1、( (流行病學課件）藥流行病學課件）藥物流行病學物流行病學藥源性疾病(drug-induced disease, DID)定義：定義：當不良反應致使機體某個器官或局部組織產生功能性或器質性損害而出現一系列臨床癥狀或體征時。分類：分類：藥物正常用法、用量情況下產生的不良反應超量、誤服、錯誤使用以及不正常使用藥物等情況而引起的疾病表表 1 1 2 20 0 世世紀紀國國外外發發生生的的重重大大藥藥害害事事件件 年年代代 地地區區 藥藥物物 用用途途 毒毒性性表表現現 受受害害人人數數 1890-1950 歐美亞 甘汞 通便、驅蟲、牙粉 汞中毒 死亡兒童585 人 1900-1949 歐美 蛋白銀

2、消毒、抗炎 銀質沉著癥l00 人 1930-1960 各國 醋酸鉈 頭癬(脫發用) 鉈中毒 半數死亡(1 萬人) 1922-1970 各國 氨基比林 退熱、止痛 粒細胞缺乏 死亡2082 人 1940- 各國 硫代硫酸金鈉 治類風濕、哮喘 肝、腎、骨髓損害 約 1/3 用藥者 1935-1937 歐美 二硝基酚 減肥 白內障 近萬人失明，死亡 9 人 1937 美國 磺 胺 酌 ( 二 甘醇) 抗菌消炎 二甘醇致肝、腎損害 358 人中毒， 107 人死亡 1953 歐美加 非那西丁 止痛退熱 腎損害、溶血 腎病2000 人，死 500人 1954 法國 二磺二乙基錫 治療疥、粉刺 神經毒性、

3、腦炎、失明 中毒 270 人，死 110 人 1956 美國 三苯乙醇 治高血脂癥 白內障、陽萎、脫發 1000 人，占 1% 1956-1961 歐美、日本 反應停 治妊娠反應 海豹樣畸胎 1 萬人，死 5 千 1967 歐洲 氨苯惡唑啉 減肥 肺動脈高壓 70%用藥者 1960 英美澳 異丙腎氣霧劑 止喘 嚴重心率失常、心衰 死亡 3500 人 1963-1972 日本 氯碘喹啉 治腸炎 脊髓變性、失明 中毒7856 人，死 5% 1933-1972 美國 己烯雌酚 保胎(先兆流產) 陰道腺癌(女) 300 人 1968-1979 美國 心得寧 抗心律失常 角膜、心包、腹膜損害 2257

4、人 累累計計( (1 18 89 90 0 - -1 19 98 80 0) ) 1 16 6 種種 死死亡亡 2 2. .2 2 萬萬人人 傷傷殘殘 1 1. .1 1 萬萬人人 上世紀國外曾發生16起重大藥害事件，累計死亡2萬余人，傷殘萬余人。美國近期meta分析表明，住院患者中6.7%發生嚴重ADR，0.32%為致死性ADR，由此推算全美國每年有220萬住院病人發生嚴重ADR，10.6萬人因此死亡，居住院病人死因的46位。我國約有5000萬8000萬殘疾人，1/3為聽力殘疾，其致聾原因6080與使用過氨基甙類抗生素有關。臨床醫學流行病學藥 廠藥 物 學藥物流行病學增進藥物在人群中的效應，

5、減少它對人群的危害。 藥物流行病學是近些年來由臨床藥藥物流行病學是近些年來由臨床藥理學與流行病學兩個學科相互滲透、延理學與流行病學兩個學科相互滲透、延伸而發展起來的新的醫學研究領域，也伸而發展起來的新的醫學研究領域，也是流行病學的一個新分支。是流行病學的一個新分支。 它是應用流行病學的原理和方法，它是應用流行病學的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應的一門研究人群中藥物的利用及其效應的一門應用科學。應用科學。 藥物流行病學最初主要關注藥物不良反藥物流行病學最初主要關注藥物不良反應，但近些年來研究領域不斷擴大，如從不應，但近些年來研究領域不斷擴大，如從不良反應監測擴大到不良事件監測，從強調藥

6、良反應監測擴大到不良事件監測，從強調藥物利用擴大到研究有益的藥物效應，以及藥物利用擴大到研究有益的藥物效應，以及藥物療效的衛生經濟學評價、生命質量評價和物療效的衛生經濟學評價、生命質量評價和metameta分析等，藥物流行病學研究設計除了可分析等，藥物流行病學研究設計除了可以提高上市前臨床試驗的質量，更多的是用以提高上市前臨床試驗的質量，更多的是用于上市后研究，如補充上市前研究中未獲得于上市后研究，如補充上市前研究中未獲得的信息，獲得上市前研究不可能得到的新信的信息，獲得上市前研究不可能得到的新信息。息。二 藥物流行病學的定義應用流行病學的知識、方法和推理研究藥物在人群中的效應(療效和不良反應

7、)及其利用 (Porta & Hartzema，1987)研究人群中與藥物有關的事件的分布及其決定因素，以進行有效的藥物治療 (Last 1988)應用流行病學的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應的一門應用科學（中國，1995）三 藥物流行病學用途提高上市前臨床試驗的質量l具備流行病學知識和技能有助于設計人群研究和數據分析，認識混雜和偏倚主要用于上市后研究l補充上市前研究中未獲得的信息 確定ADR發生率或是有效效益的頻率 了解藥物對特殊的人群組的作用 研究并發疾病和合并用藥的影響 比較并評價新藥是否更優于其它常用藥物l獲得上市前研究不可能得到的新信息 發現罕見或遲發的不良反應，并

8、用流行病學的方法加以驗證 了解人群中藥物利用的情況 了解過量用藥的效果 衛生經濟學評價開展藥物流行病學研究的動機開展藥物流行病學研究的動機 管理的角度 藥政部門的要求 生產者希望盡快批準藥物上市 回答藥政部門提出的問題 幫助申請在其他國家的上市 市場的角度 幫助占有和擴大市場 增加知名度 幫助上市藥物重新定位 采用不同的結局，如生命質量評價和經濟學 針對不同的病人，如老年人 發現新的治療指征 減少藥品標簽上的限制 保護安全有效的藥品免遭不良反應的指控 法律的角度 對可能出現的藥品責任訴訟未雨綢繆 臨床 檢驗假設的需要 基于藥物結構產生的問題 基于臨床前動物實驗或上市前人體研究提出的問題 基于自

9、發報告提出的問題 需要更好地定量不良反應的頻率 產生假設一是否需要取決于下述因素 是全新的化學物 同類藥物的安全性 該藥物在同類藥品中的相對安全性 藥物的配方 治療的疾病，如病程、患病率、嚴重性、是否有替代療法第二節 資料的來源和收集一、常規資料 生命統計資料 人口學資料 死亡資料 疾病資料 為進一步藥物流行病學研究提供線索 評價藥效的重要指標 在判斷藥物與不良反應因果關系中起重要作用 是藥物流行病學研究的重要內容二、專題調查資料 有關機構收集的資料 藥廠及藥商擁有的資料 醫院的資料第三節 藥物流行病學的研究方法 藥物流行病學可以根據研究目的使用流行藥物流行病學可以根據研究目的使用流行病學的各

10、種研究方法，如常用的描述性研究、病學的各種研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和實驗性研究。尤其在上市后監測分析性研究和實驗性研究。尤其在上市后監測和重大藥害事件的調查中，可以靈活運用多種和重大藥害事件的調查中，可以靈活運用多種流行病學研究方法確定藥物與不良結局的關系。流行病學研究方法確定藥物與不良結局的關系。評價時應當遵循藥物不良反應因果關系評價的評價時應當遵循藥物不良反應因果關系評價的準則，同時要充分注意藥物流行病學研究的特準則，同時要充分注意藥物流行病學研究的特殊性。殊性。一一 描述性研究描述性研究分類分類病例報告病例報告生態學研究生態學研究縱向研究（縱向研究（ADR監測）監測）橫斷

11、面研究橫斷面研究病例報告病例報告 藥物上市后引起罕見的不良反應初次報道多來自醫生的病例報告 特點v 病例報告沒有對照組，不能進行因果關系的確定v 一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫生和病人的過度報告，導致偏性結論v 對藥物與ADR或DID（藥源性疾病）的聯系，在個體水平很難探測病例報告的作用較小生態學研究生態學研究v 原理 描述某種疾病和具有某些特征者（例如服用某種藥物者）在不同人群、時間和地區中所占的比例，并從這兩類群體數據分析某種疾病是否與服用某種藥物有關，為進一步確定不良反應的原因提供研究線索 v 舉例 圖1，可見反應停從上市，銷售量達到高峰，直到從市場上撤除，兩年中的銷售曲線與短肢畸

12、形發病及其消長情況相一致，并且二者剛好相隔一個孕期，因此提示反應停可能是導致短肢畸形的原因 ADRADR監測監測常用方法v 自愿報告制度（spontaneous reporting system; SRS）v 義務性監測（mandatory or compulsory monitoring）v 重點醫院監測（intensive hospital monitoring）v 重點藥物監測（intensive medicines monitoring）v 速報制度（expedited reporting）v 藥物流行病學研究方法（pharmacoepidemiology)橫斷面研究橫斷面研究v研究在

13、特定時間與特定范圍人群中的藥物與相關事件的關系v研究人群暴露于藥物后發生不良反應的分布狀態，如老年人群鎮靜催眠類藥物濫用情況調查v藥物利用研究中的應用：了解某人群藥物使用的特點，如二周用藥調查；研究醫生處方習慣的藥物利用回顧研究等二 分析性研究病例對照研究病例對照研究隊列研究隊列研究病例對照研究(1) 原理 研究ADR時，將研究對象按ADR的有無分成病例和對照兩組，調查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應有無關聯以及關聯程度大小 范例v孕婦服用反應停與嬰兒短肢畸形v早產兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥v經期使用月經棉與中毒性休克綜合癥v口服避孕藥與心肌梗塞v母親早孕期服用雌激素與

14、少女陰道腺癌表表2 反應停與短肢畸形的病例對照研究反應停與短肢畸形的病例對照研究服用反應停服用反應停 病例組母親病例組母親 對照組母親對照組母親 有有 12（a） 2（b） 無無 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d） OR=13.9表表3 3 口服避孕藥（口服避孕藥（OCOC）與心肌梗塞（）與心肌梗塞（MIMI）關系的病例對照研究結果關系的病例對照研究結果病例病例(MI)(MI)對照對照 合計合計 服服OCOC 3939 2424 6363 未服未服OCOC 114114 154154 268268 合計合計 153153 178178 331331 OR=2.20 ORMH

15、=2.79 表表4 母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌 母母親親年年齡齡 母母親親吸吸煙煙 此此次次懷懷孕孕出出血血 以以往往流流產產史史 此此次次懷懷孕孕時時使使用用過過雌雌激激素素 母母親親哺哺乳乳 此此次次懷懷孕孕時時照照射射過過x x 線線 病病 例例 號號 病病例例 四四個個對對照照平平均均 病病例例 對對照照 病病例例 對對照照 病病例例 對對照照 病病例例 對對照照 病病例例 對對照照 病病例例 對對照照 1 1 2 25 5 3 32 2 有有 2 2/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 有有 1 1/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否

16、否 0 0/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 2 2 3 30 0 3 30 0 有有 3 3/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 有有 1 1/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 3 3 2 22 2 3 31 1 有有 1 1/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 4 4 3 33 3 3 30 0 有有 3 3/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 2 2/ /4 4

17、否否 0 0/ /4 4 5 5 2 22 2 2 27 7 有有 3 3/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 6 6 2 21 1 2 29 9 有有 3 3/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 7 7 3 30 0 2 27 7 否否 3 3/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 1 1/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 1 1/ /4 4

18、 8 8 2 26 6 2 28 8 有有 3 3/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 有有 1 1/ /4 4 合合計計 7 7/ /8 8 2 21 1/ /3 32 2 3 3/ /8 8 1 1/ /3 32 2 6 6/ /8 8 5 5/ /3 32 2 7 7/ /8 8 0 0/ /3 32 2 3 3/ /8 8 3 3/ /3 32 2 1 1/ /8 8 4 4/ /3 32 2 平平均均 2 26 6. .1 1 2 29 9. .3 3 2 2 自自由由度度為為1 1 0 0. .5 53

19、 3 4 4. .5 52 2 7 7. .1 16 6 2 23 3. .2 22 2 2 2. .3 35 5 0 0 P P 0 0. .5 50 0 0 0. .0 05 5 0 0. .0 01 1 0 0. .0 00 00 00 01 1 0 0. .2 20 0 ( (不不顯顯著著) ) ( (不不顯顯著著) ) ( (不不顯顯著著) ) ( (不不顯顯著著) ) O OR R 5 5. .7 7 8 8. .0 0 1 10 0. .5 5 2 28 8. .0 0 1 10 0. .0 0 3 3. .0 0 注注 用用P Pi ik ke e 與與M Mo or rr r

20、o ow w 的的配配對對對對照照2 2檢檢驗驗公公式式。 配配對對t t 檢檢驗驗， = =1 1. .7 7 歲歲 xs病例對照研究（2）-病例v病例的定義對患病部位、病理類型、診斷標準等有統一、明確的規定對病人的外部特征，如年齡、性別、職業、居住地等有明確限定v病例的選擇現患病例對ADR研究可能更適用隨著ADR監測系統的完善，新發病例作為研究對象才能實現v病例的來源醫院、門診的病案、出院記錄中獲得病例疾病監測資料或普查抽查的人群資料中獲得病例對照研究（3）對照v對照選擇是研究成敗的關鍵；對照指不患有所研究的疾病，而且其它條件盡可能與病例組相同的人群vADR研究中對照不應當有可能使用某種懷

21、疑的藥物的疾病。如研究水楊酸制劑和Reye綜合癥的關系，應當排除那些因類風濕性關節炎或其它風濕性疾病而入院的兒童隊列研究隊列研究v原理 追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應)的發生情況，以判斷藥物與不良反應之間的關聯v舉例 氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑不良反應與合理性用藥的前瞻性觀察氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑不良反應與合理性用藥的前瞻性觀察不良反應與合理性用藥的前瞻性觀察 研究對象 研究現場 選擇8家北京市藥品不良反應(ADR)監測信息服務網入網醫院病例來源 2000年10月至2001年5月間上述醫院中使用氧氟沙星和左氧 氟沙星注射劑的全部住院病人；剔除用藥后由

22、于與ADR無關的 原因死亡或提前出院的病人 研究的內容 不良反應發生情況及影響因素 合理性用藥 經濟學評價 研究方法 采用多中心、前瞻性的調查，與定性調查相結合 資料收集與評價 研究的質量控制主要研究結果（ADR癥狀及其發生率） 表表 5 氧氧氟氟沙沙星星和和左左氧氧氟氟沙沙星星 ADR 發發生生率率及及因因果果關關系系評評價價表表 氧氧氟氟沙沙星星 左左氧氧氟氟沙沙星星 ADR 例例數數 發發生生率率% 例例數數 發發生生率率% 肯肯定定 8 1.9 9 0.3 很很可可能能 26 6.3 65 2.4 可可能能 7 1.7 26 1.0 有有 可可疑疑 3 0.7 5 0.2 無無 371

23、 0 2556 0 合合計計 415 10.6 2661 3.9 有有無無 ADR： 2=34.51 P0.05） 兩組發生ADR的病例中分別有22.7%和52.4%用藥處理ADR，兩組間差異有顯著性（P0.05）ADR影響因素 表 6 影響左氧氟沙星 ADR 發生的多因素分析 變量 Wald 值 P 值 OR 值 95%CI 用藥不合理 0.822 14.705 0.000 2.276 1.4953.465 年齡（60 歲） 0.752 10.947 0.001 2.120 1.3593.310 合并用藥（有） 0.549 7.020 0.008 1.731 1.1532.597 既往過敏史

24、（有） 0.752 4.352 0.037 1.576 1.0282.415 影響氧氟沙星ADR發生的因素有：用藥天數和合并用藥種類數影響左氧氟沙星ADR發生的因素有用藥合理性評價 表表 7 氧氟沙星組和左氧氟沙星組臨床用藥合理性評價氧氟沙星組和左氧氟沙星組臨床用藥合理性評價 氧氟沙星氧氟沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 合理性評價合理性評價 例數例數 % 例數例數 % 合理合理 149 35.9 922 34.6 基本合理基本合理 172 41.4 1209 45.4 不合理不合理 94 22.7 530 19.9 合計合計 415 100.0 2661 100.0 2=2.76，P0.05 AD

25、R的經濟學評價 處理ADR的直接成本測算 合理用藥和不合理用藥所致的ADR處理成本比較 兩藥合理用藥與ADR降低后的凈成本比較 表表8 左左氧氧氟氟沙沙星星是是否否合合理理用用藥藥所所致致ADR的的直直接接處處理理成成本本比比較較預預防防與與治治療療呼呼吸吸系系統統感感染染治治療療合合理理不不合合理理合合理理不不合合理理ADR發發生生率率%1.34.31.79.6處處理理ADR實實際際發發生生費費用用（元元）3194.547456.06562.684627.31平平均均處處理理每每例例ADR費費用用# #209.00209.00371.00371.00每每百百例例可可能能發發生生ADR人人數數

26、14210每每百百例例可可能能處處理理ADR的的費費用用（元元） 209.00836.00742.003710.00 # # =合合理理、不不合合理理用用藥藥處處理理ADR實實發發生生費費用用之之和和/ 兩兩組組ADR例例數數從衛生經濟學上講，由于藥品價格較高和臨床不合理用藥， 致使左氧氟沙星組抗菌藥物成本高于氧氟沙星組 減少部分不合理用藥因素就可能減輕較大的經濟負擔 實行藥品統一招標可以在一定程度上降低藥品價格，從而 減輕患者和社會的經濟負擔表表9 每每百百例例手手術術預預防防合合理理用用藥藥后后，氧氧氟氟沙沙星星和和左左氧氧氟氟沙沙星星應應用用的的凈凈成成本本比比較較分分析析合合理理用用藥

27、藥后后節節約約的的費費用用抗抗菌菌藥藥物物總總經經濟濟負負擔擔1/2劑劑量量抗抗菌菌藥藥物物費費用用減減少少的的處處理理ADR的的費費用用抗抗菌菌藥藥物物用用藥藥時時間間延延長長的的費費用用抗抗菌菌藥藥物物凈凈成成本本氧氧氟氟沙沙星星24900.00-1530.0023370.00左左氧氧氟氟沙沙星星64800.0019440.0038.002550.0042770.00單單位位：元元三三 實驗性研究實驗性研究定義定義原理模式圖例原理模式圖例用途用途主要類型主要類型1. 定義 將人群隨機分為實驗與對照兩組，將研究者所控制的措施給予實驗人群組后，隨訪并比較兩組人群的結局，以判定措施效果2. 原理

28、模式 給干預給干預 隨機隨機 隨訪隨訪 研究對象研究對象 兩組疾病頻率兩組疾病頻率 分成分成 比較比較 無干預無干預試驗組對照組3. 用途 (1)新藥、新療法或新制劑的效果評價 (2)預防措施效果的評價 (3)驗證各類病因假說，進行因果探討 (4)醫療保健措施的評價4.主要類型 臨床試驗 現場試驗 社區干預試驗臨床試驗的特點臨床試驗的特點v以病人作為研究對象v研究多在醫院進行v多稱為治療性試驗v應盡可能用盲法隨機分配治療措施v分配的治療不依從，應當測量其程度與原因v如果研究的疾病沒有接受的療法，可以應用安慰劑作為比較臨床試驗的分類臨床試驗的分類 上市前臨床試驗 I期：通過耐受性試驗與藥代動力學

29、研究，以確定該藥的安全有效劑量范圍及藥物在人體內的吸收、分布和排泄的規律。通常在20-80個志愿者身上進行 II期：在一小部分特定病例中，有對照的情況下進行,進一步確定此藥的安全性與有效性;通常不超過200人 III期：在例數較多的病例中進行，由臨床醫生主持,隨機化;目的在于評價藥物的安全性、有效性及最佳劑量。一般需要幾百或幾千人 上市后臨床試驗 IV期(上市后監測)：進一步觀察療效，監測副作用第四節 ADR因果關系評價一一 ADRADR因果關系評價準則因果關系評價準則二二 因果關系評價方法因果關系評價方法一一 ADRADR因果關系評價準則因果關系評價準則時間方面的聯系 用藥與不良反應的出現有無合理的時間關系是否具有聯系的一貫性 反應是否符合該藥已知的不良反應類型聯系的特異性 停藥或減量后反應是否消失或減輕聯系強度 再次使用可疑藥品是否再次出現同樣反應有否其它原因或混雜因素 反應是否可用并用藥物的作用、患者病情的進展、其它治療措施來解釋二二 AD