1、. .右雷佐生用于將蒽環類藥物作為輔助化療乳腺癌患者的心臟保護作用一項為期10年單個研究機構的應用經歷Franco Testore, Simona Milanese,Marco Ceste, Enrico De Conciliis,GiuseppeParello, ClaudioLanfranco,RobertoManfredi,GianfrancoFerrero,CarlottaSimoni,Loredana Miglietta,Silvia Ferro,Lorena Giatrtto And Giuseppina BossoOncology Unit,Ospadale Cardinal M

2、assaia,Asti,Italy意大利概要：研究背景與目的：蒽環類藥物是高度有效且被廣泛使用的細胞毒性藥物。但是，與累積劑量相關的心臟毒性經常會限制該類藥物的臨床應用。一些臨床試驗已經證實，右雷佐生可以預防這種嚴重毒性反響的發生。本研究的目標是在10年來使用蒽環類為主化療方案且主要是進展輔助化療的乳腺癌患者中，聯合使用右雷佐生，分析其心功能不全的發生率。方法：我們對自1993年1月至2003年10月在本中心承受乳腺癌治療的女性患者進展了回憶性分析。我們回憶了患者的病歷，并總結了從開場治療前的首次訪視起有關患者特征、治療史以及不良事件的相關數據，采用本中心專為臨床病歷管理開發并設計的軟件199

3、9 OK-DHTM加以分析?；颊咴陂_場化療之前均承受了心電圖評估，隨后進展了心衰的臨床監測。對出現有心功能不全病癥和體征的患者，需再次進展心電圖檢查。如果臨床表現高度提示心功能不全，應進展超聲心動圖和進一步的心臟病學檢查。是否出現提示充血性心力衰竭CHF的病癥和體征是主要的療效判斷指標。結果：共有318例女性患者承受了以蒽環類藥物阿霉素或表阿霉素為主的聯合化療方案治療，其中大多數承受的是輔助化療n=285。大多數患者為乳腺癌早期n=302，僅有16例女性患者為遠處轉移，但均具有良好的預期壽命至少1年。所有患者在每個化療療程使用蒽環類藥物之前，均從靜脈給予右雷佐生1000mg/m2。中位隨訪時間

4、為35個月。在此期間，5例患者1.57%出現了CHF的病癥和體征。在本研究期間，無患者因心衰死亡。右雷佐生具有良好的耐受性，無藥物相關的不良事件發生。結論：與以往使用蒽環類為主化療方案但不使用右雷佐生的患者資料相比，本研究組心臟毒性的發生率明顯降低。在承受以蒽環類為主方案化療的早期或進展期女性乳腺癌患者中，右雷佐生作為一種輔助治療藥物，被證明具有心臟保護作用。但是，上述有關輔助治療的研究結果尚需要前瞻性隨機對照臨床試驗加以證實。研究背景蒽環類藥物是高度有效且被廣泛應用的細胞毒性藥物1。但是，與累積劑量相關的心臟毒性使得其應用經常受到限制。盡管在低劑量時這類藥物也可以產生近期或遠期的心臟毒性，但

5、一種特征性的不可逆臨床心肌病在累積劑量到達一定程度時即可發生。其發生率在阿霉素累積劑量為400mg/m2時為5%，550mg/m2時為26%，700mg/m2時為48%2。此外，敏感度更高的技術如多門控探測MUGA掃描和超聲心動圖被用來檢測亞臨床狀態的心臟損害；但是，它們還未在臨床實踐中被廣泛應用。雖然表阿霉素的心臟毒性較阿霉素低，但同樣具有明顯的心臟毒性風險。在表阿霉素的累積劑量大于700-1000mg/m2時，充血性心力衰竭的發生率為16-35%3,4?；貞浶匝芯空f明，年齡大于75歲5，伴有活動性心臟病6及之前承受過胸壁放療7的患者易患蒽環類藥物導致的心臟毒性反響。在年輕患者中，心臟毒性的

6、預期發生率也相對較高在阿霉素的累積劑量到達450 mg/m2時，年齡小于15歲的患者中有25%出現了心臟毒性反響。在兒科患者中，遠期心臟毒性尤為明顯。盡管數據可能存在一定偏差，有研究提示遠期心臟毒性在承受阿霉素治療的兒童惡性腫瘤存活者中的發生率可以高達71%8,9。但是由于個體易感性的差異，準確預測哪一個患者會出現心臟毒性反響，或者當累積劑量到達多少時會出現心臟毒性反響的可能性很小。此外，除非出現臨床明顯的遲發性心臟毒性反響，腫瘤科醫生也很難決定如何延長高危患者的隨訪時間。阿霉素相關的CHF發生率被證明也和給藥方案有關。每周一次給藥具有比每3周一次給藥更低的發生率10。因此，為減輕心臟毒性，多

7、種不同的阿霉素給藥方案被廣泛研究。每周給藥一次11和持續滴注12可以明顯降低心臟毒性發生率，這提示藥物的血漿峰濃度存在潛在的致病作用。減低心臟毒性的其它方法包括使用蒽環類類似物13，如脂質體包裹的阿霉素14。但是，目前臨床實踐中最廣泛采用的方法是在給藥到達預先設定的累積劑量時通常為阿霉素450-550 mg/m2，表阿霉素900-1000 mg/m2中止治療15。但是，這種早期治療中斷無法顧及心臟毒性的個體易感性，并會影響到治療效果。同時，如果腫瘤復發，后續的化療方案選擇也會受到限制2,16。盡管存在其它一些理論，但蒽環類藥物導致的心臟毒性最可能的生化機理為形成細胞內蒽環類藥物-鐵螯合物，催化

8、產生具有極度活性的羥基自由基17-20。這些自由基與細胞膜脂質反響，從而引起肌細胞的氧化損傷21。心肌不具備有效的自由基去除系統，因此其抗氧化水平難以阻擋自由基的攻擊22,23。右雷佐生是一種二酮哌嗪化合物，可以水解形成類似EDTA的螯合劑。在細胞內，右雷佐生水解成開放環形式，與鐵離子結合從而減少蒽環類藥物-鐵離子復合物及自由基的生成24,25。右雷佐生起初是一種抗腫瘤藥26，隨后在多種動物模型中發現其抗腫瘤活性很低，但對蒽環類藥物導致的臨床及形態學心臟損害卻具有很好的保護作用27。在一些乳腺癌細胞系中，右雷佐生與蒽環類藥物的相互作用研究沒有陽性發現28。臨床研究說明，在劑量為10:1的比例時

9、，右雷佐生對于承受阿霉素或表阿霉素治療患者的無進展生存期及總生存期沒有影響15,29-31；只有一項研究數據說明，使用右雷佐生患者的化療反響率降低32，其余大多數研究并未發現差異15,30-32。缺乏相互作用并不令人驚奇，右雷佐生的心臟保護機理去除自由基與蒽環類藥物拓撲異構酶II抑制劑的細胞毒作用無關28。一些臨床試驗證實了在承受阿霉素29,30,32-34、表阿霉素15,31或是阿霉素聯合紫杉醇35化療的患者中，右雷佐生具有心臟保護作用。在這些研究中，CHF的發生率與蒽環類藥物的累積劑量和隨訪時間有關。在給予右雷佐生組的發生率為1%到7%，在未給予右雷佐生組的發生率為8%-24%差異全部具有

10、統計學顯著性。在給予右雷佐生組，偶見中性粒細胞減少癥和血小板減少癥。但是，骨髓抑制通常只發生在使用超過推薦劑量藥物的患者36。由于越來越多的證據說明右雷佐生對于承受蒽環類藥物的患者具有心臟保護作用，本中心即意大利亞士帝Ospedale Cardinal Massaia (前身為Ospedale Civile)自上世紀90年代早期就已開場廣泛使用右雷佐生33,34。在此，我們將本中心長達10年的女性乳腺癌患者資料進展了回憶性數據分析，以評估共同使用右雷佐生對蒽環類藥物介導的病癥性CHF是否存在保護作用。方法患者選擇自1993年1月至2003年10月，在本中心承受右雷佐生和以蒽環類為主聯合化療的早

11、期或進展期女性乳腺癌患者入選本組。具體入選標準為：組織學證實為早期或轉移性乳腺癌；女性；無嚴重伴發疾病或精神疾??；預期壽命在轉移性病例組1年以上；無CHF病史、近期1年以內心肌堵塞病史或病癥性心臟瓣膜病。分析所用數據由本醫院數據庫中的病案信息獲得。數據庫軟件1999OK-DHTM由意大利亞士帝DATA SHOP公司提供專門為本中心開發和設計，自1993年1月1日起開場應用。在這個系統內，數據在門診和/或化療療程中收集輸入，此后不能修改。我們嚴格以數據庫中的標準化療方案為依據制定每一個化療療程的藥物處方。治療全部患者承受了1000 mg/m2的右雷佐生治療，將其稀釋在500ml乳酸林格液中，在使

12、用蒽環類藥物之前30分鐘給藥，15分鐘內靜脈滴注完畢?；煰煶痰臄盗咳Q于化療方案及治療設置輔助化療與姑息化療。除非發生了明顯的毒性反響，承受阿霉素或表阿霉素輔助化療的患者應進展4-6個化療療程的治療。在已有腫瘤遠處轉移的患者中，治療應持續6個月，除非在內科醫生的建議下中止，或因病情進展及無法耐受的毒性反響而中止。臨床評估我們記錄了患者的病史，進展了體格檢查，并對其體力狀態做了評估。在開場化療前，所有患者進展了血液學檢查血紅蛋白、全血細胞計數、絕對中性粒細胞計數和血小板計數和血生化檢查肌酐、葡萄糖、膽紅素、AST、ALT、乳酸脫氫酶LDH及堿性磷酸酶。在每個化療療程前進展血液學參數、血生化及毒

13、性檢查。另外在每次門診訪視時，進展實驗室檢查血常規、葡萄糖、肌酐、ALT、AST、電解質、LDH、堿性磷酸酶，并對結果予以回憶。本中心就診的患者中，無疾病證據的患者進展輔助化療組在最初2年每3個月門診復查1次，此后3年中每6個月復查1次，再以后每年復查1次，直到手術后10年如未到10年患者死亡，那么至死亡時為止。對于病情進展的患者，由內科醫生依據病情和臨床情況負責定期監測。心臟評估所有患者在開場化療前進展了ECG評估。治療期間和每次化療完畢后的隨訪訪視過程中，由腫瘤科醫生監測CHF的病癥和體征。如果出現了運動性呼吸困難或胸痛等提示心臟毒性反響的病癥或體征，由一名心內科專家再次進展ECG評估。心

14、內科醫生只被要求對臨床CHF病癥做出評估，通常并不知道患者是否承受了右雷佐生治療。因為超聲心動圖或其他一些心功能試驗如MUGA掃描并非常規臨床檢查工程，在本組病例隨訪中未做要求；但當臨床表現需要時，我們對患者進展了上述檢查。此外，我們更加關注對CHF發生率的評估，以及可能影響患者日常生活的病癥性心律失常。而對于沒有臨床體征的心功能不全患者，監測無病癥的左室射血分數LVEF有無降低并不是本研究的重點。結果我們按照合格標準確認共有318例女性患者入選本研究組。患者中位年齡為59歲30-77歲。人口學和腫瘤相關特征見表1【37】。入選患者中大多數n=302；95.0%為腫瘤早期患者，只有16例女性為

15、遠處轉移患者，其預期壽命較長1年。大多數患者只承受了輔助化療n=285；89.6%，16例患者承受了進展期化療姑息性，其余17例患者在疾病不同時期分別承受了輔助及姑息性化療。表2列出了化療方案。最常用的方案為阿霉素加環磷酰胺40.6%的患者，其次為氟尿嘧啶、表阿霉素加環磷酰胺30.5%。如表3所示，大多數承受阿霉素治療的患者87.4%，其累積劑量為200-400mg/m2，大多數承受表阿霉素治療的患者85.3%，其累積劑量為401-600mg/m2。表1 在本研究中心在診斷承受基于蒽環霉素化療及阿霉素治療的乳腺癌女性患者時所選的人口學及臨床特征n=318特征患者數目(%)年齡(歲)300 (0

16、)314012(3.8)415048(14.6)516092(28.8)6170106(33.6)7060(19.2)根據美國TNM癌癥聯合委員分期37的腫瘤分類T193(29.3)T2142(44.6)T321(6.6)T441(12.9)TXa5(1.6)NA16(5.0)N0102(32.0)N1149(46.9)N238(12.0)N34(1.2)NXa11(3.5)NA14(4.4)M0243(76.4)M111(3.5)MXa50(15.7)NA14(4.4)ER 狀態ER-陽性169(53.1)ER-陰性112(35.2)NA37(11.7)絕經期狀態絕經前期129(40.6)絕

17、經后180(56.6)NA9(2.8)a 不可評估ER=雌激素受體；NA=不適用表2 1993年1月至2003年10月期間，在我們的研究中心給予早期或進展期乳腺癌女性患者右雷佐生相關的化療 (n=318方案給藥劑量和療程中位數患者人數(%)阿霉素 (60 mg/m2) + 環磷酰胺(600 mg/m2) 4療程129(40.6)阿霉素(75 mg/m2) 6 療程 14(4.4)阿霉素(50 mg/m2) +紫杉醇(175 mg/m2) 6療程 57(18.0)氟二氧嘧啶 (500 mg/m2) + 阿霉素 (50 mg/m2) +環磷酰胺(500 mg/m2) 6療程 2(0.6)氟二氧嘧啶

18、(600 mg/m2) +表阿霉素 (75 mg/m2) +環磷酰胺(500 mg/m2) 6療程97(30.5)表阿霉素每周給藥(25 mg/m2) 中位數20周3(0.9)多種方案a16(5.0)a 未指定表3來自我們數庫的所有患者的累積蒽環霉素劑量阿霉素 mg/m2 (n=207)患者數量(%)表阿霉素mg/m2(n=102)患者數量(%)20020(9.6)2006(5.9)200-400181(87.4) 200-4005(4.9)401-6005(2.4) 401-60087(85.3)6001(0.6)6004(3.9)a 此表不包括承受第一次基于阿霉素治療方案的輔助治療，隨后基

19、于阿霉素治療9例患者心臟學結果我們對所有318例患者進展了心臟毒性的評估。全部患者的中位隨訪時間為35個月8-59個月，在出現臨床CHF患者組中，中位隨訪時間為52個月24-78個月。在10年隨訪期的最后一次門診統計中，有19例患者5.97%定期服用利尿藥，但沒有患者使用洋地黃類及抗心律失常藥。在沒有使用利尿藥的患者中，沒有觀察到CHF的病癥和體征。上述19例患者均請求心內科進展了會診，在心內科醫生的建議下做了進一步的檢查。經會診，14例患者屬于臨床代償期，給予利尿藥治療高血壓或繼發于使用皮質激素的液體潴留；這些患者之后沒有再被診斷為CHF。其余5例患者患者總數的1.57%具有CHF的病癥或體

20、征，進一步檢查發現其中3例患者按照紐約心臟協會NYHA分級為I度心衰，其余2名患者為II度心衰。2例患者在開場輔助化療1年內開展為CHF，其余3名患者分別在開場輔助化療后1年、3年和5年后開展為CHF。所有承受利尿藥治療的非代償CHF患者的蒽環類藥物累積劑量見表4。與全部患者的統計結果表3相比，蒽環類藥物的累積劑量無顯著性差異。這5例開展為CHF患者的人口學和臨床特征列于表4。其它的心臟病危險因素有：1例患者患有高血壓病，另1例患者患有肥胖癥。其余3例患者無其他心臟病危險因素。無患者死于CHF，且所有病例經單純的醫學治療足以使病癥得到控制。2例CHF患者死于腫瘤惡化，其余3例患者在2003年1

21、0月最后一次隨訪評估時仍然存活，且到達了臨床代償分別為診斷心衰后2個月，36個月和60個月。表4 承受基于右雷佐生+蒽環霉素化療時發生充血性心力衰竭患者的人口學及臨床特征。所有承受輔助化療的患者患者CHF危險因素化療治療CHF 疾病特征生命體征a死亡原因初次承受蒽環霉素治療的年齡歲同時發病率主要蒽環霉素藥物總療程數蒽環霉素及累積劑量(mg/m2)CHF發生時間(mo)bNYHA 分級161肥胖A-TAX4DOX 20012II死亡疾病進展263無FEC4EPI 2404I死亡疾病進展365無A-TAX6DOX 30060II存活NA467無AC2DOX 1202I存活NA566高血壓AC4DO

22、X 24036I存活NAa 2003年10月記錄的生命體征；b 自初次承受蒽環霉素藥物治療方案開場的時間AC=阿霉素+環磷酰胺；A-TAX=阿霉素+紫杉醇；DOX=阿霉素；EPI=表阿霉素；;FEC=氟二氧嘧啶+表阿霉素+環磷酰胺 NA=不適用；NYHA=紐約心臟協會平安性在本組患者中，未發現與右雷佐生治療相關的嚴重不良事件。本研究未收集WHO 1級和2級骨髓毒性的相關數據。討論盡管蒽環類藥物相關的心臟毒性已經被明確認定，但由于其高度有效性，在成人及兒童實體腫瘤和惡性血液病的治療中仍被廣泛使用。由于蒽環類藥物的推廣及惡性腫瘤患者生存期的顯著延長，該類藥物的使用越來越廣泛。因此，其相關的心臟毒性

23、在將來會顯得尤為重要。蒽環類藥物不再是像過去一樣僅用于有遠處轉移的腫瘤患者，而是越來越多的用于預期壽命較長患者的輔助化療。同時，蒽環類藥物現在被用于與新化療藥如紫杉烷類合用，或者作為生物制劑如曲妥單抗的序貫用藥，而這些藥物本身即具有心臟毒性。雖然臨床心臟毒性與蒽環類藥物的累積劑量高度相關，但目前研究說明，亞臨床心肌損害可以從初次給藥開場。高劑量阿霉素400-450 mg/m2會在很大一局部患者中41%引起臨床CHF32；在更高的累積劑量下，出現心臟毒性的比例會更高劑量為700 mg/m2時為48%2。但是，一項近期的回憶性分析認為，即便給予低劑量阿霉素400 mg/m2，也會有5%的患者出現C

24、HF，且這一比例隨著隨訪時間延長可能會更高2。還有證據說明，盡管不是很常見，在阿霉素累積劑量300 mg/m2時也會出現臨床心臟損害2。也有單劑量給予阿霉素50 mg/m2出現CHF的報告10。在承受化療的多種實體腫瘤患者中，右雷佐生被證實可以降低蒽環類藥物介導的心臟毒性，這使得患者可以平安的承受更高累積劑量的化療2。一些隨機試驗說明，右雷佐生不影響蒽環類藥物的抗腫瘤效果15,30-32。右雷佐生的毒性主要為血液學毒性，其在按推薦劑量使用時輕微且無臨床相關性31,32。右雷佐生在將來可能被廣泛應用為心臟保護藥物，其中一些領域的研究正在進展，如應用于不同患者群體如老年或兒童患者，應用于不同腫瘤類型，或者與非蒽環類藥物合用。但是，右雷佐生理想的給藥方案尚待建立。蒽環類藥物在單劑量給藥后，一般可能需要幾天的時間才引起心臟損害，可右雷佐生目前是在蒽環類藥物給藥前的30分鐘，經15分鐘的靜脈滴注單次給藥，其半衰期相對較短140分鐘38。一項可行性研究證明了持續滴注右雷佐生長達96小時的可能性36。目前還需要其他研究來進一步證實這是否可以增強其心臟保護作用。我們的回憶性分析發現，在承受以蒽環類藥物為主化療且主要為輔助化療的乳腺癌患者中，如果配合使用右雷佐生，臨床CHF的發生率為1.57%。相