1、藥物分析藥物分析Jiangxi University of Traditional Chinese Medicines第十七章第十七章 合成抗菌藥合成抗菌藥物的分析物的分析前言前言合成抗合成抗菌藥物菌藥物是一類能抑制或殺滅是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物病原微生物的藥物(化學治療劑化學治療劑)磺胺磺胺類類喹諾酮喹諾酮類類抗結核抗結核類類抗真菌抗真菌類類一、概述一、概述l 喹諾酮類抗菌藥含有喹諾酮類抗菌藥含有4-4-喹諾酮喹諾酮母核、人工合成。母核、人工合成。l 優點：優點：抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學特性好、抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學特性好、安全性較大、療效價格比高、與其他抗菌藥物無安全性

2、較大、療效價格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性交叉抗藥性 等。等。l 已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類氟喹諾酮類）。喹諾酮類藥喹諾酮類藥物的分析物的分析【發展概況與分代發展概況與分代】u 分代分代 代表藥代表藥 u第一代第一代(1962-1969)(1962-1969) 萘啶酸萘啶酸(nalidixic(nalidixic acid) acid)v第二代第二代(1969-1979) (1969-1979) 吡哌酸吡哌酸(pipemidic acid,PPA(pipemidic acid,PPA）v第

3、三代第三代(1980-1996)(1980-1996) 諾氟沙星諾氟沙星(norfloxacin(norfloxacin) )v ( (氟喹諾酮類氟喹諾酮類) ) v第第四四代代(1997-)(1997-) 莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin(moxifloxacin) )v ( (新型新型氟喹諾酮類氟喹諾酮類) )各代喹諾酮類藥物的主要特性發展趨勢v 分代 藥動學 安全性 抗菌活性 抗菌譜 應用v 第第1 1代代 差差 小小 中等中等 窄窄 泌尿系感染泌尿系感染v (G-,除銅綠)v 第第2 2代代 較差較差 較小較小 中等中等 擴大擴大 泌尿系、腸道感染泌尿系、腸道感染v (G-,

4、銅綠,部分G+)v 第3代 良好良好 較大較大 較強較強 廣譜廣譜 敏感菌所致各種感染敏感菌所致各種感染 v (G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)v 第4代 良好良好 大大 強強 廣譜廣譜 敏感菌所致各種感染敏感菌所致各種感染 v (G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)v 藥動學特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/2喹諾酮類藥喹諾酮類藥物化學結構物化學結構NR2R3R4R5R1COOHO12345678取代的氮原子取代的氮原子羧基羧基酮羰酮羰基基(3代代)取代氟原子取代氟原子可有不同可有不同取代基取代基喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物萘啶酸萘啶酸喹諾酮類興喹諾酮類興

5、味常見藥物味常見藥物吡哌酸吡哌酸喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物諾氟沙星諾氟沙星喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物環丙沙星環丙沙星喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物左氧氟沙星左氧氟沙星喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物加替沙星加替沙星喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物司帕沙星司帕沙星喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物莫西沙星莫西沙星喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物性質性質氮氮酸堿兩性酸堿兩性羧基羧基在水和乙醇在水和乙醇中溶解度小中溶解度小溶解溶解性性堿性和酸性中有堿性和酸性中有一定的溶解度一定的溶解度具有共軛基團具有共軛基團,有有紫外吸收特性紫外吸

6、收特性紫外吸收紫外吸收光譜特性光譜特性無無環丙環丙沙星沙星喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物性質性質氧氟氧氟沙星沙星旋光旋光性性左氟沙左氟沙星有星有遇光可遇光可分解分解分解分解反應反應產生光產生光毒性毒性3,4位為羧基和酮羰基位為羧基和酮羰基的藥物的藥物,與金屬離子絡與金屬離子絡合合與金屬離與金屬離子反應子反應活性會活性會降低降低鑒別鑒別試驗試驗與丙二與丙二酸反應酸反應喹諾酮類藥物為叔胺化合物喹諾酮類藥物為叔胺化合物,與丙二酸在酸酐中共熱時與丙二酸在酸酐中共熱時,有有棕色棕色紅色紅色紫色紫色藍色藍色對叔胺有選擇性對叔胺有選擇性,但但機理尚不清楚機理尚不清楚鑒別鑒別試驗試驗紫外分紫外分光光

7、度光光度法法喹諾酮類藥物分子結構具有喹諾酮類藥物分子結構具有共軛體系共軛體系,在紫外區有最大吸在紫外區有最大吸收波長收波長,可用來鑒別可用來鑒別鑒別鑒別試驗試驗TLC法法展開展開,比移值比移值,對照對照HPLC法法保留時間保留時間,峰面積峰面積紅外紅外IR特殊雜特殊雜質檢查質檢查雜質雜質來源來源工藝雜質工藝雜質降解雜質降解雜質生產過程生產過程貯運過程貯運過程原料、試劑、原料、試劑、中間體、副中間體、副產物、異構產物、異構體體貯藏、運輸、貯藏、運輸、使用過程中使用過程中產生產生氧氟沙氧氟沙星中有星中有關物質關物質NOOCOOHCH3FFNOOR1CH3R2NNR3NOOCOOHCH3NFNH3C

8、NOOCOOHCH3NFNH3CO通過通過HPLC法檢查法檢查含量含量測定測定非水溶液非水溶液滴定法滴定法紫外分光紫外分光光度法光度法高效液相高效液相色譜法色譜法 磺胺類藥物化學治療藥物，母體為對氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)。磺胺類藥物的貢獻： 控制了死亡率很高的細菌性傳染疾病； 磺胺類抗菌藥物用于臨床后，又研發出磺胺結構的利尿藥、降糖藥; 作用機制的闡明開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑。第二節磺胺類藥物第二節磺胺類藥物H2NSHNROO一、發展概述一、發展概述 19081908年合成作為偶氮染料的中間體的對氨基苯磺酰年合成作為偶氮染料的中間體的對氨基苯磺酰胺。胺。 1933

9、1933年發表有磺胺結構片段的年發表有磺胺結構片段的磺胺米柯定（磺胺米柯定（百浪多百浪多息，息，ProntosilProntosil）治療由葡萄球菌引起敗血癥報告，研究）治療由葡萄球菌引起敗血癥報告，研究證明其具有抗抑鏈球菌和葡萄球菌的作用。證明其具有抗抑鏈球菌和葡萄球菌的作用。 為提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。為提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。 研究結果： 百浪多息及可溶性百浪多息在體外均無抗菌活性，其結構中的偶氮基團并非其抗菌活性的“生效基團”。推論： 具有抗菌活性的是其體內代謝物對氨基苯磺酰胺。 磺胺類藥物在20世紀30年代發展很快，臨床上應用的藥物曾有20余種。

10、40年代以后由于青霉素等抗生素的出現，磺胺類藥物在化學治療藥物中的地位下降。但青霉素穩定性差、耐藥性、過敏等問題以及磺胺類藥物有抗菌譜廣、療效確切、可以口服，吸收較迅速等特點，使得與抗菌增效劑甲氧芐啶(Trimethoprim)等合用可使抗菌作用增強的磺胺類藥物，仍為比較常用的抗菌藥。 目前臨床上使用較多的藥物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。 磺胺類藥物特點：脂溶性大，可通過血腦屏障，療效確切。但磺胺類藥物在體內乙酰率較高，乙?；锶芙舛刃。瑢е陆Y晶尿、血尿的產生。這也是限制磺胺類藥物廣泛用于臨床的原因之一?；瘜W結構化學結構H2NSHNR

11、OO磺胺嘧啶磺胺嘧啶總的結構總的結構化學結構化學結構H2NSHNROO磺胺甲惡唑磺胺甲惡唑總的結構總的結構化學結構化學結構H2NSHNROO磺胺多辛磺胺多辛總的結構總的結構化學結構化學結構H2NSHNROO磺胺異惡唑磺胺異惡唑總的結構總的結構芳伯芳伯胺基胺基磺?；酋０坊坊前粪谆前粪奏わ@棕啶顯棕紅色紅色磺胺脒磺胺脒顯玫瑰顯玫瑰紫色紫色磺胺醋磺胺醋?？娠@?？娠@棕色棕色磺胺熔磺胺熔融顯紫融顯紫藍色藍色多為白色或類白色結晶性粉末多為白色或類白色結晶性粉末理化性質理化性質性狀性狀熔熔 融融 變變 色色 堿性堿性酸性酸性理化性質理化性質磺胺類藥物一般都有游離的芳伯胺基磺胺類藥物一般都有游離的芳伯胺基,

12、 在酸性條件下與亞硝基發生重氮化反在酸性條件下與亞硝基發生重氮化反應應,再與再與-萘酚發生偶合反應萘酚發生偶合反應,產生橙黃產生橙黃色或猩紅色偶氮化合物沉淀色或猩紅色偶氮化合物沉淀芳伯胺基反應芳伯胺基反應藥物分子結構中的磺酰氨基上的氫原藥物分子結構中的磺酰氨基上的氫原子比較活潑子比較活潑,可被金屬離子如銀銅鈷取可被金屬離子如銀銅鈷取代代,生成不同顏色的金屬鹽沉淀生成不同顏色的金屬鹽沉淀磺酰氨基反應磺酰氨基反應理化性質理化性質磺胺類藥物分子結構中的苯環因受芳磺胺類藥物分子結構中的苯環因受芳伯氨基的影響伯氨基的影響,在酸性條件下可發生鹵在酸性條件下可發生鹵代反應代反應,生成白色或黃白色的溴化物沉生

13、成白色或黃白色的溴化物沉淀淀.苯環上的反應苯環上的反應主要是主要是N1上取代基的反應上取代基的反應,取代基為含取代基為含氮雜環的可與生物堿沉淀劑反應生成氮雜環的可與生物堿沉淀劑反應生成沉淀沉淀,還可發生溴代反應還可發生溴代反應.N1和和N4上取代基的反應上取代基的反應磺胺醋磺胺醋酰鈉顯酰鈉顯藍綠色藍綠色磺胺多磺胺多辛顯黃辛顯黃綠色放綠色放置變淡置變淡藍色藍色磺胺異磺胺異惡唑顯惡唑顯棕色放棕色放置變暗置變暗綠色綠色磺胺嘧磺胺嘧啶顯黃啶顯黃綠色，綠色，放置變放置變紫色紫色磺胺甲磺胺甲惡唑顯惡唑顯草綠色草綠色鑒別試驗鑒別試驗磺胺類藥物在堿性溶液中可生成鈉鹽磺胺類藥物在堿性溶液中可生成鈉鹽,這這些鈉鹽與銅、銀、鈷等金屬離子反應，生些鈉鹽與銅、銀、鈷等金屬離子反應，生成金屬取代物的沉淀。常用金屬鹽為硫酸成金屬取代物的沉淀。常用金屬鹽為硫酸銅鹽。其顏色隨銅鹽。其顏色隨N1取代基不同而不同。取代基不同而不同。金屬離子的取代反應金屬離子的取代反應NaOH不能過量不能過量,否則實驗會失敗否則實驗會失敗鑒別試驗鑒別試驗機理機理橙黃橙黃-猩紅色猩紅色重氮重氮-偶合反應機理偶合反應機理鑒別試驗鑒別試驗芳胺反應機理芳胺反應機理鮮黃色鮮黃色磺酰醋酸鈉