1、 EGFR突變陽性NSCLC患者，TKI如何聯合其他治療同步or序貫or交替？EGFR-TKI一線治療僅供醫療專業人士參考374,221.022 2015.3.12-2016.3.12八項隨機研究奠定了TKI在EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO

2、2012研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6

3、月對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優于化療對于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進展生存約70%約30%10-11個月5-6個月對于明確的EGFR基因突變陽性患者，TKI是唯一首選的標準治療一線化療期間檢測出EGFR突變陽性應終止或完成化療后換EGFR-TKI ; 或在現有化療的基礎上加EGFR-TKIEGFR突變在一線化療中發現，在TKI為基石治療的同時，是否可以與其他治療聯合？ +其它驅動基因靶向治療？+化療？+抗血管生成治療？+ 免疫治療？EGFR-TKIEGFR-TKI 聯合 化療TRIBUTE吉非替尼聯合同步化療厄洛替尼聯合同步化療在非選擇性人

4、群中，化療與TKI同步聯合在非選擇性人群中，化療與TKI同步聯合未有額外獲益048121620240.00.00.40.60.81.0INTACT 2 Paclitaxel/ carboplatin500mg/d250mg/dPlacebo Survival (months)MST(months)1-year survival500mg 250mg Placebo 8.7 9.8 9.9 37% 41% 42%048121620240.00.00.40.60.81.0INTACT 1 gemcitabine/ cisplatin500mg/d250mg/dPlacebo Survival (m

5、onths)MST(months)1-year survival500mg 250mg Placebo 9.9 9.9 11.1 43% 41% 45%05815250.00.00.40.60.81.020Placebo TarcevaMonths on studySurvival rateErlotinib PlaceboMedian survival (months) 10.6 10.51-year survival rate (%) 46.9 43.8Hazard ratio 0.995 (p=0.95)TALENT0900.00.00.40.60.81.0807060403020105

6、0Placebo TarcevaLog-rank P = .4863Time (weeks)Probability FunctionGiaccone G, et al. JCO 2004; Herbst RS, et al. JCO 2004Gatzemeier U et al. JCO 2007; Herbst et al. JCO 2005在選擇性人群(不吸煙/輕度既往吸煙)中，化療與TKI同步聯合后序貫l主要終點: PFSl次要終點: EGFR突變/野生型患者的RR、PFS和OS CALGB 30406: 研究設計P. A. Janne et al. JCO 2012 ; 30: 206

7、3-69 *從不吸煙: 一生吸煙100 支; 輕度既往吸煙: 戒煙1年，吸煙10包年厄洛替尼厄洛替尼ECOG PS 0-1從不吸煙或輕度既往吸煙*既往未經化療的IIIB/IV期腺癌或細支氣管肺泡癌(n=181)R厄洛替尼N=82紫杉醇 +卡鉑+厄洛替尼(6個周期, q21d)N=100PDPD研究結果: 整體人群的PFS和OS對于不吸煙/輕度既往吸煙的晚期肺腺癌患者，厄洛替尼單藥治療或與卡鉑+紫杉醇聯合治療6個周期后序貫厄洛替尼方案的療效相近，但前者毒性更小E (n=81)中位PFS=6.7個月 (4.0-8.3)ECP (n=100)中位PFS=6.6個月 (5.4-8.2)0420.00.

8、00.40.60.81.036302418126Time (monts)Progression-Free Survival(proportion)E (n=81)中位PFS=24.3個月 (18.4-31.3)ECP (n=100)中位PFS=19.6個月 (14.4-28.7)0420.00.00.40.60.81.036302418126Time (monts)Overall Survival(proportion)P. A. Janne et al. JCO 2012 ; 30: 2063-69 研究結果: 不同EGFR突變狀態的PFS和OSE組ECP組最有可能從厄洛替尼或厄洛替尼聯合卡

9、鉑/紫杉醇中獲益的人群為EGFR突變的患者P. A. Janne et al. JCO 2012 ; 30: 2063-69 Progression-Free Survival(proportion)0420.00.00.40.60.81.036302418126Time (monts)EGFR mut (n=33)EGFRWT (n=44)HR, 0.27; 95% CI, 0.16 to 0.45Log-rank p.0010420.00.00.40.60.81.036302418126EGFR mut (n=33)EGFRWT (n=44)HR, 0.50; 95% CI, 0.28 t

10、o 0.91Log-rank p=.0198Time (monts)Overall Survival(proportion)HR, 0.33; 95% CI, 0.20 to 0.54Log-rank p.0010420.00.00.40.60.81.036302418126Progression-Free Survival(proportion)EGFRWT (n=54)EGFR mut (n=33)Time (monts)0420.00.00.40.60.81.036302418126Overall Survival(proportion)Time (monts)EGFR mut (n=3

11、3)EGFRWT (n=54)HR, 0.40; 95% CI, 0.23 to 0.71Log-rank p=.0011CALGB 30406 研究結論l對于不吸煙/輕度既往吸煙的晚期肺腺癌患者，厄洛替尼單藥治療或與卡鉑+紫杉醇聯合治療6個周期后序貫厄洛替尼方案的療效相近，但前者毒性更小。最有可能從厄洛替尼或厄洛替尼聯合卡鉑/紫杉醇中獲益的人群為EGFR突變的患者l厄洛替尼的耐受性好于厄洛替尼聯合卡鉑/紫杉醇P. A. Janne et al. JCO 2012 ; 30: 2063-69 在突變陽性患者中，化療與TKI序貫or交替Wu YL, et al. Lancet Oncol 201

12、3; 14: 777-86 l主要終點: PFS (獨立審查委員會評估)l次要終點: 亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續時間、TTP、16周未進展、安全性、QOLFAST ACT-II: 研究設計安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經治療的IIIB/IV期NSCLC (n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+厄洛替尼PD分層因素: 分期、組織學、吸煙狀態、化療方案治療治療后篩查研究后FASTACT-2: 不同EGFR狀態亞組的PFS和OSEGFR突變陽性亞組EGFR突變陰性亞組1.00.80.60.40.2005.916243440時

13、間 (月)PFSGC-E (n=69)GC-P (n=67)HR=0.97 (0.69-1.36)P=0.8467RR: 26.1% vs 19.4%6.78PFSHR=0.25 (0.16-0.39)P0.0001RR: 83.7% vs 14.6%1.00.80.60.40.2008162432時間 (月)PFSGC-E (n=49)GC-P (n=48)2820124PFS6.916.8HR=0.48 (0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2004163436時間 (月)GC-E (n=49)GC-P (n=48)328122038OSOS20.631.4基于

14、FASTACT-II研究結果，非選擇性晚期NSCLC患者可以從一線化療/EGFT-TKI交替治療模式獲益; 但亞組分析顯示，該獲益僅來源于EGFR突變患者！Wu YL, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 777-86 1.00.80.60.40.200816243440時間 (月)OSGC-E (n=69)GC-P (n=67)HR=0.77 (0.53-1.11)P=0.161214.912.2OS在突變陽性患者中，化療與TKI序貫or交替l主要終點: PFS (獨立審查委員會評估)l次要終點: 亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續時間、TTP、16周未

15、進展、安全性、QOLFAST ACT-II留給我們的思考Wu YL, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 777-86 安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經治療的IIIB/IV期NSCLC (n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+厄洛替尼PD分層因素: 分期、組織學、吸煙狀態、化療方案治療治療后篩查研究后TKI單藥在突變陽性患者中，化療與TKI序貫or交替培美曲塞+吉非替尼維持對照吉非替尼單藥治療NSCLC晚期一線隨機對照III期臨床研究James Y.et al 2013WCLC MO06 .04 6個21天的療程1:

16、 1隨機目標入組: 226例患者分層因素：性別ECOG評分吸煙狀態組織學類型吉非替尼250mg qd培美曲塞(500mg/m2)+順鉑(75mg/m2)吉非替尼250mg qd入組標準: EGFR突變狀態未知 未經化療 東亞裔 輕度吸煙/非吸煙 IIIB/IV非鱗癌 ECOG PS 0-1 可選: 有供EGFR檢測的組織樣本主要研究終點: PFS樣本量統計假設: HR=0.65， 80% power, 雙側0.05% ，25%的脫落率ITT及EGFR不同狀態人群的PFSJames Y.et al 2013WCLC MO06 .04 0420.00.00.40.60.81.03630241812

17、6Event-free Probability Survival Time (Months)EGFR Wild-typePCG (n=13)G (n=13)Wilcoxon p=.001Median PFS:PC/G 9.92 monthsG 1.38 monthsUnadjusted HR:0.18(95% CI: 0.06, 0.51)0420.00.00.40.60.81.036302418126Event-free Probability Survival Time (Months)ITT PopulationPCG (n=118)G (n=118)Wilcoxon p=.261Med

18、ian PFS:PC/G 8.38 monthsG 9.63 monthsUnadjusted HR:0.85(95% CI: 0.63, 1.13)0420.00.00.40.60.81.036302418126Event-free Probability Survival Time (Months)PCG (n=26)G (n=24)Wilcoxon p=.585Median PFS:PC/G 12.91 monthsG 16.62 monthsUnadjusted HR:0.83(95% CI: 0.42, 1.62)EGFR Mutated0420.00.00.40.60.81.036

19、302418126Event-free Probability Survival Time (Months)PCG (n=79)G (n=83)Wilcoxon p=.576Median PFS:PC/G 6.44 monthsG 8.87 monthsUnadjusted HR:0.90(95% CI: 0.64, 1.28)EGFR Mutation在全組人群和EGFR突變人群中，化療聯合吉非替尼維持組與吉非替尼單藥組療效相似，無統計學差異。EGFR野生型亞組聯合組優于單藥組。治療相關的安全性分析James Y.et al 2013WCLC MO06 .04 CTCAE TermPemet

20、rexed-Cisplatin-Gefitinb(n=114)Gefitinb(n=118)P-valueGrades 1-5Grandes 1-5n (%)Grandes 3-5n (%)Grandes 1-5n (%)Grandes 3-5n (%)Patients with 1 TEAE102 (89.5)33 (28.9)99 (83.9)16 (13.6)0.249Hematologic Hemoglobin15 (13.2)3 (2.6)4 (3.4)0 (0.0)0.008 Leukocytes8 (7.0)2 (1.8)1 (0.8)0 (0.0)0.018 Neutrophi

21、ls/granulocytes32 (28.1)17 (14.9)1 (0.8)0 (0.0)0.001Nonhematologic ALT3 (2.6)2 (1.8)20 (16.9)8 (3.8)0.001 AST1 (0.9)0 (0.0)18 (15.3)3 (2.5)0.001 Diarrhea10 (8.8)1 (0.9)37 (31.4)4 (3.4)0.001 Constipation13 (11.4)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0.001 Anorexia36 (31.6)1 (0.9)7 (5.9)0 (0.0)0.001 Distension abdomin

22、al8 (7.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0.003 Vomiting41 (36.0)6 (5.3)3 (2.5)1 (0.8)0.001 Nausea66 (57.9)4 (3.5)7 (5.9)0 (0.0)0.001 Dry skin0 (0.0)0 (0.0)20 (16.9)0 (0.0)0.001 Pruritus/itching10 (8.8)0 (0.0)30 (25.4)0 (0.0)0.001 Skin rash7 (6.1)0 (0.0)73 (61.9)3 (2.5)0.001 Fatigue23 (20.2)8 (7.0)8 (6.8)0 (0.0

23、)0.003 Hair loss11 (9.6)0 (0.0)3 (2.5)0 (0.0)0.028 Mucositis7 (6.1)0 (0.0)17 (14.4)0 (0.0)0.051 Neuropathy, sensory16 (14.0)0 (0.0)2 (1.7)0 (0.0)0.001 Wound complications (noninfectious)0 (0.0)0 (0.0)6 (5.1)0 (0.0)0.029 安全性分析顯示: 化療聯合吉非替尼組血液學毒性明顯高于吉非替尼單藥組，尤其是中性粒細下降方面差異顯著，在神經毒性方面也顯著高于吉非替尼單藥治療。研究結論Jame

24、s Y.et al 2013WCLC MO06 .04 對于明確EGFR基因突變陽性的患者，TKI單藥治療效果與化療后TKI維持相當，但副作用更小，成本效益比更高。在突變陽性患者中，化療與TKI同期vs.序貫吉非替尼和化療一線治療EGFR突變敏感NSCLC的II期隨機研究(NEJ005/TCOG0902) 研究設計Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.l主要終點: PFSl次要終點: OS，ORR，安全性l分層因素: 性別; 臨床分期非鱗NSCLC一線治療IIIB/IV期/復發20-75歲PS 0-1EGFR突變陽性N=80吉非替尼(每日)同期聯合卡

25、鉑+培美曲塞(4-6個周期，q21d)吉非替尼(8周，每日)序貫卡鉑+培美曲塞(2個周期，q21d)吉非替尼(每日)同期聯合培美曲塞(q21d)吉非替尼(8周，每日)序貫培美曲塞(2個周期，q21d)誘導治療維持治療PDRNEJ005 研究結果1008060402000122436486010080604020001224364860同期 (n=41)序貫 (n=39)PFSOSPFS (%)OS (%)HR=0.55P=0.042時間 (月)時間 (月)100806040200-20-40-60-80-100CRPRSDPD靶病灶自基線最大變化 (%)同期方案序貫方案PFS 和 OS腫瘤變化

26、瀑布圖同期方案在PFS、OS及緩解率方面可能更具優勢 (仍待進一步評估)同期方案已經選擇作為吉非替尼單藥的對照用于NEJ009研究Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.NEJ009: 研究設計Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.l預設了研究中臨時分析以評估安全性和研究是否值得繼續R吉非替尼: 250mg/d吉非替尼(250mg/d) 卡鉑(AUC 5.0)培美曲塞(500mg/m2)q3w*(4-6)培美曲塞維持1: 1適應性設計l次要終點: PFSRR毒性QOL入組患者(N=340)IIIB/IV期

27、NSCLCEGFR敏感突變陽性可測量病灶PS 0-1一線治療EGFR敏感突變包括: 18外顯子G719X、C、S突變，19外顯子缺失突變，21外顯子L858R或L861Q突變。排除T790M突變l主要終點: OS (優效性)至少需要168例OS數據才能以80%的概率確認GCP優于G (HR0.7)兩側P值小于0.025作為陽性結果 NEJ005 研究結論對于初治EGFR基因突變陽性患者 ，TKI單藥或以TKI為基礎的同步聯合化療，相比化療后的TKI維持或序貫治療可能是更好的選擇 EGFR-TKI 聯合 抗血管生成治療厄洛替尼+貝伐珠單抗 vs. 厄洛替尼單藥一線治療晚期EGFR突變陽性非鱗NS

28、CLC Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.l主要終點: PFS (RECIST v1.1，獨立審查)l次要終點: OS、腫瘤緩解、QoL、安全性l探索性終點: 生物標記物評估l分層因素: 性別、吸煙史、臨床分期、EGFR突變類型EB聯合: 厄洛替尼 150mg qd+貝伐珠單抗 15mg/kg q3w (n=75)E單藥: 厄洛替尼 150mg qd(n=75) 未接受過化療 IIIB/IV期或術后復發 非鱗狀NSCLC EGFR突變- 外顯子19缺失- 外顯子21 L858R突變 20歲 PS 0-1 無腦轉移RPDPDJO25567: 研究設計J

29、O25567 研究結果EB (n=75)E (n=77)P值*CR (%)41-PR (%)6562-SD (%)2925-PD (%)08-NE (%)14-ORR (%)69640.4951DCR (%)99880.0177自基線腫瘤體積變化 (%)敏感 (CR或PR)不敏感 (SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基線腫瘤體積變化 (%)EB聯合E單藥EB (n=75)中位PFS=16.0個月E (n=77)中位PFS=9.7個月HR=0.54 (95%CI: 0.36-0.79)P=0.0015時間 (月)PFS

30、1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0PFS客觀腫瘤緩解中位緩解持續時間: EB組13.3個月 vs. E組9.3個月Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.JO25567 研究結論lJO25567是首個研究厄洛替尼+貝伐珠單抗一線治療EGFR陽性NSCLC患者的前瞻性隨機研究l在厄洛替尼治療中增加貝伐珠單抗可顯著延長中位PFS至16.0個月 (vs. 厄洛替尼單用9.7個月)l聯合用藥組的ORR為69%，DCR為99%l未發現新的安全性問題l增加貝伐珠單抗治療并未顯著影響QoLlOS數據仍未成熟Kato T, et al

31、. 2014 ASCO Abstract 8005.EGFR-TKI 聯合 免疫治療Nivolumab聯合厄洛替尼治療EGFR突變NSCLC的安全性和有效性l21例可評估，4例ORR (19%)l9例 SD(43%)l20例厄洛替尼獲得性耐藥病例中3例PR，l1例未接受過厄洛替尼的患者在數據截止時幾乎達到CR 既往未化療的IIIB或IV期NSCLC 非鱗癌，EGFR突變型 主要終點: 安全性與耐受性 次要終點: ORR, 24周PFS率Nivolumab 3mg/kg iv q2w+厄洛替尼150mg/d1.00.80.60.40.20.0B/L 12 24 36 48 60 72 84 96

32、 108PFSOS時間 (周)1.00.80.60.40.20.0B/L 12 24 36 48 60 72 84 96 108時間 (周)xxNivolumab3mg/kg+厄洛替尼 (n=21)中位PFS29.4周Nivolumab3mg/kg+厄洛替尼 (n=21)中位OS未達到PFSOSNivolumab聯合厄洛替尼可為TKI耐藥EGFR突變型晚期NSCLC患者帶來持久的臨床獲益且安全性良好Nivolumab聯合厄洛替尼治療有可能作為EGFR突變NSCLC的一線治療Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8022.EGFR-TKI 聯合 其它驅動基因靶向

33、治療總結lEGFR-TKI是EGFR基因突變陽性患者的治療基石。 目前TKI是突變陽性患者一線推薦的唯一治療選擇。l對于突變陽性患者，以TKI為基礎聯合其他治療，是目前的探索方向。 TKI單藥或以TKI為基礎的同步聯合化療，相比化療后的TKI維持或序貫治療可能是更好的選擇 TKI聯合抗血管生成治療可能給患者帶來更多獲益，但目前價格昂貴 TKI聯合其它驅動基因靶向治療可能給患者帶來更多獲益，但仍待進一步評估討 論1.您認為哪些患者能夠從TKI與化療的聯合治療中得到獲益？2. 對于EGFR突變陽性NSCLC患者TKI應與化療如何合理組合？同步？序貫？交叉？或者其他？3. 對于EGFR突變陽性NSC

34、LC患者，一線化療期間檢測出EGFR突變陽性，您會采取哪種治療方案？終止或完成化療后換EGFR-TKI ？或在現有化療的基礎上加EGFR-TKI？為什么？4.對于EGFR Del19突變與L858R突變的EGFR突變陽性患者您認為是否應該用不同的TKI和化療組合的治療方案去治療？易瑞沙簡明處方資料 適應癥 本品單藥適用于表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR TK）基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞（NSCLC）患者的一線治療（見注意事項 ）本品單藥適用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。 用法用量 本品推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時間不足1