1、指導原則中的臨床統計部分和IVDstatistics程序的指導思想蕓豆莢2013/12一、腫瘤標志物類定量檢測試劑注冊申報資料指導原則(3)統計學分析數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定性結果的一致性分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%(或99%的置信區間。以交叉表的形式總結兩種試劑的定性檢測結果，對定性結果進行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結果的一致性。定量值相關性和一致性分析用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試

2、劑結果，x是參比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數，同時應給出b的95%(或99%置信區間，定量值結果應無明顯統計學差異。另外考慮到在不同的樣本濃度區間試劑的性能可能存在一定差異，因此，建議對總體濃度范圍進行區間分層統計，對不同濃度區間內的結果進行相關性分析以更好的驗證兩種試劑的相關性。二、乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸定量檢測試劑注冊技術審查指導原則(3)統計學分析 數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。 兩組數據結果的相關性、線性回歸的結果。對相關性及線性方程的顯著性檢驗，驗證兩種試劑定量結果

3、的一致性。陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%(或99%的置信區間。以交叉表的形式總結兩種試劑的定性檢測結果，對定性結果進行四格表卡方或kappa檢驗。另外考慮到對不同樣本類型的檢測結果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型分別進行統計分析，以對考核試劑的臨床性能進行綜合分析。三、人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床研究注冊技術審查指導原則3.統計學分析(1)數據預處理、差異數據的重新檢測或驗證鑒別以及是否納入最終數據統計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改等。(2)一致性分析和相關性相關性主要包括陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%(或99%的置信區間。一般可采用

4、四格表卡方檢驗或kappa檢驗對兩種試劑定性檢測結果的一致性進行分析。對于定量試劑，應選用特定的數據分析模型(如Bland-Altman模型)對兩種試劑定量分析結果的一致性進行分析。同時，還應采用回歸分析的方法分析兩種試劑檢測結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結果，x是對比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數，并給出a和b的95%(或99%置信區間。由于對不同的HIV-1基因型或者不同濃度區間樣本，試劑的性能可能存在一定差異，因此，建議對總體樣本，按照濃度范圍和/或基因型進行區間分層統計，對不同區間內的結果進行相關性和一致性分析，

5、以更好地驗證兩種試劑的相關性。四、流行性感冒病毒核酸檢測試劑注冊申報資料指導原則(3)統計學分析數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%(或99%的置信區間。以交叉表的形式總結兩種試劑的定性檢測結果，對定性結果進行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結果的一致性。另外考慮到對不同樣本類型以及不同年齡段人群的檢測結果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同年齡段人群分別進行統計分析，以對考核試劑的臨床性能進行綜合分析。五、流行性感冒病毒抗原檢測試劑注冊申報資

6、料指導原則(3)統計學分析數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定性結果的一致性分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%(或99%的置信區間。以交叉表的形式總結兩種試劑的定性檢測結果，對定性結果進行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結果的一致性。另外考慮到對不同樣本類型以及不同年齡段人群的檢測結果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同年齡段人群分別進行統計分析，以對考核試劑的臨床性能進行綜合分析。六、流式細胞儀配套用檢測試劑注冊技術審查指導原則(3)統計學分析數據預處理、差異數據的重新

7、檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。相關性和一致性分析可以采用線性回歸的方式驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式列出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結果，x是參比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數，同時應給出b的95%(或99%置信區間，定量值結果應無明顯統計學差異。另外考慮到某些檢測指標在不同的樣本濃度區間、不同年齡段人群或不同疾病來源的樣本可能有較明顯的差異，因此，如有必要，建議以上述相關要素為依據分組并對各組數據分別進行統計分析，以更好的驗證兩種試劑的相關性。七、病原體特異性M型免疫球蛋

8、白定性檢測試劑注冊技術審查指導原則(3)統計學分析數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定性結果的一致性分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%的置信區間。以交叉表的形式總結兩種試劑的定性檢測結果，對定性結果進行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結果的一致性。另外考慮到對不同樣本類型以及不同人群的檢測結果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同人群分別進行統計分析，以對考核試劑的臨床性能進行綜合分析。八、弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒2型抗體及IgG抗體親合力檢測試

9、劑注冊申報資料技術指導原則5.統計學分析對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法，如檢測結果一致性分析、RO8析和陰性/陽性符合率等。對于本類定性檢測試劑對比實驗的等效性研究，常選擇配對2X2表的形式總結兩種試劑的定性檢測結果，對定性結果進行x2檢驗或kappa檢驗以檢驗兩種檢測試劑檢測的一致性。統計學分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統計學差異，并驗證其一致性是否具有統計學意義。以kappa檢驗為例，除應計算kappa值外，還應對總體kappa值與“0”之間的差別是否具有統計學意義進行假設檢驗。對于半定量檢測試劑對比實驗的等效性研究，應在上述統計分析的基礎上，根據臨床試驗數據分布特點，采

10、用Person相關系數等統計方法對考核試劑檢測值與對比試劑檢測值線性相關關系進行分析。在臨床研究方案中應明確統計檢驗假設，即評價考核試劑與對比試劑是否等效的標準。對于定量檢測試劑對比實驗的等效性研究，用回歸分析驗證兩種試劑結果的一致性,建議統計學負責人根據試驗設計特點，選擇適用的回歸分析方法，如Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析等。（3）臨床研究結果及分析數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統計、對灰區樣本、異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。結果的一致性分析計算陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%的置信區間。采

11、用適當的統計學方法，對定性檢測試劑進行一致性評價，對半定量檢測試劑進行線性相關性分析，對定量檢測試劑進行一致性分析。另外考慮到對不同樣本類型以及不同人群的檢測結果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同人群分別進行統計分析，以對考核試劑的臨床性能進行綜合分析。九、天津市體外診斷試劑（第二類產品）臨床研究技術審查指導原則五、試驗數據分析（一）對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法。1、對定性試劑，應分析考核試劑的敏感性、特異性、陽性預期值、陰性預期值、陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%的置信區間、考核試劑和對比試劑的一致性（如kappa值）。2、對定量試劑，應分析考核試

12、劑陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%的置信區間、考核試劑和對比試劑的一致性（如kappa值）等之外，還應該分析考核試劑與對比試劑的相關性、線性回歸、定量準確性及一致性（如Bland-Altman模型），如入選樣本存在不同分型還應進行分組分析考核試劑與對比試劑的相關性、線性回歸、定量準確性及一致性（如Bland-Altman模型）等。3、對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和對比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）、回歸方程斜率及y軸截距等指標。4、對于統計方法的選擇可以選擇多種方法，而不用過于強調一種方法。在臨床研究方案中應明確統計檢驗假

13、設，即評價考核試劑與對比試劑是否等效的標準。十、C反應蛋白定量檢測試劑盒注冊技術審查指導原則（征求意見稿）（3）統計學分析數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定量值相關性和一致性分析用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結果，x是參比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數，同時應給出b的95%（或99%置信區間，定量值結果應無明顯統計學差異。另外考慮到在不同的樣本濃度區間試劑的性能可能存在一定差異，因此，建議對總體濃度范圍進行區

14、間分層統計，對不同濃度區間內的結果進行相關性分析以更好的驗證兩種試劑的相關性。從以上的原則中可以看出，對于診斷試劑的統計學分析基本是一致的，對于定性試劑，主要是1、陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%的置信區間。2、行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結果的一致性。做完這些統計應該是足夠了。這些在IVDstatistics中都有體現。這里探討幾個統計技術方面的話題：1、95%勺可信區間：目前有好幾種算法：可參見程序和幫助文件：個人感覺最常用的是二項分布法，這個算法應該是最準確的算法，但只能用程序算；另外用比較多的Wald法（點估計，近似正態分布法？），這個算法最簡單

15、，但準確度較低。2、配對卡方檢驗（McNemar在國內的教科書中，都是用傳統的公式，b+c40時用校正公式。但在不同的程序中，并不相同，SPSSR采用精確概率法，MedCalc在25時用精確概率法，而在25時用校正的公式，而SAS好象只用傳統的公式計算。這里我無法認定用哪種算法好，但應都有道理，不能認定為錯。我想可能理論上精確概率法最好，但只能用程序算，另外對于很大的數據，可能出現無法計算的情況。3、一致性檢驗這是指導原則中的必選項之一。然而在一般的教科書中，只對Kappa系數計算進行了說明，對于其95%的可信區間和非0檢驗提的很少。統計上Kappa系數不只應用于配對的四格表，對于半定量的有序

16、數據同樣適用，反過來可認為四格表是有序數據的最簡單的特例。在這里要注意的事Kappa的標準誤有兩個，分別用于可信區間和非0檢驗，計算公式不同，SPS竽口MedCalc都沒能同時給出計算值，另有限的幾篇中文期刊文章竟然不少用錯了。關于這兩個Se的計算公式在程序的幫助里可以找到，Se(K)用于計算可信區間，Se0(K)用于非0的檢驗。定量試劑的臨床統計：1、以上指導原則均指出要進行回歸分析，即計算回歸方程y=a+bx,相關系數(R)或R2;從統計學角度，對方程進行檢驗，即a,b的檢測，得出直線相關關系是否成立。事實上對方程的檢驗，對比的檢驗，還有對r值的檢驗結果和意義都是一樣的，該檢驗和算法在方法

17、上沒有什么異義，教科書以及多數的軟件結果都是一樣的。在統計上，應該同時對這些值的95%CI進行計算，并作散點圖，顯示出更多或更直觀的結果。注意的是如果數據不呈正態分布，此時r值不應采用簡單相關系數，而應計算秩(spearman)相關系數。2、Bland-Altman分析：這在部分的指導原則中指出來了。Bland-Altman分析主要是作一個圖，用差值或比值等，一般來說界外值在5%以內，說明一致性較好，但沒有嚴格的標準。不過從圖上可以直觀的看出數據的離散程度。3、t檢驗或秩和檢驗，配對定量的數據需不需要t檢驗？從以上的指導原則上看并沒有要求。可能因為是太習慣了吧，大多數人都可能會進行t檢驗,在算

18、法上，t檢驗相對簡單，也沒有什么爭議。但如果數據差值不呈正態分布，理論上應用秩和檢驗。4、定量數據的描述：拿到一組數據后，應對基本的情況進行描述，描述的量比較多，不過個人覺得太多也沒有必要，在IVDstatistics中，提供均值、標準差、最大值、最小值、偏度、峰度，我想應該足夠了，另外一個較為形象的描述是作直方圖。有些指導原則里寫了說樣本應盡量均勻分布，我想這一點是很難做到的，非生理的疾病值不會按統計學上理想的狀態分布，以偏態分布居多。如果做不到均勻分布，但我想要考察試劑的性能，高、中、低值的相對連續的分布不能有所缺失，用直方圖可以直觀的表示出來。5、正態分布：這是進行以上一些檢驗在統計學上的基本要求。正態分布算法很多，目前認為較好的算法是W檢驗和D'Agostino檢驗。在計算方面，正態分布的計算很復雜，只有用程序進