1、第十三章 肝功能不全患者的臨床用藥 肝臟是藥物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要器官，當(dāng)肝功能不全時(shí)，藥物的體內(nèi)過(guò)程會(huì)產(chǎn)生明顯變化，進(jìn)而影響藥物的療效或毒性。因此肝功能不全與臨床用藥的關(guān)系在藥物治療中頗受關(guān)注，如何對(duì)肝臟疾病患者實(shí)施合理用藥，達(dá)到滿意療效而減少不良反應(yīng)是一項(xiàng)重要課題。本章內(nèi)容第一節(jié) 肝功能不全的病理生理特點(diǎn)第二節(jié) 肝功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響第三節(jié) 肝功能不全患者臨床合理用藥肝臟損傷輕度肝損傷肝功能不全肝衰竭肝功能不全：如果肝損害比較嚴(yán)重而且廣泛，將引起明顯的物 質(zhì)代謝障礙、解毒功能降低、膽汁分泌和排泄障 礙及出血傾向等肝功能異常改變。肝衰竭：嚴(yán)重肝功能損害，肝臟不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)

2、 物或引起物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)功 能紊亂。主要表現(xiàn)為肝性腦病和肝腎綜合征等。第 一 節(jié) 肝功能不全的病理生理特點(diǎn)一、物質(zhì)代謝障礙二、門(mén)靜脈高壓和門(mén)-體側(cè)支循環(huán)的開(kāi)放三、生物轉(zhuǎn)化功能障礙四、膽汁分泌及排泄障礙五、凝血功能障礙六、免疫功能失調(diào)一物質(zhì)代謝障礙（一）糖代謝障礙：低血糖（二）蛋白質(zhì)代謝障礙：合成減少（三）脂質(zhì)代謝障礙：血中膽固醇升高、肝內(nèi)脂肪蓄積（四）水、電解質(zhì)代謝紊亂二 門(mén)脈高壓和門(mén)-體側(cè)支循環(huán)的開(kāi)放門(mén)脈高壓肝硬化時(shí)由于肝小葉結(jié)構(gòu)破壞、再生結(jié)節(jié)肝硬化時(shí)由于肝小葉結(jié)構(gòu)破壞、再生結(jié)節(jié)形成、膠原纖維增多等原因，對(duì)肝竇及肝形成、膠原纖維增多等原因，對(duì)肝竇及肝靜脈的壓迫導(dǎo)致門(mén)靜脈阻

3、力升高。靜脈的壓迫導(dǎo)致門(mén)靜脈阻力升高。門(mén)-體側(cè)支循環(huán)門(mén)靜脈系統(tǒng)和腔靜脈系統(tǒng)之間存門(mén)靜脈系統(tǒng)和腔靜脈系統(tǒng)之間存在許多交通支，當(dāng)門(mén)靜脈壓力增在許多交通支，當(dāng)門(mén)靜脈壓力增高時(shí)，血液通過(guò)門(mén)高時(shí)，血液通過(guò)門(mén)-體側(cè)支循環(huán)體側(cè)支循環(huán)進(jìn)入腔靜脈系統(tǒng)，并因此造成側(cè)進(jìn)入腔靜脈系統(tǒng)，并因此造成側(cè)支血管血流量增多而發(fā)生曲張。支血管血流量增多而發(fā)生曲張。三生物轉(zhuǎn)化功能障礙（一）藥物代謝障礙（二）解毒功能障礙（三）激素滅活功能減弱四、膽汁分泌及排泄障礙 肝細(xì)胞負(fù)責(zé)膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、肝細(xì)胞負(fù)責(zé)膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄等功能。當(dāng)肝功能不全時(shí)，膽紅素的上述排泄等功能。當(dāng)肝功能不全時(shí)，膽紅素的上述任一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，

4、均可產(chǎn)生高膽紅素血癥。任一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，均可產(chǎn)生高膽紅素血癥。肝細(xì)胞可通過(guò)各種載體攝入、運(yùn)載和排泄膽汁肝細(xì)胞可通過(guò)各種載體攝入、運(yùn)載和排泄膽汁酸。肝臟對(duì)一些內(nèi)源性或外源性有毒物質(zhì)的排酸。肝臟對(duì)一些內(nèi)源性或外源性有毒物質(zhì)的排泄，必須經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞的攝取、生物轉(zhuǎn)化、輸送泄，必須經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞的攝取、生物轉(zhuǎn)化、輸送及排出等一系列過(guò)程。及排出等一系列過(guò)程。五、凝血功能障礙 肝細(xì)胞可合成大部分凝血因子、重要的抗肝細(xì)胞可合成大部分凝血因子、重要的抗凝物質(zhì)如蛋白凝物質(zhì)如蛋白G、抗凝血酶、抗凝血酶、纖溶酶原、抗、纖溶酶原、抗纖溶酶等。此外，很多激活的凝血因子和纖溶纖溶酶等。此外，很多激活的凝血因子和纖溶酶原激活物是由

5、肝細(xì)胞清除，因此肝功能不全酶原激活物是由肝細(xì)胞清除，因此肝功能不全可導(dǎo)致機(jī)體凝血與抗凝血平衡紊亂，血液凝固可導(dǎo)致機(jī)體凝血與抗凝血平衡紊亂，血液凝固性降低，是肝病患者出血傾向的重要原因。性降低，是肝病患者出血傾向的重要原因。六、免疫功能失調(diào) 庫(kù)普弗細(xì)胞（庫(kù)普弗細(xì)胞（kupffer cell）是存在于肝竇）是存在于肝竇內(nèi)的巨噬細(xì)胞，可吞噬清除來(lái)自腸道的異物、內(nèi)的巨噬細(xì)胞，可吞噬清除來(lái)自腸道的異物、病毒、細(xì)菌及毒素等，并參與清除衰老破碎的病毒、細(xì)菌及毒素等，并參與清除衰老破碎的紅細(xì)胞以及監(jiān)視殺傷腫瘤細(xì)胞。當(dāng)肝功能不全紅細(xì)胞以及監(jiān)視殺傷腫瘤細(xì)胞。當(dāng)肝功能不全時(shí)，常有免疫能力低下，易發(fā)生腸道細(xì)菌移位時(shí)，

6、常有免疫能力低下，易發(fā)生腸道細(xì)菌移位及感染等。及感染等。第 二 節(jié) 肝功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響一、肝功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響二、肝功能不全對(duì)藥效學(xué)的影響一 肝功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響（一）吸收異常（二）表觀分布容積增大（三）肝臟代謝能力降低（四）藥物排泄量降低二 肝功能不全對(duì)藥效學(xué)的影響（一）對(duì)藥物敏感性增高（二）對(duì)藥物的反應(yīng)性降低（一） 對(duì) 藥 物 的 敏 感 性 增 高鎮(zhèn)靜催眠藥：苯二氮卓類(lèi)除極化型肌松藥：琥珀膽堿中樞鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱取⑦咛驵た鼓帲喝A法林（二） 對(duì) 藥 物 的 反 應(yīng) 性 降 低袢利尿藥前體藥物：潑尼松受體激動(dòng)藥：異丙腎上腺素第 三 節(jié) 肝功能不全患者臨床合理用藥一、肝功

7、能損害程度的分級(jí)二、肝功能不全臨床用藥注意事項(xiàng)一、肝功能損害程度的分級(jí)二肝功能不全臨床用藥注意事項(xiàng)（一）盡量選擇不經(jīng)肝臟消除的藥物，禁用或慎用對(duì)肝功能損害的藥物（二）精簡(jiǎn)用藥種類(lèi)，減少或停用無(wú)特異性治療作用的藥物（三）避免選用前體藥，直接選用活性藥（四）應(yīng)注意減少劑量或延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間（五）正確解讀血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果（六）充分考慮肝功能不全時(shí)某些藥物敏感性的變化（一）盡量選擇不經(jīng)肝臟消除的藥物，禁用或慎用對(duì)肝功能損害的藥物（二）精簡(jiǎn)用藥種類(lèi)，減少或停用無(wú)特異 性治療作用的藥物 肝臟是體內(nèi)唯一能調(diào)節(jié)自身生長(zhǎng)的器官。人類(lèi)肝臟被部分切除后，肝臟的再生能力足以維持肝功能處于正常水平。很多情況下，停止使用

8、療效不確定的無(wú)特異性治療作用的藥物，充分臥床休息，可能對(duì)肝臟的修復(fù)效果更好，因?yàn)榀熜Р淮_定的藥物本身也會(huì)加重肝臟清除的負(fù)擔(dān)。（三）避免選用前體藥，直接選用活性藥 前體藥物需經(jīng)過(guò)肝臟代謝后才具有藥理活性，當(dāng)肝功能不全時(shí)，肝臟的代謝作用減弱，使前體藥物的活性減弱，應(yīng)避免使用。（四）應(yīng)注意減少劑量或延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間五正確解讀血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果1.考慮血漿蛋白結(jié)合率的影響2.考慮活性代謝物的影響（六）充分考慮肝功能不全時(shí)某些藥物敏感性的變化 重度肝病患者慎用中樞抑制藥，可能會(huì)發(fā)生危險(xiǎn)的深度中樞抑制，主要原因是中樞受體敏感性增高，如GABA受體隨肝病嚴(yán)重程度而增加；避免長(zhǎng)期大量應(yīng)用呋塞米、噻嗪類(lèi)利尿藥，因

9、能降低血鉀誘發(fā)肝性腦病；避免使用ACEI和NSAID，以免誘發(fā)急性腎衰竭。一物質(zhì)代謝障礙（一）糖代謝障礙：低血糖（二）蛋白質(zhì)代謝障礙：合成減少（三）脂質(zhì)代謝障礙：血中膽固醇升高、肝內(nèi)脂肪蓄積（四）水、電解質(zhì)代謝紊亂六、免疫功能失調(diào) 庫(kù)普弗細(xì)胞（庫(kù)普弗細(xì)胞（kupffer cell）是存在于肝竇）是存在于肝竇內(nèi)的巨噬細(xì)胞，可吞噬清除來(lái)自腸道的異物、內(nèi)的巨噬細(xì)胞，可吞噬清除來(lái)自腸道的異物、病毒、細(xì)菌及毒素等，并參與清除衰老破碎的病毒、細(xì)菌及毒素等，并參與清除衰老破碎的紅細(xì)胞以及監(jiān)視殺傷腫瘤細(xì)胞。當(dāng)肝功能不全紅細(xì)胞以及監(jiān)視殺傷腫瘤細(xì)胞。當(dāng)肝功能不全時(shí)，常有免疫能力低下，易發(fā)生腸道細(xì)菌移位時(shí)，常有免疫能力低下，易發(fā)生腸道細(xì)菌移位及感染等。及感染等。一 肝功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響（一）吸收異常（二）表觀分布容積增大（三）肝臟代謝能力降低（四）藥物排泄量降低（二） 對(duì) 藥 物 的 反 應(yīng) 性 降 低袢利尿藥前體藥物：潑尼松受體激動(dòng)藥：異丙腎上腺素（二）精簡(jiǎn)用藥種類(lèi)，減少或停用無(wú)特異 性治療作用的藥物 肝臟是體內(nèi)唯一能調(diào)節(jié)自身生長(zhǎng)的器官。人類(lèi)肝臟被部分切除后，肝臟的再生能力足以維持肝功能處于正常水平。很多情況下，停止使用療效不確定的無(wú)特異性治療作用的藥物，充分臥床休息，可能對(duì)肝臟的修復(fù)效果更好，因?yàn)榀熜Р淮_定的藥物本身