1、化療藥物所致肝毒性及其處理9 j2 R! H6 G, . B; t3 G化療的毒副反應很多，大家關注的往往是骨髓抑制，對肝腎毒性并不十分關注，實際上，細胞毒藥物的肝臟毒性也是需要格外關注的。這里介紹一下這方面內容。' 2 a+ c9 K8 i* O9 | ( Q" I7 O& 5 D! T化學藥物治療即化療是惡性腫瘤治療的主要手段之一。近年來，隨著醫學、藥學和相關學科的發展，抗腫瘤藥正從傳統的細胞毒性藥物，向新型的靶向藥物發展。但是在惡性腫瘤化療過程中，抗腫瘤藥的毒性作用仍是限制其應用的主要因素。肝臟作為主要的藥物代謝器官，易受到抗腫瘤藥的損害。患者在應用抗腫瘤藥的過

2、程中，可因抗腫瘤藥導致的急性或慢性肝臟損害而影響生存質量和存活率。/ k/ ( i; g+ b. y, J5 D* F( w/ Z2 b; W0 L肝毒性的發生機制 5 u' d( T- b5 X) b( Z+ 2 n+ l$ k% N3 j+ H/ m肝臟是許多抗腫瘤藥代謝的重要器官，部分抗腫瘤藥及其代謝產物可引起肝細胞損傷、變性、甚至壞死及膽汁淤積等改變。抗腫瘤藥所致的肝損害可分為急性和慢性2 種。急性肝損害較為常見，為抗腫瘤藥或其代謝產物的直接作用所致，通常表現為一過性轉氨酶升高，或血清膽紅素升高（黃疸）。在化療中和化療后1 月內均可發生，以化療后1 周內多見，發生時可有實驗室檢

3、驗指標異常，但近一半病例無明顯臨床癥狀，容易被忽視。慢性肝損害如肝纖維化、脂肪性病變、肉芽腫形成、嗜酸性粒細胞浸潤等，多由長期用藥引起。# l5 s" d( s6 t9 l+ _1 o8 b x, y; / R肝毒性的發生機制 ' P# Z8 G: f4 E3 z: K6 f& S B2 D2 G- 6 b: & O2 ; _肝損害的發生率和以下因素密切相關：（1）所使用的化療藥物種類及化療方案。（2）化療藥物的給藥方式，如肝動脈內注射抗腫瘤藥，比靜脈給藥更易引起化學性肝炎、肝功能損害。（3）患者自身因素，如有慢性病毒性肝炎病史、腫瘤侵犯肝臟（包括原發性肝癌和

4、轉移性肝癌）的患者，發生肝毒性的幾率增加。我國屬于乙型肝炎病毒（HBV）感染的高流行區，對于病毒性肝炎患者，應用抗腫瘤藥時更需注意。即使在治療前肝功能完全正常的病例，也可因抗腫瘤藥的給予而使HBV激活增殖，并可致肝炎病情加重。目前，從預防的觀點考慮，對于乙肝表面抗原陽性的患者，建議采用拉米夫定預防治療，并在化療過程中監測肝功能和乙肝病毒DNA。# f% T* I# a2 D0 Z; q0 e5 i8 G1 d0 K/ P# S+ O# i: I9 - Y# G肝損害診斷標準' O2 C8 l+ P7 p, U* Y! r+ t+ Z% j; a4 $ E$ X( F肝損害大多出現在用藥

5、14 周內，但也可用藥數月后出現肝病表現，少數藥物潛伏期可更長；初發癥狀可能有發熱、皮疹、瘙癢等過敏現象；周圍血液中嗜酸粒細胞6%；有肝內膽汁淤積或實質細胞損害等臨床和病理征象； 淋巴細胞轉化試驗或巨噬細胞移動試驗陽性；肝炎標志物陰性；偶然再次給藥后又發生肝損害。凡具備上述加上條中任意兩項即可考慮診斷為藥物性肝損害。4 F" M; J3 q9 c9 x- J7 D4 S$ r+ p7 7 q( e肝損害診斷標準% O C- R, V+ b) h" P根據國際共識會議意見，損傷類型分為：肝細胞損傷型：丙氨酸轉氨酶（ALT）>2 倍正常值上限(ULN)或丙氨酸轉氨酶/堿性

6、磷酸酶（ALP）5；膽汁淤積型：堿性磷酸酶>2× ULN 且ALT/ALP2； 混合型：ALT 和ALP 均2× ULN 且ALT/ALP 介于25 之間。損傷程度：ALT 達（25）× ULN，總膽紅素（TBIL）正常者為輕度肝損傷； 單項ALT 上升達（510）×ULN 或ALT5×ULN，但TBIL 達（25）×ULN，為中度；ALT>5× ULN，TBIL>5×ULN 為重度。) - r/ 9 R; h$ V; O2 x4 + J6 M5 e; T" v( l/ p具有肝毒性的抗

7、腫瘤藥" C8 U! v% P2 u7 X1 9 W0 T& d具有明顯肝損害的藥物主要有： 環磷酰胺（CTX）、亞硝脲類藥物如卡莫司汀 L; X: w) R6 m8 T9 y1 p（BCNU）、 甲氨蝶呤（MTX）、6- 巰基嘌呤（6- MP）、阿糖胞苷（Ara- C）、放線菌素D、 依托泊苷（VP- 16）、長春新堿（VCR）、達卡巴嗪（DTIC）、甲基卞肼、 左旋門冬酰胺酶（L- ASP）等。- d$ # _) J, + s; z: D, R. g7 X具有肝毒性的抗腫瘤藥1 Y6 & _; w4 ?5 L( Q, X2 _2 5 I - p* S0 c+ V+

8、 I5 P- i% e1.烷化劑。CTX 可致暫時的轉氨酶升高，停藥后可恢復。卡莫司汀（BCNU）大劑量使用時，少數患者可產生肝毒性，表現為轉氨酶、堿性磷酸酶及膽紅素水平升高。尼莫司汀（ACNU）和洛莫司汀（CCNU）亦可引起肝毒性，表現為肝功能短期異常，常為可逆性% l9 h* " I1 k1 Q9 K- 0 p& a& H. 4 W0 T p1 N* P2.抗代謝藥。MTX為葉酸拮抗藥，與二氫葉酸還原酶結合后阻止二氫葉酸還原為四氫葉酸，從而干擾DNA的合成，可引起肝功能異常，靜脈輸注時間長者、較大劑量間歇用藥者更易發生。長期小劑量用藥可引起轉氨酶及堿性磷酸酶升高，

9、肝脂肪變性、纖維化及壞死性肝硬化等，停藥后可恢復。氟尿苷作肝動脈注射可引起硬化性膽管炎。去氧氟尿苷肝動脈內給藥治療肝癌時，可引起化學性肝炎，堿性磷酸酶及膽紅素升高，此時應減量或暫時停藥。長期大量使用6- MP可能引起肝功能損害，甚至出現黃疸，一般停藥后可恢復。長期應用硫唑嘌呤也可致慢性肝內脂肪變性。Ara- C偶爾可引起肝功能異常，出現轉氨酶升高及輕度黃疸，停藥后即可恢復，大劑量可引起阻滯性黃疸。' e$ h# P q3 y! T- Y" R3 M1 a$ D4 3 抗腫瘤抗生素類。吡柔比星（THP）有時會引起肝功能異常，但不嚴重。放線菌素D 可產生肝腫大及肝功能異常。少數患

10、者在接受大劑量絲裂霉素C（MMC）治療后，產生肝靜脈阻塞性疾病綜合征，表現為進行性的肝功能損害、胸水及腹水等。8 W8 e- S/ Z. O! y& o! W( r+ s/ N; 0 G1 n+ x+ s5 j8 T( K5 y4 植物來源的抗腫瘤藥。長春地辛（VDS）和長春瑞濱（NVB）在少數患者中可引起轉氨酶或堿性磷酸酶升高。VP- 16 偶可引起中毒性肝炎，出現黃疸及堿性磷酸酶升高。( S: K$ U( M' q' ' ?$ p7 A1 F3 h % h. a5 其它抗腫瘤藥。L- ASP通過分解腫瘤組織中的門冬酰胺而起抗腫瘤作用，可致肝功能異常，部分患者

11、于用藥后2 周內出現，表現為轉氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素升高，多可自行恢復，組織學檢查可見肝脂肪病變。他莫昔芬可致非酒精性脂肪性肝炎。DTIC亦可致轉氨酶的暫時升高，極少數患者可出現嚴重肝毒性，甚至可能導致死亡，主要表現為過敏性肝栓塞性靜脈炎，并繼發肝細胞壞死。. C' t+ Z! _. J( o. 8 V! Y9 |+ I: S- n5 G具有肝毒性的非腫瘤藥物* V* o: m; s; l2 |" e6 LR n% x7 e: J$ D解熱鎮痛藥，如阿司匹林、對乙酰氨基酚等；3 H8 e) F: v7 I, H( D抗菌藥，如利福平、異煙肼、紅霉素、四環素類等； / A2

12、W, F; n! b0 V$ ?! i% R& R降糖藥，如格列本脲等； ; k+ B5 K$ y5 g內分泌用藥，如口服避孕藥、甲睪酮、蛋白同化激素、抗甲狀腺藥物等； . j+ , W* B! " U% S* a精神類疾病用藥，如氯丙嗪、三氟拉嗪、安定、奮乃靜等；麻醉用藥，如氟烷、氯仿、甲氧氟烷等； $ X+ N6 o) F4 O3 h" ; q3 / W中草藥以及中藥復方制劑類，如黃藥子、麻黃、苦楝（川楝子）、蒼耳子、關木通、魚膽草、青黛、雷公藤、小柴胡湯等。/ V" J v! c7 d% A- Y, I& n1 / e6 K抗腫瘤藥肝毒性的防

13、治9 h! s' w+ V( Q7 d+ o1 E8 l3 U/ t4 m/ c9 ' ; 要降低抗腫瘤藥肝損害的發生率，應注意：, V8 2 n! T+ n8 m（1）化療前全面了解患者有無傳染性肝炎等肝病史，對肝功能狀況進行全面評估，正確選擇化療藥物及劑量。! 5 i# m5 X) E1 O（2）化療期間應嚴密監測肝功能同時給予保護肝臟的藥物，可減輕抗腫瘤藥對肝臟的損害。/ e9 z" k7 5 d* W（3）在肝損害發生后，應停用致病藥物、加強支持治療，如臥床休息，密切監測肝功能指標等。治療藥物性肝損害的* S4 X9 u. s9 c$ g/ Q- c$ 5 B

14、2 1 ! j* B保肝藥物分類4 C( e* 8 ; R' t3 N/ P6 Y, Q3 D8 1 r5 f/ 那么，我們應如何正確選用保肝藥物？目前國內使用的保肝藥物達數百種之多，我們應首先了解各種保肝藥物是如何作用的，從作用機制上大體將保肝藥物分為以下幾類：, K7 s; A% b- |3 u一、抑制過強免疫應答和控制各種炎癥反應過程，在多個環節上減輕炎癥損害，如：甘草酸二銨、甘草酸單銨、甘草酸鎂、甘草酸苷。, Z9 h$ R- n) l! S/ m5 Q6 h( n保肝藥物分類& e1 b+ Z5 y; 9 |+ z0 Z# k二、能夠結合體內代謝產物和外源性化學物質，

15、增強肝臟解毒功能，如：谷氨酸鈉、精氨酸、甘草酸單銨、谷胱甘肽、硫普羅寧、苯巴比妥、熊去氧膽酸、白蛋白、青霉胺。4 k! G C: A' f! r5 x; h8 V三、提供肝臟細胞膜性結構成分，以利于肝細胞修復，如：甘草酸二銨、甘草酸單銨、甘草酸鎂、多烯磷脂膽堿、維生素E。: q+ 4 A' C- ?保肝藥物分類3 d8 f# " 2 S' F6 8 R/ L四、針對細胞凋亡機制以減輕凋亡發生，如：甘草酸鎂。+ Q! m2 K" a. w+ ) y. # b U# d五、各種刺激因子促進肝臟細胞再生和修復，如：甲硫氨酸維B1、白蛋白、聯苯雙酯、促肝細胞

16、因子。, ; d& w( Q/ g六、提供肝細胞代謝所需要的能量物質以減輕肝臟負擔，如：門冬氨酸鳥氨酸、甲硫氨酸維B1。* d- Y; h$ |4 h1 j保肝藥物分類' d2 e! ' o( G( ! a$ E七、補充肝臟合成代謝物質以部分替代肝臟功能，如：門冬氨酸鳥氨酸、甲硫氨酸維B1、白蛋白。1 X; G/ 0 * k; C6 f5 |, G八、改善肝臟微循環，糾正肝臟缺血缺氧狀態，以利肝細胞修復和功能發揮，如：肌苷、甘草酸鎂。# 5 f3 j3 z- m: e3 v9 J) r9 m九、以血漿和白蛋白為主的機械人工肝療法，既是一種替代療法，也是廣義的“保肝”。6

17、 c# B; k" D# J6 s7 N5 _, M7 N; ' K& . l保肝藥物簡介: m6 I! v& |4 J1.硫普羅寧為含游離巰基的甘氨酸衍生物, 其側鏈上的游離巰基通過清除體內的自由基, 保護肝臟線粒體結構及多種物質代謝酶, 參與肝細胞蛋白質與糖代謝, 維持肝細胞內谷胱甘肽含量, 增強肝臟的解毒功能, 保護肝細胞結構, 改善肝功能, 促進肝細胞修復與再生, 降低內毒素對肝臟的損害# u8 U7 b9 y+ O" p肝昏迷患者禁用。$ C8 2 q' D3 d靜脈滴注，一次0.2g，一日一次，連續四周配制方法：臨用前每支注射用硫

18、普羅寧（0.1g支）先用包裝盒內所附專用溶劑5的碳酸氫鈉（pH7.58.5）溶液2m1溶解。再擴容至5l0的葡萄糖溶液或生理鹽水250500ml中，按常規靜脈滴注。且在以下情況時禁用：1.重癥肝炎并伴有高度黃疸、頑固性腹水、消化道出血等并發癥患者；2.腎功能不全合并糖尿病者；3.孕婦及哺乳期婦女；4.兒童；5.急性重癥鉛、汞中毒患者。以下情況慎用：1.老年患者；2.有哮喘病史患者。% 3 | B8 t/ - y1 e" S注射用硫普羅寧與注射用頭孢哌酮鈉存在配伍禁忌：1 病例介紹患者, 女, 14 歲, 右腿骨肉瘤術后, 2 007 年4 月2 8 日遵醫囑給予0. 9 % 氯化鈉注

19、射夜2 50 ml + 注射用硫普羅寧0.2g 輸人, 續接輸人0. 9 % 氯化鈉注射液1 0 0m l + 注射用頭孢哌酮鈉2 g 時. 莫菲滴管內立即出現自色絮狀渾濁。立即停止輸液, 更換輸液器并給予生理鹽水輸人后. 未再發生上述反應. 患者未訴不適建議注射用硫普羅寧是保肝藥物, 頭孢哌酮鈉是廣譜抗生素. 兩者臨床應用廣泛。故需聯合使用兩種藥物時,應避免直接混合或續接輸注, 以免發生配伍禁忌,產生不良反應。$ d" G6 v m2 f3 G! f6 $ Q4 m9 U7 i4 u7 I% K: 2.還原型谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基（SH），廣泛分布于機體各

20、器官內，為維持細胞生物功能已呈有重要作用。能激活多種酶【如巰基(-SH)酶等】，從而促進糖、脂肪及蛋白質代謝，并能影響細胞的代謝過程；它可通過巰基與體內的自由基結合，可以轉化成容易代謝的酸類物質從而加速自由基的排泄，有助于減輕化療、放療的毒副作用，對化療、放療的療效無明顯影響，GSH還能保護肝臟的合成、解毒、滅活激素等功能，并促進膽酸代謝，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素（A、D、E、K）。9 X8 H" N5 C. g7 R, G/ H. G8 b% i. G; s, Z- k! 3、熊去氧膽酸有穩定細胞膜、免疫調節及線粒體保護作用, 能促進膽酸在細胞內和小膽管的運輸, 增加小管

21、膜上結合輸出泵MRP2的密度, 從而促進結合膽紅素的分泌, 可用于藥物性肝損傷特別是藥物性瘀膽的治療。! e; L& ?% O6 B5 x+ f0 ?! ! v( ; Z熊去氧膽酸膠囊不應與考來烯胺(消膽胺)、考來替泊(降膽寧)、氫氧化鋁和/或氫氧化鋁-三硅酸鎂等藥同，因為這些藥可以在腸中和熊去氧膽酸結合，從而阻礙吸收，影響療效。如果必須服上述藥品，應在服用該藥前兩小時或在服藥后兩小時服用熊去氧膽酸膠囊。8 S9 Z/ |: 7 U: Y0 q- : _! M* d$ y: r0 U! K7 m7 q9 k4 多烯磷脂酰膽堿系大豆油中提取的一種磷脂酸膽堿，是人體不能合成的必需磷脂，通過直接影響膜結構使受損的肝功能和酶活力恢復正常 ,調節肝臟的能量平衡 ,促進肝組織再生,將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式,穩定膽汁。對肝細胞再生和重建非常重要，具有保護和修復肝細胞膜的作用。 2 |7 a3 7 b* k: ) c1 # N2 G/ g4 F5.甘草酸二銨注射液是中藥甘草有效成分的第三代提取物，具有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用。靜脈注射，一次150mg（一次3支），以10%葡萄