1、生物制品生產企業GMP檢查指南（ WHO 1994）WHO制定了若干GMP指導文件。這份更詳細的指南可幫助理解和闡明上述文件。亦可使GMP檢查和內部審計互相協調。每一部分提出的問題涉及生產廠 GMP的各個方面，盡管很廣泛，但這些問題不可能包括生物制品生產廠GMP檢查的所有方面，對于特定的疫苗或生物學生產過程可能需要補充一些問題?？傊?，寧可詢問數組問題而不是任一單個問題，實際上。這能更好地反映符合GMP的實際情況。本文不是建立生產廠符合 GMP的最低水平或可以接受的標準。檢查中發現的任何問題都交由國家質控當局自行處理。目的是加深全世界的生產廠對GMP的理解，并貫徹執行。以本文作為工具，可以更容易

2、查出需要改進的領域，在國家質控當局的監督下，由生產廠進行生物制品質量的改進。可以預見，本指南對于生產廠進行內部審計、對于負責進行GMP檢查的國家質控當局、對于WHO或其他組織進行評價等有重要意義。本文同樣適用于發達的國家和發展中的國家對生產設施的評價，本文亦有助GMP培訓和有關活動。本文包括下列各部分：1、人員2、廠房3、設備4、生產和生產過程中控制5、質控部門實驗室控制6、生產文件7、動物：質量、房屋和管理8、質量保證9、標示，包裝，銷售作業10、封閉規范11、衛生和清潔一、人員生產廠和其人員應由一權威人士領導，該人應經過生物制品生產管理和技術訓練，并具有生物制品生產的基礎科學知識。生產人員

3、中應包括在該廠生產的產品方面經過培訓的專家。A一般情況1、是否有組織機構圖？2、是否有負責人員職責說明？3、有必要資歷和實踐經驗的工程人員、生產人員和質控人員是否足夠？4、是否有措施保證生產人員與質控人員及動物管理人員分開？5、是否有措施，保證生產人員不通過活微生物操作區或動物室到處理其他產品或生物體的房間。除非嚴格遵守定義明確的去污染措施，包括更衣和換鞋？6、負責審批生產批記錄人員的姓名和資歷是否向國家質控當局注冊？B負責人員1、督導已確定職責的負責人是否足夠？2、他們是否技術熟練或按需要經過生物學、微生物學、化學和獸醫學培訓？C培訓1、是否有新員工上崗培訓措施？2、是否有培訓和正規教育記錄

4、（最近的，包括管理)?3、是否有GMP培訓計劃（新員工），并堅持按書面規定頻率進行（每年更新）？4、生產人員是否進行適當的封閉標準操作培訓？D員工衛生l、員工是否按需要穿著適宜的防護服？2、是否已要求員工報告那些可能對產品有不良影響的健康狀況或疾患？3、是否有保護員工（必要時進行預防接種）和產品的醫學監測計劃？4、是否有控制進入生產區和檢定區的規定？是否有防止未經批準進入生產區、倉庫和質控區的措施？二、廠房廠房和設備的位置、設計、結構、適用性和維護應便于生產操作，其布局和設計應能最大限度減少差錯，能有效進行清潔和維護，以避免交叉污染，積塵或污垢，總之，應避免對制品產生任何不良影響。A一般情況1

5、、生產制品廠房的位置、結構和面積是否便于清潔、維護和正確進行操作？2、下列場所是否明確限定并進行適當控制：（1）原材料待檢和保存？（2）中間品保存？(3) 生產加工作業區？（4）質控和實驗室檢定區？（5）成品待檢和保存？（6）不合格材料處理？(7）輔助設施：休息室、維修車間？（8）動物室？3、建筑物的設計是否能防止昆蟲、體外寄生蟲及其他動物進入？4、下列場所是否有適宜的管道系統：（1）必要時，設置適當的排水口，應有空氣斷開裝置，以防止下水倒吸？（2）放泄彎管的維護是否能保證其效能？5、廠房的設計是否達到原料、人員、產品和廢棄物單向流動，以避免清潔物料與污染物料（傳染性）交叉？6、照明是否能滿足

6、該區工作的需要？7、設施布局更新，包括機構、電力和建筑，改動和整修后是否進行再驗證？8、設施的設計和結構是否能輪換生產？（1）是否經過輪換生產驗證（輪換效果）？（2）是否有輪換生產文件，說明去污染、更換設備等？9、是否有齊全的洗手設備，包括：（1）冷、熱水？（2）肥皂或洗滌劑？（3）容易進入生產區的清潔衛生間？（4）干手設備？B輔助系統1、輔助系統（包括下述）的設計是否經過驗證，以保證生產過程中的物料和成品性質不受影響？（1）該系統是否有維護計劃？（2）是否有該系統的一覽表和書面操作規程，取樣計劃，監測點，報警系統和規定的運轉水平？（3）是否有明確的措施解決不符合技術規格的故障？2、通風（1）

7、所有供暖通風空調系統是否有前濾器，并定期更換？（2）是否每年至少進行一次高效空氣過濾器（HEPA）泄漏檢查？（3）所有HEPA是否裝在終端？（4）管道工程是否用抗消毒劑（可能引起銹蝕）的材料制成？（5）管道工程和濾器是否安裝在潔凈室外？（6）設施的設計是否可以熏蒸消毒？3、壓縮空氣（1) 供給的空氣是否無油？（2）供氣是否通過除菌濾器？（3）空氣是否去濕，以防水蒸汽冷凝？4、蒸汽（1）產品接觸表面滅菌是否用清潔蒸汽？（2）分配系統是否用不銹鋼（316）制成，經過防銹處理并有坡度，以便排水？5、注射用水系統（1）注射用水系統的設計是否能足量供應質量符合藥典規定的水？（2）是否有注射用水儲罐，是否

8、配有進氣口濾器，是否進行泄漏檢查？（3）注射用水是80循環貯存，若不循環貯存，是否每24小時排放，或轉用于其他適宜目的？（4）循環泵是否以注射用水作潤滑劑？C無菌生產1、無菌生產區和作業是否符合WHO無菌藥品生產指南（TRS823 Sec. 17, P59）和下列要求？2、無菌生產區是否：（1）地面、墻、天棚光潔、牢固、不產生塵粒、易清潔，能耐受清潔和消毒劑？（2） 在組分、生產過程中物料、生產和產物接觸表面暴露的地方是否無平等管線？（3）環境控制，如溫度、濕度、菌數、塵粒數，是否有控制標準，該系統是否經過驗證？（4）供氣是否通過HEPA（最后配制和分裝應采用終端濾器）？（5）是否有環境監測系

9、統，如溫度，濕度，塵粒？（6）固定裝置（電源插座，照明等）的安裝是否為嵌入式，并密封，以防止透氣和進水？（7）所有管道或供氣、供液管道是否有識別標志？（8）更衣室和氣閘配備是否適當？（9）在作業中是否達到適宜的標準（C級）？（10） 氣流設計是否適當，包括用單獨的送風系統向不同的生產區送風，例如發酵區和分裝區？（11） 氣流設計是否使流經該區的 HEPA過濾空氣通過回風道排出（無設備阻礙）？（12）不同作業區之間是否有適當壓差？3、無菌生產區是否不設置：（l）設備和裝置檢修出入口？（2）排水裝置？（3）洗滌地？4、疫苗生產區與其他區是否隔離，并是獨立的？5、設施的設計是否符合生產過程中所用生物

10、體所要求的封閉等級，是否經過驗證？三、設備這一部分涉及中間體、半成品和成品的制備、加工和質控用的所有設備。應特別注意對生產設施的有關要求，如易于操作，備件易得，便于維護、驗證和員工培訓。A、適用性1、設備的設計、結構和維護是否適當？2、是否采取措施，防止生產中所用的任一物質，如潤滑劑或冷卻劑接觸生產過程中的產品或成品？3、與組分或產品接觸的設備表面是否無相互作用？4、與產品接觸或產品接觸表面的管道或輔助裝置是否有坡度，以便完全排放？B清潔和維護1、設備的安裝是否便于使用、清潔和維護？2、設備和用具的清潔、維護和消毒是否能適當防止差錯或交叉污染？3、管道系統、閥門和通氣孔濾器的設計是否便于清潔和

11、滅菌？注：最好采用密閉系統，“就地清潔”，“就地滅菌”4、一次封閉容器的閥門（如培養罐）是否用蒸汽滅菌？5、過濾是否用不脫落纖維的濾器？6、除菌過濾用濾器，濾前和濾后是否進行泄漏檢查？7、校正和驗證是否適當？8、高壓蒸汽消毒器和滅菌烤箱是否裝有效力適當的空氣濾器？是否進行泄漏檢查？烤箱是否用 HEPA濾器？9、在生產過程中暴露于任何病原體的物品和設備是否與未用過的分開存放，以防止交叉污染？C標準操作規程（SOP）和記錄1、設備和器具的清潔和維護是否有書面SOP，并遵守這些規程？2、SOP是否包括：（1）清潔責任的分配？（2）明確表示的時間表？（3）所用方法、設備和材料的說明？（4）防止清潔設備

12、被污染？（5）用前設備的清潔度檢查？（6）確定識別編號？（7）記錄3、清潔劑和消毒劑是否經過驗證，并經質保部門批準？4、清潔設備是否如上做出識別標志？5、校正和合格試驗是否正確記錄？6、所有檢查證書是否在規定的日期內？7、用計算機設置標度、蒸壓等是否有防止末授權人修改的控制？8、計算機處理數據是否經常有并保存備分數據？9、計算自動處理不進行手工計算時，是否只保存程序的書面記錄和驗證結果？10、是否設計和保存其他可供選擇的系統（硬拷貝），以保證備份數據準確、完整？該系統是否有防止修改、消除或丟失的保護？11、是否有定期維修計劃和由始至終的工作記錄？四、生產和生產過程中的控制生產和生產過程中的控制

13、對于保證生物制品質量連續一致有重要作用。生產過程中的檢驗對于質量控制特別重要，但是不能用成品，而必須在生產的適當階段進行，對生產步驟應進行有效監控，并始終記錄，以保證成品的安全、質量和效力。A適合程度1、生產過程中使用的起始材料或原料是否有經過批準的標準規格，并由質控部門簽證發放？2、為了保證所有原料和組分的質量：（1）是否有待檢和簽證發放制度？（2）貯存條件是否適宜？（3）與賣主簽訂的合同是否能保證質量和穩定性，包括報告生產中的任何變動？3、動物源性原料是否有記錄詳細來源、由來和生產方法的文件。（l）是否是在有控制的環境中保存？（2）是否有效期，是否再檢？（3）不合格原料是否與合格原料分開存

14、放？（4）病毒去除和滅活方法是否經過驗證？4、可能含有傳染性生物體的生物材料進入實驗室或生產區前是否經過篩檢？5、需要建立基礎細胞庫和生產用細胞庫時，是否記錄了下列內容：細胞歷史，包括：（l）群體倍增數；（2）特征鑒定；（3）證明是純的；（4）制備方法；（5）適當保存，并對溫度進行監測；（6）庫存登記；（7）適當分開保存，以免混淆或被其他材料污染；（8）分兩地保存（保存裝置）；（9）常規監測穩定性（生活能力純度）；（10）備用電源。B生產過程1、生產過程中的物料是否進行同一性、質量、含量和純度試驗或由供貨人提供有法律效力的證明？2、是否建立了完成各生產階段的時間和溫度限制？3、若采用時，對去除

15、或滅活病毒工藝是否進行了驗證？4、環境監測是否建立了報警和工作限度？當超過限度時是否采取有效措施？5、供水系統是否建立了報警和運行限度？當超過限度時是否采取了有效措施？6、原料是否進行生物污染程度監測？C滅菌1、生產工藝中的滅菌過程是否經過驗證，是否是近期進行的？2、已滅菌物料是否規定了使用期限？洗滌至滅菌之間是否規定了最長時限？3、純蒸汽供應是否足以保證經過驗證的各個高壓蒸汽滅菌器同時作業？D. 標示和驗證1、若將組分/材料轉移到新容器內，新容器是否標明：（1）組分/材料名稱或代碼？（2）驗收或管理編號？（3）容器的裝量？2、配制補充作業是否進行充分監督，是否每一組分/材料的配制都有第二個人

16、檢查：（l）組分材料是否是質控部門簽發的？（2）數量是否與批記錄一致？（3）容器標示是否正確？（4） 于產品批中加組分材料是否由一人進行，由第二人核實？3、實際收率和每一作業階段確定理論收率百分比時，是否記錄任何損失？4、計算是否經第二人核對？5、在生產過程中，所有容器，生產線和主要設備是否都標明內容物和生產階段？6、在生產過程中，是否都將主要設備的識別編號記入產品批記錄？7、所有偏離SOP的問題是否都有記錄，是否經QAQC審批或采取糾正措施？8、是否有如何保持產品無菌的操作規程？9、所有滅菌周期是否經過驗證？10、若自動系統失靈或發生故障，對環境控制房間或高壓蒸汽滅菌器中的材料應采取的措施是

17、否有書面SOP？11、生產中所用設備和物料的每一滅菌過程是否記錄滅菌方法、日期、持續時間、溫度和其他有關條件？記錄的保管方式是否能據以識別特定生產和滅菌過程所生產的產品？12、已滅菌物品是否標示有滅菌編號？13、現場在使用之間，上次作業的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充分？14、所有高壓蒸汽和干熱滅菌物品是否都有熱敏指示劑？15、除菌用過濾系統是否經過驗證？是否仍是驗證時的狀態？五、實驗室質控生產過程中的質控在獨立的質控部門監督下由生產人員進行。成品檢定由質控部門負責。建立所有實驗室操作的SOP，對于保證質控準確性和重視性十分重要。質控實驗室通過適當的檢驗和歷史記錄的審查證實生產的連續

18、一致性。A適合程度1、是否有標準規格、標準品、抽樣計劃、檢定方法或其他實驗室質控措施，包括任何改動都經過質量保證部門審批？2、任何偏離上述規范、標準等是否有記錄，并證明是正當的？3、實驗室質控是否包括建立以科學以基礎的適當標準規格、標準品、抽樣計劃、檢定方法和參考品，以保證被檢產品符合同一性、含量、質量和純度的適當標準？4、實驗室質控是否包括：（1）驗收每批運入的原料或儲備產品都確定是否符合書面標準規格？（2）是否描述生產過程中材料的抽樣和檢驗方法？（3）是否有重試對策，重試理由的判定，對樣品數量和文書的要求？（4）是否有重試標準，包括樣品數量和記錄文件？（5）是否有全面校正計劃，包括校正確證

19、間隔，驗收標準，以及糾正措施？5、試劑、培養基等標示是否正確，配制是否有記錄，是否有效期？6、要求無有害微生物的產品是否每批做試驗？7、是否有原料，中間體和成品抽樣和檢驗計劃，包括抽樣方法和由每批抽檢的單位數？是否遵照執行？B 參考試劑所有試劑是否安全、妥善保存、標示，并保持不受影響？C驗證、校驗和穩定性計劃1、試驗方法的精密度、敏感性、特異性和重視性是否已證明并做成文件，是否經過驗證，并定期審查和更新？2、為了確定產品的適宜保存條件和效期，是否有產品穩定性試驗計劃？3、是否有留樣觀察制度？4、留樣量是否為全檢樣品量（無菌和熱原試驗除外）的2倍？5、每批成品留樣的保存條件是否與產品標簽一致？6

20、、留樣是否至少每年肉眼檢查一次，確定是否變質？六、生產文件和銷售良好的文件是所有質量保證必不可少的一部分，其目的是確定所有物料的標準規格、生產和質控方法，以保證簽發產品批有必要的資料，并可對任何懷疑不合格的產品批歷史進行追蹤審查。A一般情況1、是否有下列記錄和文件：（1）所用的全部物料？（2）所有SOP？（3）每批及或每加工批記錄，銷售記錄？（4）所有投訴及其調查？（5）所有設備的清潔、維護和驗證？（6）廠房的清潔、維護和環境控制？2、所有記錄都：（l）寫明日期？（2）執行人簽字（所有關鍵步驟是否有核對人簽字）？（3）在整個作業過程保存在現場？（4）保存至產品批過效期后至少2年，并可調閱檢查？

21、B、產品批記錄每批產品都應有以主處方為依據的生產、加工和檢定記錄。簽發產品批時亦需要此記錄。1、產品批記錄是否標明：（1）產品名稱、含量和劑量？（2）生產日期？（3）批的識別編號？（4）確保主加工記錄的復制件準確？（5）經質量保證部門批準修改主加工記錄是否是在作業開始之前？（6）批記錄是否完全？（7）批號，以及需要時，每一組分或生產過程中其他物料的滅菌記錄？（8）所用的SOP？（ 9）不同生產階段的收率，實測值和占預期值的？（10）每一步驟的記錄？（11）使用所有主要設備記錄？（12）所有生產過程中取樣及檢定結果記錄？（13）成品容器標簽樣品？（14）所用包裝材料、容器和封蓋鑒定？（15）批準

22、生產作業的負責專家簽字、注明日期？（l6）負責專家簽字、注明日期的分析報告，說明該批是否符合標準規格？（17）生產現場在生產前和生產后進行的檢查？（18）在該批產品的全部生產過程中采取的措施和觀察到的特殊或異常情況？（19）對觀察到所有異常情況的批號和其他批號樣品進行的仔細審查？（20）質控部門簽發該批產品合格或不合格的決定？（ 21）對于不合格批號是否有處理或再加工記錄？C所用設備的文件所有主要設備的維護、滅菌和性能的記錄應以某種方式使其狀態與生產批號相聯系。1、設備的使用、清潔、滅菌和維護是否每一件都有單獨的記錄？2、這些記錄是否如上述注明日期、簽名？3、這些記錄是否包括產品批的資料，包括

23、一致的批號和日期？4、執行和檢查設備維護情況的人員是否按6B項規定在產品批記錄上簽字？七、動物：質量、房屋和管理許多生物制品生產和質控必需使用動物。動物的健康和適合使用目的十分重要。國家應考慮制定有關動物實驗和動物保護的法律。A動物采購1、采購動物是否有SOP？2、是否由授權部門的專人定購動物？3、動物的供應合同是否能保證動物質量穩定一致？4、若生產廠自己繁殖動物，是否有飼養和監測動物群體的SOP？B動物的驗收和評價1、是否有驗收動物的SOP？包括負責人的資歷和所要求的文件？2、新驗收的動物是否放在檢疫室？3、動物在使用前是否有評價其健康狀況的SOP？C動物管理1、是否有動物安置、飼養、處理和

24、管理的SOP？2、是否有鑒別和隔離任何患病動物的SOP？3、任何動物疾病的最后處理和預防措施是否記錄？D動物的分配1、生產和質控用動物的標準是否寫入各有關SOP？2、分配給每一試驗或用途的動物是否有明顯的識別標志？E設施1、設計適當的動物室是否足以分開飼養下列動物：（1）動物群體繁殖？（2）不同動物種類？（3）動物檢疫？（4）患病動物？（5）用傳染性和非傳染性材料進行試驗的動物？2、是否有收集和處理動物垃圾和死動物的設施和SOP，以最大限度減少疾病傳染和環境污染。3、是否有動物用品和設備，包括籠具和架子的清洗、消毒、滅菌、維護的設施和SOP？4、設備、動物飼料和墊料是否有分開的能防止傳染污染的

25、貯存場所，必要時有冷藏設備？5、動物接種，取樣，無菌外科手術，尸體解剖，放射照相，組織學和其他試驗是否有專門指定的場所？6、設備的布置是否適于操作、檢查、清潔和維護？7、動物設施的工作人員是否有單獨的柜子、淋浴設備、衛生間和洗手設備？8、是否有效力適當的環境控制系統？9、是否有防治害蟲措施，是否有記錄，是否經過驗證和質量保證部門批準，并不干擾試驗和動物的健康？八、質量保證質量保證為確保所有產品、物料、設備、廠房和人員符合GMP要求，使生產保持質量穩定一致。A一般情況1、供貨人、合同、顧問？2、他們的資歷？3、適時修正文件？B SOPl、所有生產和質控活動是否都有經過批準的書面SOP？2、SOP

26、是否每年審查一次？3、SOP的修訂是否經授權人批準？4、是否有分發SOP和撤消SOP的制度？C設備1、所有設備中否有驗證和定期再驗證制度，包括維修后的再驗證？2、所有儀器是否有校正制度？3、所有偏離標準規格或設備故障是否有報告、檢查和記錄制度？D環境控制是否監測：1、空氣中的微生物？2、空氣中的塵粒？3、設施、設備表面的微生物？4、壓縮氣體中的微生物？5、壓縮氣體中的塵粒？6、水中的微生物？E中間產物和最終產品1、最終產品、中間產物（必要時）是否進行穩定性監測？2、中間產物和最終產品是否有待檢和簽發制度，包括清楚標示其狀態（待檢，已簽發，不合格）？3、不符合要求和回收的產品是否有經質控部門批準

27、后進行再加工的制度？4、是否有收到現場投訴后迅速審查和調查研究的制度？5、是否有迅速、有效收回產品的制度？F質量控制1、質控部門是否是脫離開生產部門獨立的？2、所有質控方法是否經過驗證？3、質控實驗室是否有說明抽樣、檢驗、記錄和產品簽發標準的SOP？4、質控部門監測生產連續一致性是否進行趨向分析？5、可能與產品質量有關的決定是否由質控實驗室做出？G檢查1、是否有對生產場所和質控場所定期進行自檢的制度？2、檢查之后是否監督采取措施糾正不足之處？3、國家質控當局檢查生產廠之后是否有貫徹所提出任一建議的制度？4、按合同在外單位生產或檢定時是否有檢查合同單位的制度？九、標示、包裝和銷售應特別強調控制標

28、示和包裝作業的必要性，因為大部分回收的產品都是因標示錯誤或使用未經批準的標示材料造成。必須實施能防止類似混淆的措施。A包裝材料1、原有的和印制的包裝材料是否有標準規格，闡明質量和數量要求？2、是否有驗收、抽樣和檢驗包裝材料的SOP？3、驗收的材料從待檢至簽發前，是否保存在有控制的安全場所？4、已簽發的材料是否保存在有控制的場所，并有賬目登記？5、每批材料是否有檢驗或參考號，供追蹤或檢驗用？6、所有標簽原本在用前是否經國家質控當局批準，并已批準的標簽主檔案是否由負責人掌管？B標示和包裝作業1、標示和包裝作業設備是否有SOP？材料的運送是否便于操作？2、標示和包裝作業是否有硬件分隔，以防止產品或包

29、裝材料混淆？3、當更換產品時是否查清標簽發放數、使用數，必要時，退庫數？包裝批記錄是否能反映這些情況？4、更換產品是否有容許限度？超過限度時應采取什么措施？5、所有標示材料是否計數，包括作業過程中損壞的，末用過的和完工時損壞的？6、每次標示作業前和后是否檢查該生產線，是否作成文件并由負責人簽字？7、每次作業是否在顯著處標明產品名稱、含量和批號？8、產品標示或包裝，包括印刷文字質量是否充分進行在線質控？9、在標示作業前和后是否對所用設備的正確性進行檢查核對？10、是否記錄標示和包裝作業的時間和溫度限度？11、是否有異常事故和所采取適當質保措施的記錄？12、在標示作業之前，確定批號和失效期是否有質

30、控程序？13、印制的標簽和包裝材料樣品是否與產品批記錄一并保存？14、等待質控部門簽證的成品是否有分開的安全貯存場所？C貯存和銷售必須有能使產品效力或嚴重不良反應事故或其他異常情況與特定批號相聯系的文件，以便追溯所有生產和質控步驟，迅速將任一批號有關產品收回。l、是否有能迅速查明收到任何數量特定批號產品的所有用戶記錄？2、產品在發出前是否有保存時間、溫度和其他條件的記錄？3、發給用戶每批產品的記錄是否標明日期、數量和包裝方式？4、已發往裝運場所的成品保存是否有SOP？5、倉儲是否有SOP？6、是否有說明發貨、最終運輸條件和銷售網保存要求的SOP？7、運輸方法是否經過驗證，并進行常規監測？8、記錄是否詳細并可采取挽救措施，迅速收回任一批號產品？產品的回收過程是否由授權人負責？9、記錄是否保存到產品過效期后2年？十、封閉規范在生物制品生產中有可能使用對員工、環境或正在生產中的其他產品有危險的致病因子或微生物。許多國家和WHO（實驗室生物安全手冊）都根據危險的等級制定了封閉標準。設計所用設施、設備和制定SOP都應考慮上述要求，其要點如下：A設施的設計1、空氣處理系統是否能維持設計的封閉水平（例如，送風和排風適合封閉所要求的水平）？2、當需要時，排風系統是否裝有高效空氣過濾器（HEPA濾器）？3、HEPA濾器是否可原位檢測？4、生產區的空氣壓力與