1、真誠為您提供優質參考資料，若有不當之處，請指正。 第九章 激 素 第一節 概 述一、定義激素是生物體產生的，對機體代謝和生理機能發揮高效調節作用的化學信使分子。激素是由內分泌腺或具有內分泌機能的細胞產生的。內分泌細胞是一些特殊分化的，對內外環境條件變化敏感的感應細胞，當他們感應到內外環境變化的刺激時，就合成并釋放某種激素。激素作為化學信使，不經導管進入循環系統，將條件信息帶到特定的效應細胞，引起某種效應。直接接受激素調節的效應細胞，稱為該激素的靶細胞。因為激素是通過體液傳送到靶細胞發揮作用的，所以將激素調節稱為體液調節。體液調節在神經系統的統一控制下，全面系統協調地調節著物質及能量代謝，從而協

2、調生物的各項生理機能。神經既可控制內分泌系統的分泌，又可以直接分泌激素，而某些激素也可以作用于神經系統，如甲狀腺素可促進大腦發育。二、分類激素按其化學本質可分為三類：1.含氮激素 包括氨基酸衍生物激素、多肽激素和蛋白質激素。2.固醇激素 包括性激素和腎上腺皮質分泌的激素。3.脂肪酸激素 是二十酸衍生物，如前列腺素等。三、特點1.高度專一性 包括組織專一性和效應專一性。前者指激素作用于特定的靶細胞、靶組織、靶器官。后者指激素有選擇地調節某一代謝過程的特定環節。例如，胰高血糖素、腎上腺素、糖皮質激素都有升高血糖的作用，但胰高血糖素主要作用于肝細胞，通過促進肝糖原分解和加強糖異生作用，直接向血液輸送

3、葡萄糖；腎上腺素主要作用于骨骼肌細胞，促進肌糖原分解，間接補充血糖；糖皮質激素則主要通過刺激骨骼肌細胞，使蛋白質和氨基酸分解，以及促進肝細胞糖異生作用來補充血糖。激素的作用是從激素與受體結合開始的。靶細胞介導激素調節效應的專一性激素結合蛋白，稱為激素受體。受體一般是糖蛋白，有些分布在靶細胞質膜表面，稱為細胞表面受體；有些分布在細胞內部，稱為細胞內受體，如甲狀腺素受體。2.極高的效率 激素與受體有很高的親和力，因而激素可在極低濃度水平與受體結合，引起調節效應。激素在血液中的濃度很低，一般蛋白質激素的濃度為10-1010-12mol/L，其他激素在10-610-9mol/L。而且激素是通過調節酶量

4、與酶活發揮作用的，可以放大調節信號。激素效應的強度與激素和受體的復合物數量有關，所以保持適當的激素水平和受體數量是維持機體正常功能的必要條件。例如，胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏，都可引起糖尿病。3. 多層次調控 內分泌的調控是多層次的。下丘腦是內分泌系統的最高中樞，它通過分泌神經激素，即各種釋放因子(RF)或釋放抑制因子(RIF)來支配垂體的激素分泌，垂體又通過釋放促激素控制甲狀腺、腎上腺皮質、性腺、胰島等的激素分泌。相關層次間是施控與受控的關系，但受控者也可以通過反饋機制反作用于施控者。如下丘腦分泌促甲狀腺素釋放因子(TRF)，刺激垂體前葉分泌促甲狀腺素(TSH)，使甲狀腺分泌甲狀腺素。當

5、血液中甲狀腺素濃度升高到一定水平時，甲狀腺素也可反饋抑制TRF和TSH的分泌。激素的作用不是孤立的。內分泌系統不僅有上下級之間控制與反饋的關系，在同一層次間往往是多種激素相互關聯地發揮調節作用。激素之間的相互作用，有協同，也有拮抗。例如，在血糖調節中，胰高血糖素等使血糖升高，而胰島素則使血糖下降。他們之間相互作用，使血糖穩定在正常水平。對某一生理過程實施正反調控的兩類激素，保持著某種平衡，一旦被打破，將導致內分泌疾病。激素的合成與分泌是由神經系統統一調控的。第二節 激素的作用機理 激素的調節效應是由專一性激素受體介導的。激素到達靶細胞后，與相應的受體結合，形成激素受體復合物，后者將激素信號轉化

6、為一系列細胞內生化過程，表現為調節效應。兩類定位不同的受體，發揮調節作用的機理不同。通過表面受體起作用的激素，調節酶的活性，其效應快速、短暫；通過細胞內受體起作用的激素，調節酶的合成，其效應緩慢、持久。一、分類1. cAMP機制，如腎上腺素2. 磷酸肌醇機制，如5-羥色胺3. 酪氨酸激酶機制，如胰島素4. 基因表達機制，如類固醇激素二、第二信使模式（一）第二信使含氮激素有較強的極性，不能進入靶細胞（甲狀腺素例外），通過與靶細胞表面受體結合發揮作用。這些激素稱為第一信使，與受體結合后，在細胞內形成傳遞信息的第二信使，發揮作用。激素的前三種作用機制都屬于第二信使模式。已經發現的第二信使有cAMP、

7、cGMP、Ca2+、三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)等。他們具有以下特點：1.由激素引發形成2.合成與滅活容易（可通過一步反應完成）3.濃度低（在10-7mol/L以下），變化大，壽命短4.生成與滅活都受激素控制，能及時有效地調控其濃度水平5.能調節細胞的代謝。（二）第二信使的生成激素受體第二信使調節系統的膜內裝置包括三部分：受體、G蛋白和催化第二信使形成的酶。G蛋白是一系列鳥苷酸結合調節蛋白。形成激素受體復合物后，受體變構，導致復合物與結合著GDP的專一G蛋白結合，形成三元復合物，然后G蛋白變構，復合物解體，生成G-GTP復合物，此復合物再與有關酶結合，使其活化，形成第二信使。最后G

8、蛋白的GTP酶活性將GTP水解為GDP，釋放出無活性的酶，準備下一次反應。在專一性G蛋白的轉導下，腺苷酸環化酶與鳥苷酸環化酶分別催化cAMP、cGMP的生成。磷脂酶C催化二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解，生成1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。（三）第二信使的作用多數第二信使通過直接活化蛋白激酶發揮調節作用。蛋白激酶是一類催化蛋白質磷酸化修飾的激酶，在生物調控中起重要作用。蛋白激酶的種類很多，根據底物被磷酸化的氨基酸殘基不同，可分為絲氨酸或蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶；根據其調節因子可分為cAMP依賴性蛋白激酶（簡稱A激酶，PKA）、cGMP依賴性蛋白激酶（簡稱G激酶，PKG）Ca

9、2+依賴性蛋白激酶（簡稱C激酶，PKC）等。cAMP和cGMP分別變構活化A激酶和G激酶，三磷酸肌醇使Ca2+濃度升高，二酰甘油提高C激酶對Ca2+的敏感性。G激酶系統的調節效應，常與A激酶系統相反，組織中cAMP和cGMP的濃度變化也常互相消長。二者構成對立統一的調控系統。cAMP和cGMP分別在各自的磷酸二酯酶催化下水解滅活。三磷酸肌醇作用于細胞內的鈣儲存庫（線粒體、內質網），促進鈣的釋放，使其濃度急劇升高。鈣作為胞內化學信使，通過活化C激酶和鈣調蛋白，發揮其調節作用。PKC可以磷酸化多種蛋白，如糖原合成酶，磷酸化后活性降低。鈣調蛋白(CaM)是一種鈣依賴性調節蛋白，廣泛存在于一切真核細胞

10、中，結構十分保守。它是一種小分子酸性蛋白，分子量16700，有4個鈣結合部位。鈣調蛋白與鈣結合后被活化，可刺激多種酶的活性，包括C激酶、腺苷酸環化酶、磷酸二酯酶和糖原磷酸化酶、糖原合成酶激酶等15種酶。三磷酸肌醇和二酰甘油的壽命都很短。前者被水解生成肌醇，后者被磷酸化生成磷脂酸，通過磷脂酰肌醇循環，使二磷酸磷脂酰肌醇得以再生。三、基因表達模式類固醇激素是非極性分子，容易透過質膜進入細胞，通過與胞內專一性受體結合，發揮調節特定基因表達的作用。類固醇激素的受體是多亞基蛋白，與激素結合后發生變構，暴露出DNA結合部位。該復合物與特定的DNA序列（增強子）結合后，可加速受控基因的轉錄表達。如糖皮質激素

11、與肝細胞受體結合，可促進糖異生過程中四種關鍵酶的合成。四、激素的合成與滅活（一）合成1. 蛋白質和多肽激素是基因表達的產物蛋白質激素 其基因表達的最初產物是無活性的前激素原，經剪切加工成為激素原，再經酶促激活，成為有活性的激素。前激素原的N末端都有一段由2030個殘基構成的信號肽序列。例如，胰島素基因表達產生由105個殘基構成的前胰島素原，剪切加工后成為有兩條肽鏈，共51個殘基的胰島素。多肽激素 一般比其前體小得多。如催產素和加壓素都是九肽，而其前體分別是由160個和215個殘基構成的后葉激素運載蛋白原。后者經剪切產生活性激素和相應的運載蛋白，結合成復合物，包裝于囊泡中，運往神經垂體。分泌時，

12、激素與運載蛋白分離。另外，垂體分泌一種前阿黑皮素原，由265個殘基構成，在不同細胞內經不同方式剪切加工產生多種激素，包括促腎上腺皮質激素、各種促脂解素、各種促黑激素以及調控痛覺的阿片樣多肽、內啡肽、腦啡肽等。2. 氨基酸衍生物激素甲狀腺素 是酪氨酸衍生物，來自甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基。甲狀腺球蛋白是660kd的糖蛋白，含上百個酪氨酸殘基。合成甲狀腺素就以其中的部分殘基作為酪氨酸供體，經碘化、縮合、水解，產生甲狀腺素。腎上腺素 也是酪氨酸衍生物，屬于兒茶酚胺類。由自由酪氨酸經羥化、脫羧而成。3.類固醇激素腎上腺皮質激素、性激素等是以膽固醇為前體，經切斷側鏈和羥化等步驟合成。4.脂肪酸激素前列腺素

13、等脂肪族激素是以花生四烯酸為前體合成的。（二）激素的儲存和釋放1. 含氮激素：含氮激素的釋放是受調控的。此類激素合成后以膜質小泡的形式儲存在胞液中，只有內分泌細胞受到某種刺激時，才釋放到胞外。這種受控分泌機制與其作用的迅速和短暫有關。這樣可以在需要時大量分泌，及時起到調節作用。2. 固醇激素：合成后立即全部釋放，進入血液，不在細胞內儲存。所以調節其分泌的關鍵在控制其合成速度。這與其作用的緩慢和長久是一致的。（三）運輸固醇激素和甲狀腺素是脂溶性分子，在血液中運輸時，大部分與專一的載體蛋白結合，只有少量呈游離狀態。如甲狀腺素與甲狀腺素結合球蛋白結合，皮質醇與皮質類固醇結合球蛋白結合。（四）滅活激素

14、要迅速滅活才能保證生理功能的及時、適度的調節。滅活的主要場所是肝和腎。多肽和蛋白質激素，在專一性肽酶和蛋白酶的催化下，被水解而滅活。胺類激素（腎上腺素等）由單胺氧化酶催化氧化脫氨而滅活。固醇激素經切除側鏈、還原、羥化等反應滅活。許多激素的代謝產物從尿中排出。大多數激素在體液中的半衰期只有幾分鐘。例如，胰島素半衰期為515分鐘。在肝臟，先將胰島素分子中的二硫鍵還原，產生游離的AB鏈，再經胰島素酶水解成為氨基酸而滅活。在激素作用下生成的第二信使也要及時滅活。cAMP和cGMP在專一性磷酸二酯酶催化下水解為相應的5核苷酸。釋放于胞液中的鈣離子，被內質網中的鈣泵運回內質網鈣庫。三磷酸肌醇和二酰甘油進入

15、磷脂酰肌醇循環，重新合成二磷酸磷脂酰肌醇。在激素調節中被磷酸化的酶或蛋白，被磷蛋白磷酸酶水解而除去磷酸基。佛波酯（phorbol esters）是DAG的類似物，可以激活PKC，但又不能滅活，其作用是持久的，因此是一種致癌劑。許多致癌基因的產物具有酪氨酸激酶活性，但不受調控，因而致癌。第三節 部分激素介紹 一、含氮激素（一）腎上腺素1.結構及生成腎上腺髓質分泌的激素有腎上腺素和去甲腎上腺素（正腎上腺素）。這兩種物質也是交感神經末梢的化學介質。二者均由酪氨酸轉變而來。酪氨酸在酪氨酸酶催化下羥化、脫羧、再羥化，生成正腎上腺素，再甲基化則成為腎上腺素。2.生理功能腎上腺素在生理上的作用與交感神經興奮

16、的效果很相似，都對心臟、血管有作用，可使血管收縮，心臟活動加強，血壓急劇上升，但它對血管的作用是不連續的。另一方面，它可促進分解代謝，尤其是對糖代謝影響最大，可加強肝糖原分解，迅速升高血糖。這種作用是機體應付意外情況的一種能力。此外，它還有促進蛋白質、氨基酸及脂肪分解，增強機體代謝，升高體溫等作用。去甲腎上腺素的作用有所不同，它對血管作用強，是加壓劑，而腎上腺素是強心劑，使心跳加速。去甲腎上腺素對糖代謝的作用較弱，只有腎上腺素的二十分之一。麻黃堿的化學結構與生理功能都與腎上腺素相似，在藥物上可代替腎上腺素，這類物質稱為擬腎上腺素。3作用機制腎上腺素與細胞表面受體結合，使偶聯的腺苷酸環化酶活化，

17、催化ATP分解為cAMP和焦磷酸。cAMP使蛋白激酶活化，蛋白激酶可活化磷酸化酶激酶，后者再激活磷酸化酶，使糖原分解。這是一個五級的級聯放大，信號被放大了300萬倍，由10-810-10M的腎上腺素在幾秒之內產生5mM的葡萄糖。腎上腺素還可使肌糖原分解，產生乳酸；使脂肪細胞中的三酰甘油分解產生游離脂肪酸。此外，蛋白激酶還能使許多蛋白質磷酸化，如組蛋白、核糖體蛋白、脂肪細胞的膜蛋白、線粒體的膜蛋白、微粒體蛋白及溶菌酶等。（二）甲狀腺素1.結構和生成甲狀腺素主要是四碘甲腺原氨酸(T4)，也有少量三碘甲腺原氨酸(T3)和反三碘甲腺原氨酸(rT3)。甲狀腺過氧化物酶首先催化碘離子生成活性碘(I2)，再

18、使甲狀腺球蛋白中的酪氨酸碘化，生成3,5-二碘酪氨酸(DIT)。兩分子DIT再作用形成甲狀腺素。當甲狀腺球蛋白被溶酶體中的蛋白酶水解后，T3、T4被放出，與肝臟合成的甲狀腺素結合球蛋白結合而運輸。2.功能可刺激糖、蛋白質、脂肪和鹽的代謝，促進機體生長發育和組織分化，對中樞神經系統、循環系統、造血過程、肌肉活動等都有顯著作用。總的表現是增強新陳代謝，引起耗氧量和產熱量的增加，并促進智力和體質的發育。3.作用機制甲狀腺素是脂溶性的，可進入細胞。與受體結合后，可使特異基因活化，促進轉錄，合成蛋白質。此外，在線粒體和質膜上也有其受體，可促進ATP形成。甲狀腺素還能影響兒茶酚胺的作用。（三）下丘腦及垂體

19、激素1.下丘腦激素 下丘腦分泌激素釋放因子及釋放抑制因子，調節垂體前葉功能。 主要有：l促甲狀腺激素釋放因子(TRF) 是焦谷組脯三肽，可促進促甲狀腺激素(TSH)的分泌。N端的焦谷氨酸可防止氨肽酶破壞，C端有酰胺，可避免羧肽酶水解。2促黃體生成激素釋放因子(LRF) 是十肽，N端為焦谷氨酸，C端有酰胺。3促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF) 是911肽。4生長激素釋放抑制因子(GRIF) 是14肽，分布廣泛，多功能。不僅抑制生長激素的分泌，還抑制胰島素、胰高血糖素及腸胃激素的分泌。2.垂體激素 垂體分前葉、中葉和后葉三部分，由垂體柄與下丘腦相連。前葉和中葉可自行合成激素，后葉只能儲存和分泌激素

20、，其激素來自下丘腦。（1）前葉激素 前葉直接受下丘腦控制，調節某些內分泌器官的發育及分泌，與動物的生長、性別及代謝密切相關。l生長激素(GH) 是蛋白質，可刺激骨和軟骨的生長，促進粘多糖和膠原的合成，影響蛋白質、糖類和脂類的代謝，最終影響體重的增長。l促甲狀腺激素(TSH) 是糖蛋白，可促進甲狀腺的發育和分泌，從而影響全身代謝。l促黃體生成激素(LH) 糖蛋白，促使卵泡發育成黃體，促進膽固醇轉變成孕酮并分泌孕酮，阻止排卵，抑制動情，或促使睪丸的間質細胞發育，刺激睪丸分泌激素。l促卵泡激素(FSH) 糖蛋白，促使卵巢或精巢發育，促進卵泡或精子生成和釋放。l催乳激素(LTH) 單鏈多肽，刺激乳汁分

21、泌，刺激并維持黃體分泌孕酮。l促腎上腺皮質激素(ACTH) 含39個殘基的直鏈多肽，促進膽固醇轉化成腎上腺皮質酮，并刺激腎上腺皮質分泌激素。通過cAMP起作用。l脂肪酸釋放激素(LPH) 有和兩種，可促進脂肪水解。生理條件下分泌量很少，分解脂肪的效果不明顯。l內啡肽（EP）類激素：有鎮痛作用，在針刺麻醉時腦脊液中的含量增加。前葉激素按結構可分為三類，生長激素和催乳激素為一類，都是單鏈蛋白；促甲狀腺激素、促黃體生成激素、促卵泡激素都是糖蛋白，其-亞基結構相似，-亞基結構不同；促腎上腺皮質激素、脂肪酸釋放激素和腦肽類激素都是由一種前體加工而成的。每一類的激素之間結構相近，序列同源，抗體有交叉反應，

22、受體之間也有一定的親和力。同一類的激素很可能是由同一基因進化而成的。（2）中葉激素 只有促黑素細胞激素(MSH)，分兩種，調節動物表皮細胞色素的增加及減少。（3）后葉激素 包括催產素和加壓素，都是九肽。前者使多種平滑肌收縮，具有催產及排乳作用；后者又稱抗利尿激素(ADH)，使小動脈收縮，可減少排尿，在大量失血時可升高血壓。（四）胰島素1.結構 胰島素是胰島細胞分泌的，有AB兩條鏈，分別有21和30個殘基。兩條鏈間由兩個二硫鍵連接，A鏈還有一個鏈內二硫鍵。其高級結構是發揮活性所必須的。2.作用 胰島素的主要作用是降血糖。一方面可提高組織攝取葡萄糖的能力，另一方面可抑制肝糖原分解，促進肝糖原和肌糖

23、原的合成。此外，胰島素還抑制脂肪分解，促進蛋白質合成，并增加葡萄糖的有氧分解過程等。因此，胰島素對靶細胞有著綜合性的作用。3.機制 葡萄糖可自由通過肝細胞，但通過心肌、骨骼肌和脂肪細胞時需要借助于質膜上的糖載體系統。這是這些組織利用糖的限速步驟，胰島素可加速其轉運過程。胰島素可促進肝臟中葡萄糖激酶的合成，這個酶是肝臟利用葡萄糖的第一個限速酶。在肌肉中葡萄糖磷酸化由己糖激酶催化，胰島素可使其活性增加。糖原合成酶有活化型(I)和非活化型(D)兩種，蛋白激酶催化活化型轉變為非活化型。肝細胞表面有胰島素受體，胰島素可增加肝臟cGMP濃度，促進cAMP分解，從而抑制蛋白激酶，促進糖原合成。（五）胰高血糖素1.結構 由胰島細胞分泌的多肽激素，由29個殘基組成。首先合成的是胰高血糖素原，切去C端8肽后成為有活性的激素。2.功能 升高血糖。可促進肝糖原分解，加快糖的異生，增加蛋白質和脂類的分解代謝。與腎上腺素不同，它不作用于肌糖原，也不被腎上腺素能阻斷劑所抑制。3.機制 與靶細胞表面受體結合，活化鳥苷酸條件蛋白，后者活化腺苷酸環化酶，使cAMP濃度升高，促進糖原分解。其受體是脂蛋白，而胰島素受體是糖蛋白。（六）甲狀旁腺素甲狀旁腺素和