1、RAS阻斷劑優化慢性腎臟病治療阻斷劑優化慢性腎臟病治療張張 訓訓南方醫科大學南方醫院南方醫科大學南方醫院*CKD是是CVD的危險性最高人群的危險性最高人群 CVD是是ESRD的主要死亡原因的主要死亡原因*蛋白尿是心腎疾病的治療靶點蛋白尿是心腎疾病的治療靶點CKD病人病人CVD的發生率高于一般人群的發生率高于一般人群CKDCKD病人病人CVDCVD的發生率（美國）的發生率（美國）CAD(臨床臨床)LVH(超聲超聲)CHF(臨床臨床)一般人群一般人群813（5564歲）歲）2036（5564）CKD伴伴GFR降降低低NA2550NACKD、血透、血透407540CKD、腹透、腹透407540Sar

2、nak MJ，AJKD 2003；41：S11中國部分地區中國部分地區CKD患者患者CVD的患病率的患病率冠狀動脈病冠狀動脈病（臨床診斷）（臨床診斷）左室肥厚左室肥厚（超聲診斷）（超聲診斷）充血性心衰充血性心衰(臨床診斷臨床診斷)腦卒中腦卒中（臨床診斷）（臨床診斷）CKD*16.558.527.75.6一般人群一般人群*0.010.07NANA0.060.25* 1,239例例GFR降低的降低的CKD患者患者* Sino-MONICA調查調查侯凡凡等，中華醫學雜志侯凡凡等，中華醫學雜志 2005；85：458 CVD影響中國影響中國CKD患者的預后患者的預后* 1999年中國登記的接受透析治療

3、的年中國登記的接受透析治療的ESRD病人數為病人數為41,000例例中華腎臟病雜志中華腎臟病雜志 2001；17：77* CVD死亡率占透析病人總死亡率的死亡率占透析病人總死亡率的44.2（上海地區）（上海地區）51.0（全國）（全國）中華腎臟病雜志中華腎臟病雜志 2001；17：91；2001；17：77CKD與死亡危險性系統復習與死亡危險性系統復習Tonelli M，JASN 2006, 17: 2034*資料來源：資料來源：MEDLINE和和EMBASE數據庫共數據庫共1371900例例CKD病人病人*CKD與無與無CKD病人相比，全因死亡率的相對危險性病人相比，全因死亡率的相對危險性(

4、RR)為為0.94-5.0，1.0者在者在41個隊列研究中有個隊列研究中有38個占個占93*腎功能不全病人死亡率的相對危險性為腎功能不全病人死亡率的相對危險性為1.4-3.7*GFR為為80，60，40ml/min與與100ml/min比較，估計死亡比較，估計死亡的相對危險差異為的相對危險差異為1.9，2.6和和4.4*14個研究共個研究共100064例病人，平均年齡為例病人，平均年齡為50歲時心血管死歲時心血管死亡率的相對危險性最高亡率的相對危險性最高3.4，95CI 2.1-5.5圖圖 慢性腎臟病危險分層（慢性腎臟病危險分層（KDIGO）KI 2005;67:2089CKD 1-2期期腎小

5、球間質損害CKD 3-4期期硬化-纖維化CKD 5期期-透析透析內皮細胞功能障礙平滑肌細胞增殖LDL氧化血管鈣化氧化應激加速型動脈粥樣硬化骨骼重塑肌肉代謝食欲生成脂肪細胞因子胰島素抵抗急性時相反應物質刺激單核細胞慢性炎癥污染液體貧血和營養不良鈣、磷異常軟組織鈣化Na+H2O過度負荷EPO抵抗尿毒癥毒素貧血、尿毒癥毒素鈣、磷異常營養狀態、BMINa+H2O過度負荷慢性炎癥遺傳性危險因素獲得性危險因素原發性腎病糖尿病吸煙肥胖高血壓血脂異常同型半胱氨酸血癥慢性炎癥心臟重塑神經體液異常缺血性危險增加左心室肥厚左室舒張障礙冠狀動脈灌注降低炎癥冠狀動脈和組織鈣化生物標志物生物標志物心臟肌鈣蛋白利鈉肽非對稱

6、性二甲基精氨酸缺血修飾白蛋白急性時相蛋白血清淀粉樣蛋白AC-反應蛋白圖圖 慢性腎心綜合征（慢性腎心綜合征（ CRS 4型）心腎之間的病理生理相互作用型）心腎之間的病理生理相互作用生成生成細胞細胞因子因子非生理表面輕度腎功能不全即伴有冠脈血流降低輕度腎功能不全即伴有冠脈血流降低Chade，Kidney Int 2006, 69: 266*605例冠脈造影示正常或輕度病變（非梗阻性）病人，冠例冠脈造影示正常或輕度病變（非梗阻性）病人，冠脈內注射脈內注射18-60ug腺苷，在冠脈最大充血量時最高流速與腺苷，在冠脈最大充血量時最高流速與基礎流速比值代表冠脈血流儲備（基礎流速比值代表冠脈血流儲備（CFR

7、）。）。CFR2.5表表明冠脈微血管功能障礙明冠脈微血管功能障礙*結果結果GFR60ml/min（n=124）最大）最大CFR為為2.606，GFR60ml/min（n=481）最大）最大CFR為為3.00.8。P2mg，尿蛋白，尿蛋白/肌酐肌酐2mg/g即不正常即不正常“正常正常”范圍白蛋白尿病范圍白蛋白尿病人心血管事件的危險性人心血管事件的危險性研究研究人群人群預后預后危險判斷危險判斷 高危人群隨機研究的高危人群隨機研究的post hoc分析分析HOPE 已知血管疾病已知血管疾病或糖尿病加另或糖尿病加另一個危險因素一個危險因素n9043CV死亡死亡非致命中非致命中風風非致命非致命MI尿白蛋

8、白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值1.9mg/g時時危險性開始增加，每增加危險性開始增加，每增加4mg/g危險性增加危險性增加6LIFE高血壓與高血壓與LVH n8206CV死亡死亡非致命中非致命中風風非致命非致命MI尿白蛋白尿白蛋白/肌酐排泄率肌酐排泄率2.2mg/g危險性開始增加，排泄率為危險性開始增加，排泄率為1422mg/g比比18.4mg/g18.4mg/g與與18.4mg/g18.4mg/g比，危險性增加比，危險性增加2.32.3倍倍哥本哈根市心哥本哈根市心臟研究臟研究市民無冠心病者市民無冠心病者n n27622762冠心病和死亡冠心病和死亡尿白蛋白尿白蛋白6.9mg/24h6.9mg/

9、24h與與6.9mg/24h6.9mg/24h相比，危險性增加相比，危險性增加2 2倍，倍，21mg/24h21mg/24h者增加者增加2.22.2倍倍FraminghamFramingham心心臟研究臟研究社區居民無糖尿社區居民無糖尿病和高血壓病和高血壓n n14991499新發生高血壓（新發生高血壓（JNCJNC7 7標準）標準）以尿白蛋白以尿白蛋白/ /肌酐肌酐1.7mg/g1.7mg/g為基準，為基準，比值為比值為1.71.73.8mg/g3.8mg/g時，發生高血時，發生高血壓的危險性增加壓的危險性增加9090FraminghamFramingham心心臟研究臟研究社區居民無糖尿社區

10、居民無糖尿病和高血壓病和高血壓n n15681568CVCV死亡、死亡、MIMI、中風、中風、TIATIA、心絞痛、心絞痛、CHFCHF、跛行跛行尿白蛋白尿白蛋白/ /肌酐男性肌酐男性3.9mg/g3.9mg/g，女，女性性7.5mg/g7.5mg/g，CVDCVD事件危險性增加事件危險性增加3 3倍倍NordNordTrondelagTrondelag健康研究健康研究挪威社區人群無挪威社區人群無高血壓糖尿病或高血壓糖尿病或CVDCVDn n19891989死亡死亡尿白蛋白尿白蛋白/ /肌酐肌酐6.7mg/g6.7mg/g死亡危險死亡危險性增加性增加2.32.3倍倍PREVEND研究：尿蛋白水

11、平與心血管及研究：尿蛋白水平與心血管及非心血管死亡率顯著相關非心血管死亡率顯著相關Hillege L, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939尿白蛋白濃度（尿白蛋白濃度（mg/L）尿白蛋白濃度（尿白蛋白濃度（mg/L）風險比風險比風險比風險比CV死亡死亡非非CV死亡死亡n=40,548受試者，年齡受試者，年齡28-75歲（歲（Groningen地區）地區）Bakris GL. CJASN 2008, 3, s336例基礎蛋白尿例基礎蛋白尿3g/d者應用者應用雷米普利雷米普利1個月后尿蛋白的變個月后尿蛋白的變化與化與6個月后個月后GFR下降率的關下降率的關系。

12、蛋白尿下降幅度越大，系。蛋白尿下降幅度越大，GFR下降率越小下降率越小ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency (AIPRI 研究)Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939首次證實貝那普利首次證實貝那普利能夠延緩腎功能不全進展的里程碑研究能夠延緩腎功能不全進展的里程碑研究 100%80%60%40%20%0%主要終點：肌酐倍增和透析主要終點：肌酐倍增和透析貝那普利貝那普利31/30031/300安慰劑安慰劑 57/28357/283年年0 1 2 30 1 2 3未達到終點的患者百

13、分數未達到終點的患者百分數P P0.0011 to 1 to 45 ml/min45 ml/min45 ml/min45 ml/min2424小時尿蛋白小時尿蛋白肌酐清除率肌酐清除率 71% 71% 46% 46% 31% 31% 53% 53% 66% 66%Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939最佳抗蛋白尿劑量的最佳抗蛋白尿劑量的RAS抑制劑的抑制劑的腎保護作用腎保護作用Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses of RASI (ROAD Study)Hou FF, J Am S

14、oc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD Study: 研究目的和設計研究目的和設計* 研究目的：研究將研究目的：研究將ACEI或或ARB逐步加量至逐步加量至可以耐受的、最大程度減少蛋白尿的劑量能可以耐受的、最大程度減少蛋白尿的劑量能否進一步改善腎臟預后否進一步改善腎臟預后* 研究設計：隨機、開放標記、終點分析設盲研究設計：隨機、開放標記、終點分析設盲（PROEB）設計）設計Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD Study: 病人和干預病人和干預 360例非糖尿病、伴蛋白尿（例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和腎功能）和腎功

15、能不全（不全（Scr 1.55.0mg/dl）的病人，隨機分）的病人，隨機分4組組* 貝那普利貝那普利 (10mg/d)；貝那普利；貝那普利 (10-40mg/d) * 氯沙坦氯沙坦(50mg/d)；氯沙坦；氯沙坦(50-200mg/d)Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD Study: 研究終點研究終點* 主要終點：血肌酐增加主要終點：血肌酐增加1倍，倍，ESRD或死亡或死亡* 次要終點：尿蛋白排泄率，腎功能下降速度次要終點：尿蛋白排泄率，腎功能下降速度（eGFR, Ccr）Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18:

16、 1889ROAD 研究研究: 試驗流程試驗流程組組1組組2組組3組組4貝那普利貝那普利氯沙坦氯沙坦導入期滴定期治療期滴定劑量滴定劑量滴定劑量滴定劑量星期星期月月10mg10mg1010505050mg50-200mg10-40mg50mg-8 0 4 8 12 16 36 Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD 研究研究: 主要終點分析主要終點分析減少減少51% P = 0.0280 12 24 36月月主要復合終點（主要復合終點（%）403020100第第1組：貝那普利常規劑量組組：貝那普利常規劑量組第第2組：氯沙坦常規劑量組組：氯沙坦常規劑

17、量組第第3組：貝那普利滴定劑量組組：貝那普利滴定劑量組第第4組：氯沙坦滴定劑量組組：氯沙坦滴定劑量組Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD 研究研究: 次要終點分析次要終點分析0 12 24 360 12 24 360 12 24 360 12 24 36第第1組：貝那普利常規劑量組組：貝那普利常規劑量組第第2組：貝那普利滴定劑量組組：貝那普利滴定劑量組第第3組：氯沙坦常規劑量組組：氯沙坦常規劑量組第第4組：氯沙坦滴定劑量組組：氯沙坦滴定劑量組第第1組：貝那普利常規劑量組組：貝那普利常規劑量組第第2組：貝那普利滴定劑量組組：貝那普利滴定劑量組第第

18、3組：氯沙坦常規劑量組組：氯沙坦常規劑量組第第4組：氯沙坦滴定劑量組組：氯沙坦滴定劑量組第第1組：貝那普利常規劑量組組：貝那普利常規劑量組第第2組：貝那普利滴定劑量組組：貝那普利滴定劑量組第第3組：氯沙坦常規劑量組組：氯沙坦常規劑量組第第4組：氯沙坦滴定劑量組組：氯沙坦滴定劑量組第第1組：貝那普利常規劑量組組：貝那普利常規劑量組第第2組：貝那普利滴定劑量組組：貝那普利滴定劑量組第第3組：氯沙坦常規劑量組組：氯沙坦常規劑量組第第4組：氯沙坦滴定劑量組組：氯沙坦滴定劑量組蛋白尿的變化（蛋白尿的變化（%）肌酐清除率（肌酐清除率（ml/min/1.73m2）血壓（血壓（mmHg）eGFR（ml/min

19、/1.73m2）Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD結果：最佳抗蛋白尿劑量結果：最佳抗蛋白尿劑量氯沙坦氯沙坦100mg 57%150mg 14%200mg 11%200mg 4%無反應無反應 7%貝那普利貝那普利20mg 61%30mg 16%40mg 4%40mg 4%無反應無反應 6 Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD結果結果該研究顯示，對該研究顯示，對RAS阻斷劑的抗蛋白尿作用阻斷劑的抗蛋白尿作用存在個體差異，大約存在個體差異，大約50慢性腎臟病患者口服雙慢性腎臟病患者口服雙倍劑量（貝那

20、普利倍劑量（貝那普利20mg/d，氯沙坦，氯沙坦100mg/d）的）的RAS阻斷劑能夠達到最佳抗蛋白尿效果。在此范阻斷劑能夠達到最佳抗蛋白尿效果。在此范圍內提高劑量并未增加主要不良事件的發生率圍內提高劑量并未增加主要不良事件的發生率Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD Study: 結論結論* ACEI和和ARB對伴有明顯蛋白尿和腎功能減對伴有明顯蛋白尿和腎功能減退的退的CKD患者的腎臟保護作用相仿患者的腎臟保護作用相仿* 這是第一個這是第一個RCT研究，證實有效降低蛋白尿研究，證實有效降低蛋白尿能進一步改善腎臟預后硬終點能進一步改善腎臟預后硬

21、終點Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889貝那普利治療晚期慢性腎功能不全貝那普利治療晚期慢性腎功能不全的有效性和安全性研究的有效性和安全性研究(ESBARI)Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131研究終點研究終點主要終點主要終點* 第一次出現復合終點事件（血清肌酐加倍，第一次出現復合終點事件（血清肌酐加倍，ESRD或或死亡）的時間死亡）的時間* Scr水平加倍的定義：兩次間隔至少水平加倍的定義：兩次間隔至少4周測定的血清肌周測定的血清肌酐值都為基線時的酐值都為基線時的2倍倍* ESRD的定義：需要長期透析或者腎移

22、植的定義：需要長期透析或者腎移植次要終點次要終點* 尿蛋白排泄率的變化以及腎臟疾病的進展（尿蛋白排泄率的變化以及腎臟疾病的進展（Ccr和和eGFR）Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131貝那普利使主要終點顯著減少貝那普利使主要終點顯著減少43%P = 0.0051組：貝那普利組組：貝那普利組未達到主要終點的患者百分比未達到主要終點的患者百分比月月2組：貝那普利亞組組：貝那普利亞組3組：安慰劑亞組組：安慰劑亞組43% Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131貝那普利使蛋白尿下降貝那普利使蛋白尿下降52%與安慰劑比有

23、與安慰劑比有顯著差異顯著差異（P 0.001）52% 0 12 24 3620100-10-20-30-40-50-60-70-801組：貝那普利組組：貝那普利組2組：貝那普利亞組組：貝那普利亞組3組：安慰劑亞組組：安慰劑亞組月月蛋白尿水平變化（蛋白尿水平變化（%）Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:1310 12 24 36160150140130120110100908070601組：貝那普利組組：貝那普利組2組：貝那普利亞組組：貝那普利亞組3組：安慰劑亞組組：安慰劑亞組月月血壓（血壓（mmHg）0三組血壓下降無差異三組血壓下降無差異患者的血壓呈進行性

24、下降，兩組之間和兩個亞組之間的血壓患者的血壓呈進行性下降，兩組之間和兩個亞組之間的血壓下降相似（下降相似（P值分別為值分別為0.26和和0.18）Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131貝那普利使腎小球濾過率顯著下降貝那普利使腎小球濾過率顯著下降與安慰劑相比降低與安慰劑相比降低24%24% 0 12 24 3640353025201510501組：貝那普利組組：貝那普利組2組：貝那普利亞組組：貝那普利亞組3組：安慰劑亞組組：安慰劑亞組月月肌酐清除率（肌酐清除率（ml/min/1.73m2）P = 0.006Hou FF, et al. N Engl J

25、Med 2006;354:131結結 論論* 貝那普利減少晚期（第貝那普利減少晚期（第4期）慢性腎臟病發展期）慢性腎臟病發展至終末期腎衰竭的危險達至終末期腎衰竭的危險達43* 貝那普利的腎保護作用不依賴于其降壓作用貝那普利的腎保護作用不依賴于其降壓作用* 第第4期期CKD病人服用貝那普利的不良事件率與病人服用貝那普利的不良事件率與對照組相仿對照組相仿Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131如何看待如何看待ACCOMPLISH的第二次的第二次分析：腎臟終點分析：腎臟終點ACCOMPLISH研究是研究是5個國家（美國、瑞典、挪威、個國家（美國、瑞典、挪威、丹

26、麥、芬蘭）丹麥、芬蘭）11506例高血壓心血管事件高危人群隨機例高血壓心血管事件高危人群隨機分為貝那普利（分為貝那普利（20mg）加氨氯地平（）加氨氯地平（5mg）（）（n=5744）和貝那普利（和貝那普利（20mg）加雙氫克尿噻（）加雙氫克尿噻（12.5mg）（n=5762），口服，每日一次，隨訪），口服，每日一次，隨訪36月月結果：結果：B+A組心血管事件組心血管事件9.6%，B+H組組11.8%，絕對，絕對危險性降低危險性降低2.2%，相對危險性降低，相對危險性降低19.6% NEJM 2008, 359: 2417第二次分析第二次分析* 腎臟終點：血肌酐倍增，腎臟終點：血肌酐倍增，ES

27、RD（eGFR15ml/min/1.73m2或透析）。意向分析或透析）。意向分析 隨訪隨訪2.9年年* B+A組腎終點事件組腎終點事件2.0%，B+H組組3.7%（HR 0.52，95% CI 0.410.65，P0.0001）Lancet 2010, 375: 1173Kaplan-Meier curves for progression of chronic kidney disease plus cardiovascular death for the intention-to-treat populationProgression of chronic kidney disease w

28、as defined as doubling of serum creatinine concentration, estimated glomerular filtration rate less than 15 mL/min/173 m2, or dialysis. CKD與全因死亡率聯合終點，與全因死亡率聯合終點，B+A組組6.0%，B+H組組8.1%（HR 0.73，95% CI 0.640.84，P0.0001）* 雖然腎終點事件雖然腎終點事件B+A組低于組低于B+H組，但進入組，但進入ESRD病人兩組無差別，分別是病人兩組無差別，分別是4.8%和和5.5%，P=0.48* 可能原因

29、：腎臟終點觀察為可能原因：腎臟終點觀察為2.9年，此研究因年，此研究因心血管事件差別已達心血管事件差別已達20%而提前結束，對而提前結束，對ESRD觀察時間不夠觀察時間不夠質質 疑疑* eGFR下降速率下降速率B+A組組-0.88ml/min/1.73m2，B+H組組-4.22ml/min/1.73m2，P=0.01* 原有原有CKD（GFR45.1ml/min/1.73m2）者，）者，B+A組下降組下降-1.6ml/min/1.73m2，B+H組下降組下降-2.3ml/min/1.73m2，P=0.001* 可能原因：可能原因： 利尿劑激活利尿劑激活RAS，削弱，削弱ACEI的作用的作用 亞

30、臨床的低血容量狀態亞臨床的低血容量狀態* 基礎蛋白尿基礎蛋白尿33.9mg/mmol者者446例例（76.2%），降至正常或微量白蛋白尿（），降至正常或微量白蛋白尿（3.39mg/mmol）B+A組組49.7%，B+H組組89.6%，P=0.0012* 可能原因：與可能原因：與B+H組組eGFR明顯降低有關，此明顯降低有關，此結果與結果與GUARD研究相似研究相似* CKD 13期病人占總人口期病人占總人口10%，但每年，但每年進展至進展至ESRD不到千分之一不到千分之一* 蛋白尿只用于蛋白尿只用于CKD 12期，期， 聯合聯合eGFR的的變化是否能更好地預示變化是否能更好地預示CKD進展至進展至ESR