸苷磷酸化酶的基因被甲基化，將會導(dǎo)致酶失活和引起細(xì)胞對卡培他濱的抗藥性。然而，這種表觀遺傳基因沉默具有腫瘤特異性，可以通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑來逆轉(zhuǎn)。1.3破損DNA自修復(fù)機制多數(shù)抗癌藥物通過直接或間接的方式損傷DNA,促使細(xì)胞凋亡。例如鉑類藥物直接絡(luò)合DNA,抑制DNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯；DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑作為抗癌藥物，抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，間接影響遺傳過程中DNA的斷開和再連接。細(xì)胞對DNA損傷會做出修復(fù)或細(xì)胞凋亡的反應(yīng)，癌細(xì)胞的DNA自修復(fù)能力影響損傷DNA類抗癌藥物的治療效果。一些化療藥物誘導(dǎo)DNA雙鏈上的鳥嘌吟烷基化，

7、6-甲基鳥嘌吟DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）激活的DNA修復(fù)機制能修復(fù)烷基化的核苷酸，將烷基化鳥嘌呤轉(zhuǎn)換回鳥嘌呤，抑制癌細(xì)胞凋亡。MGMT的過度表達(dá)已經(jīng)被證明可以保護造血干細(xì)胞免受烷基化劑的影響；同時，許多腫瘤細(xì)胞也有較高水平的MGMT，促使腫瘤對烷基化抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性。基于鉑類藥物的腫瘤化學(xué)治療，順鉑引起的DNA雙鏈損傷經(jīng)核苷酸剪切修復(fù)和同源重組機制作用，能重新復(fù)制成完整的DNA雙鏈，抑制細(xì)胞凋亡。DNA損傷導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，但細(xì)胞仍有時間來修復(fù)DNA損傷。對于某些癌癥，腫瘤基因功能的改變會干擾細(xì)胞周期阻滯的調(diào)節(jié)，從而產(chǎn)生耐藥性。例如，p53蛋白的突變影響細(xì)胞周期阻滯檢查點，破壞DNA損傷誘

8、導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯。p53蛋白也參與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，它的突變經(jīng)常與化療藥物的耐藥性有關(guān)。1.4抑制凋亡過程細(xì)胞凋亡有兩種既定的途徑：一種由線粒體介導(dǎo)的內(nèi)在途徑，包括B細(xì)胞淋巴瘤-2(BCL-2)家族的蛋白質(zhì)、caspase-9和Akt,以及一種與細(xì)胞表面的死亡受體有關(guān)的外在途徑。內(nèi)在和外在的途徑都是通過激活下游的caspase-3蛋白，啟動促凋亡過程，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。與細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白變性或者過度表達(dá)將會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡過程受阻，從而產(chǎn)生腫瘤化學(xué)治療的耐藥性。研究表明，BCL-2蛋白具有阻止線粒體釋放細(xì)胞色素C和中斷細(xì)胞凋亡信號的能力，過度表達(dá)抗凋亡BCL-2蛋白將導(dǎo)致白血病細(xì)胞和老鼠的胸腺細(xì)胞對

9、化療藥物產(chǎn)生耐藥眭。2納米藥物載體用于克服腫瘤耐藥性為了克服腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)的耐藥性缺陷和有效治療腫瘤，大量關(guān)于新藥開發(fā)和以更有效的方式向腫瘤部位輸送化療藥物的策略被提出。從藥物輸送的角度來看，將納米粒子與藥物結(jié)合可以改善腫瘤部位的藥物輸送和減少藥物被泵出腫瘤細(xì)胞，最終提高抗癌藥物在腫瘤細(xì)胞的作用量；將多種藥物裝載入納米藥物載體可以實現(xiàn)聯(lián)合治療，提高治療效果；利用納米藥物輸送體系靶向干細(xì)胞和阻止腫瘤細(xì)胞與周圍環(huán)境的聯(lián)系，可以有效抑制腫瘤的生長和克服耐藥性缺陷。2.1 提高細(xì)胞內(nèi)藥物聚集體外實驗表明高濃度的抗癌藥物能抑制耐藥性癌細(xì)胞的增長，可以猜測任何耐藥性的癌細(xì)胞都能被高濃度的藥物殺死，實現(xiàn)腫瘤耐

10、藥性的逆轉(zhuǎn)。由于抗癌藥物對健康組織也會有損傷，限制了治療時的藥物劑量，因此藥物在腫瘤部位的高濃度富集對克Nile瘤耐藥性至關(guān)重要。腫瘤血管特有的多孔結(jié)構(gòu)促使小分子和納米粒子在血液循環(huán)過程中通過EPR效應(yīng)可以泄露到腫瘤組織；而腫瘤組織缺少淋巴細(xì)胞，小分子和納米粒子在到達(dá)腫瘤組織后又能在腫瘤組織富集。小分子藥物在體內(nèi)很快被代謝掉，循環(huán)時間較短，EPR效應(yīng)對腫瘤的治療效果幫助不大。為了延長藥物在機體的血液循環(huán)時間，納米藥物載體是合適的選擇。“隱形”納米藥物載體不受腎臟過濾、血漿降解和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除的影響，能延長裝載藥物的血液循環(huán)時間，實現(xiàn)腫瘤組織的被動靶向，同時減少被非作用位點細(xì)胞的攝取。將納米粒

11、子外層修飾親水性的聚乙二醇形成“隱形”納米藥物載體，可以避免納米藥物載體與血漿蛋白發(fā)生疏水性和靜電相互作用，逃脫網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的“監(jiān)視”和清除。“隱形”納米藥物載體的血液循環(huán)時間受PEG鏈的長度和PEG鏈在納米粒子表面的密度影響，研究發(fā)現(xiàn)分子量為2.5KDa的PEG鏈適合修飾納米藥物載體，顯示最優(yōu)的治療效果；同時尺寸為50-150nm的納米粒子更有利于在腫瘤組織部位富集。納米藥物輸送體系通過被動靶向在腫瘤組織大量聚集，對克服腫瘤的藥物耐藥性具有重要意義。細(xì)胞外高濃度的抗癌藥物增強了通過細(xì)胞膜的藥物擴散，提高了耐藥性腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的攝取量；飽和了基于P糖蛋白(PgP)的細(xì)胞內(nèi)藥物泵出，減少藥物

12、流出細(xì)胞；克服由于藥物失活和藥物的靶向性低引起的耐藥性；克服由于凋亡過程缺失引起的耐藥性。同時，納米藥物輸送體系能在不產(chǎn)生明顯毒副作用和風(fēng)險的前提下提高給藥劑量，為治療耐藥性腫瘤提供了可行性方法。例如，PEG修飾的脂質(zhì)體負(fù)載DOX藥物(Doxil)在體內(nèi)的血液循環(huán)時間是DOX的300倍，在腫瘤組織的富集量提高了10-15倍，最終導(dǎo)致更好的腫瘤治療效果，能抑制耐藥性腫瘤的生長。對于血管化的腫瘤，納米藥物輸送體系通過EPR效應(yīng)，實現(xiàn)被動靶向；而對于血管化較少的腫瘤(例如結(jié)腸癌和胰腺癌)，納米藥物輸送體系很難實現(xiàn)被動靶向的目的。由于腫瘤各處血管壁通透性不同，藥物在腫瘤部位分布不均勻，很難實現(xiàn)完整而高

13、效的腫瘤治療，通過配體-受體之間識別作用的主動靶向策略被提出來解決此問題。將諸如抗體、適配體、多肽和碳水化合物等配體共價鍵結(jié)到納米藥物輸送體系的表面，促進了納米藥物輸送體系被腫瘤細(xì)胞攝取。目前已報道了大約有100種以上配體和受體具有專一性識別能力。腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)某些抗原，基于抗原.抗體之間的識別作用，將納米粒子表面修飾抗體能提高其在腫瘤組織的聚集量。結(jié)腸癌、B細(xì)胞淋巴瘤和轉(zhuǎn)移性的肺癌分別過量表達(dá)CC52抗原、CD19抗原和34A抗原，可以將對應(yīng)的抗體修飾到納米藥物輸送體系實現(xiàn)對腫瘤組織的主動靶向。Park等報道了乳腺癌細(xì)胞對HER2抗體修飾的免疫脂質(zhì)體粒子的攝取量是未修飾的免疫脂質(zhì)體粒子的7

14、00倍，這主要是乳腺癌細(xì)胞過量表達(dá)HER2抗原；靜脈注射后，未修飾的脂質(zhì)體粒子被巨噬細(xì)胞識別和很難進入腫瘤細(xì)胞，而HER2抗體修飾的脂質(zhì)體粒子主要分布于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，從而提高了腫瘤治療效果，克服了耐藥性問題。基于非特異性的細(xì)胞滲透多肽TAT與細(xì)胞膜兩側(cè)的磷脂具有相互作用，TAT多肽容易以易位的方式進入細(xì)胞，利用TAT多肽修飾抗癌藥物或納米粒子能提高腫瘤細(xì)胞對藥物的攝取量，增加藥物在作用位點的給藥劑量，提高腫瘤的治療效果和逆轉(zhuǎn)腫瘤出現(xiàn)的耐藥性。例如，Lee等設(shè)計了pH超敏感性多功能聚合物膠束粒子負(fù)載DOX，用于腫瘤特定酸性環(huán)境暴露耵汀多肽，提高腫瘤細(xì)胞對載藥粒子的攝取量，實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對

15、化療藥物的耐藥性。聚合物膠束由聚合物PLA-PEG-PHis-TAT(PLA:聚乳酸，PHis:聚組氨酸、PEG-PHis和DOX共組裝而成，在血液循環(huán)過程中TAT多肽被隱藏在聚合物膠束粒子的內(nèi)部；在腫瘤微酸性環(huán)境刺激下，TAT多肽暴露在聚合物膠束的表面，促進了聚合物膠束被腫瘤細(xì)胞攝取。2.2 多種藥物聯(lián)合治療與抗癌藥物被泵出細(xì)胞外有關(guān)的基因有ATP結(jié)合盒B亞家族l轉(zhuǎn)運蛋白基因(ABCBl，與P-gP有關(guān))和ATP結(jié)合盒藥物轉(zhuǎn)運蛋白(ABCC1)，利用小干擾RNA(siRNA)技術(shù)和反義寡聚核苷酸(asODNs)可以降低耐藥性腫瘤細(xì)胞內(nèi)ABCBl和ABCCl基因的表達(dá),從而減少抗癌藥物被泵出細(xì)

16、胞外，克服腫瘤細(xì)胞的耐藥性。Davis等首次報道了基于納米輸送體系裝載siRNA用于治療轉(zhuǎn)移型黑色素瘤，納米輸送體系由環(huán)糊精-聚合物組裝而成，表面修飾PEG提高粒子的穩(wěn)定性，表面修飾轉(zhuǎn)鐵蛋白賦予粒子對腫瘤細(xì)胞的靶向性。siRNA納米輸送體系能顯著沉默目標(biāo)基因M2核苷酸還原酶，顯示出較好的腫瘤治療效果。這說明了通過沉默耐藥性基因來提高腫瘤治療效果策略的可行性。進一步，Yadav等利用PEG-PbAE(PEG：聚乙二醇，PbAE：聚氨基酯)納米粒子負(fù)載與ABCBl有關(guān)的siRNA，靜脈注射24h后再次靜脈注射裝載紫杉醇藥物的PEG-PCL(PCL:聚己內(nèi)酯)納米粒子。實驗發(fā)現(xiàn)設(shè)計的體系能完全沉默體

17、內(nèi)的耐藥性基因，明顯提高紫杉醇藥物對耐藥性卵巢癌細(xì)胞的毒性，達(dá)到對耐藥性卵巢癌細(xì)胞的毒性與非耐藥性細(xì)胞的相當(dāng)oPatil等設(shè)計了同時裝載siRNA和紫杉醇藥物的PLGA(聚-丙交酯-CO-乙交酯)藥物輸送體系，載藥粒子表面修飾生物素提高了對腫瘤細(xì)胞的靶向性。裝載siRNA和紫杉醇的納米藥物輸送體系對耐藥性腫瘤細(xì)胞的毒性遠(yuǎn)高于只負(fù)載紫杉醇的納米藥物輸送體系，能明顯抑制耐藥性腫瘤的生長。中斷細(xì)胞凋亡信號(與BCL-2和缺氧.誘導(dǎo)因子HIFIa的表達(dá)有關(guān))會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)耐藥性。BCL-2家族蛋白調(diào)控細(xì)胞程序性死亡，HIFIa編碼轉(zhuǎn)錄因子，對細(xì)胞適應(yīng)缺氧狀態(tài)起重要作用1261。通過小干擾RNA(s

18、iRNA)技術(shù)和反義寡聚核苷酸(asODNs)法可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)BCL-2和HIFIct的表達(dá)，從而調(diào)控抗癌藥物引起的細(xì)胞凋亡。Chen課題組通過多孔硅納米粒子裝載與BCL-2相關(guān)的siRNA和DOX，聚酰胺胺樹枝狀分子(PAMAM)作為次級載體，分別通過靜電相互作用和化學(xué)反應(yīng)負(fù)載siRNA和DOXo實驗發(fā)現(xiàn)納米粒子裝載的siRNA能顯著抑制耐藥性腫瘤細(xì)胞BCL-2信使基因的表達(dá)，克服了由P糖蛋白介導(dǎo)的藥物泵出所引起的耐藥性；納米粒子通過內(nèi)吞作用進入細(xì)胞，DOX主要分布在細(xì)胞核附近，避免被細(xì)胞膜表面的P糖蛋白泵出細(xì)胞外，提高了DOX的藥物活性；設(shè)計的多級納米粒子能抑制對DOX顯示耐藥性的乳腺癌細(xì)

19、胞的生長，細(xì)胞毒性是DOX的132倍。轉(zhuǎn)錄因子NF-kB參與細(xì)胞對外加刺激的反應(yīng)，如壓力、細(xì)胞因子、自由基、紫外線照射和微生物抗原、調(diào)節(jié)關(guān)鍵蛋白質(zhì)的表達(dá)(BCL-2、BclXL、細(xì)胞凋亡抑制劑clAPs、生存素、TRAF、Cox-2、MMP9和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶)和細(xì)胞周期調(diào)控因子。NF-KB調(diào)節(jié)異常與慢性炎癥、自身免疫性疾病、腫瘤產(chǎn)生、腫瘤增長以及化學(xué)治療中涉及的腫瘤耐藥性相關(guān)。因此，轉(zhuǎn)錄因子NF-kB已成為腫瘤治療的新作用位點，利用NF-kB抑制劑調(diào)節(jié)抗腫瘤反應(yīng)和增強腫瘤對抗癌藥物的敏感性。吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(PDTC)作為NF-kB抑制劑，通過抑制NF-kB釋放IKBct阻斷NF-k

20、B的活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Fan等利用葉酸修飾的殼聚糖納米粒子裝載DOX和PDTC，載藥粒子通過靶向性內(nèi)吞作用被耐藥性腫瘤細(xì)胞攝取，在酸性內(nèi)涵體和細(xì)胞液環(huán)境刺激下實現(xiàn)藥物的可控釋放；DTC抑制NF-kB的活性，克服了細(xì)胞耐藥性，提高釋放的DOX治療效果。實驗結(jié)果顯示殼聚糖納米粒子在中性或堿性條件下緩慢釋放DOX藥物，在酸性環(huán)境下實現(xiàn)藥物快速釋放，2h內(nèi)大約有75.95%的藥物被釋放出來，這主要是由于在中性和堿性環(huán)境下，殼聚糖聚合物的臨界聚集濃度低于酸性環(huán)境；葉酸的引入賦予納米粒子靶向性，提高納米粒子被腫瘤細(xì)胞攝取；相比于DOX和只負(fù)載DOX的納米粒子，同時負(fù)載DOX和PDTC的納米粒子對耐藥性腫

21、瘤細(xì)胞顯示出最高的細(xì)胞毒性，說明同時負(fù)載NF-KB抑制劑和DOX藥物的納米粒子能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。2.3靶向腫瘤干細(xì)胞和阻止癌細(xì)胞與周圍環(huán)境的聯(lián)系腫瘤干細(xì)胞對各種腫瘤治療具有抵抗性，而傳統(tǒng)的化學(xué)療法往往無法將它們摧毀。腫瘤干細(xì)胞的耐藥性通過增加Wnt/13-catenin和Notch信號、改變DNA修復(fù)機制和延緩細(xì)胞增殖來實現(xiàn)。一項對骨肉瘤細(xì)胞的研究表明，抗腫瘤藥物沙利霉素可以靶向干細(xì)胞，通過Wnt/13-catenin信號通路的中斷來抑制腫瘤細(xì)胞的生長增殖。因此，Zhang等設(shè)計了奧曲肽修飾的聚合物膠束粒子負(fù)載沙利霉素和紫杉醇藥物，膠束粒子能有效地靶向從乳腺癌細(xì)胞分離出的腫瘤干細(xì)胞(CD

22、44+/CD24-),對腫瘤的治療效果明顯優(yōu)于沙利霉素藥物和紫杉醇。用奧曲肽修飾負(fù)載聚合物膠束粒子賦予了聚合物膠束粒子對癌細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)的生長激素抑制因子受體的靶向能力，提高了細(xì)胞對膠束粒子的攝取量，可以同時治療腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞，克服了腫瘤細(xì)胞的耐藥性。癌細(xì)胞周圍的支持間質(zhì)和血管為癌細(xì)胞提供能量和進行物質(zhì)交換，促進癌細(xì)胞生長和增殖，若阻止癌細(xì)胞與周圍間質(zhì)和血管的聯(lián)系，就能克服癌細(xì)胞的耐藥性。眾所周知，成熟的B-細(xì)胞惡性腫瘤通過CXCR4信號與周圍環(huán)境進行交流獲取能量，而基質(zhì)細(xì)胞位于骨髓微環(huán)境中，能分泌CXCR4的配體一基質(zhì)細(xì)胞因子，促使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨髓，并在骨髓處生長和獲得耐藥性信號。CXCR4拮抗劑作為納米藥物的重要補充可以破壞腫瘤與周圍環(huán)境的相互作用，迫使白血病細(xì)胞返回血液，提高了細(xì)胞對化療藥物的敏感性。Jai等利用白蛋白和通過具有酸性環(huán)境響應(yīng)性的腙鍵連接DOX的細(xì)胞周期蛋白肽組裝成納米藥物載體，其中細(xì)胞周期蛋白肽可靶向血小板源生長因子受體。由于靶向識別作