1、第十一章非線性藥物動力學第十一章非線性藥物動力學第一節第一節 非線性藥物動力學簡介非線性藥物動力學簡介( (掌握）掌握）第十一章非線性藥物動力學 一般來說，大部分藥物在體內的動力學過程屬于線一般來說，大部分藥物在體內的動力學過程屬于線性過程性過程。第十一章非線性藥物動力學t12、k、Cl與劑量無關。與劑量無關。血藥濃度與劑量成正比。血藥濃度與劑量成正比。AUC與劑量成正比與劑量成正比。/CX V1/20.693/tk0/AUCXKV 線性藥物動力學藥動學參數的特點線性藥物動力學藥動學參數的特點第十一章非線性藥物動力學 1.線性藥物動力學中的三個基本假設：線性藥物動力學中的三個基本假設：吸收速度

2、為一級或零級速率過程。吸收速度為一級或零級速率過程。藥物分布速度較快。藥物分布速度較快。藥物消除為一級速率過程。藥物消除為一級速率過程。aaadXk Xdt dXkXdt 第十一章非線性藥物動力學三、產生非線性藥物動力學的原因三、產生非線性藥物動力學的原因n有些藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄任有些藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄任一過程涉及酶和載體的飽和性，出現一過程涉及酶和載體的飽和性，出現非線性藥非線性藥物動力學。物動力學。n又稱為容量限制動力學。又稱為容量限制動力學。n主要表現為藥物動力學參數隨劑量不同而改變。主要表現為藥物動力學參數隨劑量不同而改變。第十一章非線性藥物動力學引起非

3、線性藥物動力學的原因引起非線性藥物動力學的原因n非線性藥物動力學也稱為容量限制過程，原因非線性藥物動力學也稱為容量限制過程，原因來自于代謝酶和載體系統的飽和性，主要表現：來自于代謝酶和載體系統的飽和性，主要表現：藥物代謝過程中酶代謝達飽和。藥物代謝過程中酶代謝達飽和。藥物吸收、排泄中載體轉運達飽和。藥物吸收、排泄中載體轉運達飽和。藥物分布時與血漿組織蛋白結合達飽和。藥物分布時與血漿組織蛋白結合達飽和。酶誘導及代謝產物抑制酶誘導及代謝產物抑制第十一章非線性藥物動力學另外，代謝產物抑制也會產生非線性現象。另外，代謝產物抑制也會產生非線性現象。 如：雙香豆素劑量增加后，半衰期延長。如：雙香豆素劑量增

4、加后，半衰期延長。引起非線性藥物動力學的原因引起非線性藥物動力學的原因X0150mg286mg600mgt1/210h18h32h另外，酶誘導也會產生非線性現象。另外，酶誘導也會產生非線性現象。 如：如：青蒿素多劑量給藥后，清除率提高了青蒿素多劑量給藥后，清除率提高了5倍。倍。第十一章非線性藥物動力學 非線性藥物動力學的特點非線性藥物動力學的特點v動力學方程服從米氏方程。動力學方程服從米氏方程。vAUCAUC、血藥濃度與劑量不成正比。、血藥濃度與劑量不成正比。v消除半衰期隨劑量增加而延長。消除半衰期隨劑量增加而延長。v其它藥物可能與其競爭酶或載體系統，影響其其它藥物可能與其競爭酶或載體系統，影

5、響其 動力學過程。動力學過程。v藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。 第十一章非線性藥物動力學 非線性藥物動力學的識別非線性藥物動力學的識別l靜脈注射高、中、低三個劑量，得到不同劑靜脈注射高、中、低三個劑量，得到不同劑量在各個取樣點的血藥濃度時間（量在各個取樣點的血藥濃度時間（ti、Ci）數據組。數據組。1、根據藥動學參數（、根據藥動學參數（t1/2 、k、CL）判斷）判斷: 高、中、低三種劑量的高、中、低三種劑量的t1/2基本相等屬線基本相等屬線性，性， 不等屬非線性。不等屬非線性。第十一章非線性藥物動力學 2、AUC/劑量劑量 判斷判斷:

6、 高、中、低三種劑量的高、中、低三種劑量的AUC/劑量的比值基本劑量的比值基本相等屬線性相等屬線性,不等屬非線性不等屬非線性,隨劑量增加比值顯隨劑量增加比值顯著增大。著增大。0XAUCKV第十一章非線性藥物動力學一、米氏方程一、米氏方程（Michaelis-Menten Equation）mmV CdcdtKCVm：為藥物消除的理論最大速度。為藥物消除的理論最大速度。Km：米氏常數，為藥物消除速度為米氏常數，為藥物消除速度為Vm一半時的血藥濃度。一半時的血藥濃度。第二節第二節 非線性藥物動力學方程（熟悉）非線性藥物動力學方程（熟悉）第十一章非線性藥物動力學第十一章非線性藥物動力學n該方程適用于

7、該方程適用于ADME四個過程中的可飽和過程。四個過程中的可飽和過程。n非線性藥物動力學參數非線性藥物動力學參數Km和和Vm在一定條件在一定條件下是常數，但體內過程受到各種因素影響而變下是常數，但體內過程受到各種因素影響而變化時，會發生變化。化時，會發生變化。第十一章非線性藥物動力學1、當、當KmC時，米氏方程可簡化為：時，米氏方程可簡化為：mmVCdcdtKC（線性動力學）（線性動力學）2、當、當KmC，則，則mmV VClK 這與線性動力學藥物總清除率相同，即這與線性動力學藥物總清除率相同，即與血藥濃度無關。與血藥濃度無關。第十一章非線性藥物動力學mmV VClKC（2）當血藥濃度較高時，）

8、當血藥濃度較高時， C Km ，則，則mV VClC 藥物總清除率與血藥濃度成反比，血藥濃度藥物總清除率與血藥濃度成反比，血藥濃度增大一倍，總體清除率減少至原來的一半。增大一倍，總體清除率減少至原來的一半。第十一章非線性藥物動力學（3）當一種藥物既有線性消除，也有非線性消除時）當一種藥物既有線性消除，也有非線性消除時 可見，可見，當一種藥物既有線性消除也有非線性消除時，當一種藥物既有線性消除也有非線性消除時，總清除率為兩種清除率之和。總清除率為兩種清除率之和。mmV CdXVkXdtKC/mmV VdXdtkVCKCmmV VClkVKC第十一章非線性藥物動力學3、t1/2將米氏方程積分重排得

9、：將米氏方程積分重排得：00lnmmCCCKCtV（P271，116式）式）012CC當時01 210.6932mmCKtV01.3862mmCKV(ln20.693)l可見，隨血藥濃度增大，半衰期延長。可見，隨血藥濃度增大，半衰期延長。第十一章非線性藥物動力學121.386t2mmCKV 討論：討論：（1）當血藥濃度較低時，）當血藥濃度較低時，KmC，則，則m12mKt0.693V為線性動力學特征。為線性動力學特征。第十一章非線性藥物動力學（2）當血藥濃度較高時，）當血藥濃度較高時， C Km ，則，則12mCt2V此時，藥物的半衰期隨血藥濃度的增加而延長。此時，藥物的半衰期隨血藥濃度的增加而延長。第十一章非線性藥物動力學第十一章非線性藥物動力學如阿斯匹林：如阿斯匹林： t1/2 3.1h 7h 8h可見劑量增加，半衰期延長，但不管劑量如何，可見劑量增加，半衰期延長，但不管劑量如何，當體內藥物濃度充分降低后，消除總是符合一級當體內藥物濃度充分降低后，消除總是符合一級動力學過程。動力學過程。第十一章非線性藥物動力學4、血藥時曲線下面積、血藥時曲線下面積0000CAUCCdttdC00001lnCmCCCKmdCVC00()2mmCCKV可見，血藥濃度時間曲線下面積不成正比關系。可見，血藥濃度時間曲線下面積不成正比關系。第十一章非線性藥物動力學當劑量低到當劑量低到K