1、1第第5章非線性藥物代謝動力學章非線性藥物代謝動力學2 藥代動力學按線性關系的不同分為藥代動力學按線性關系的不同分為線性動力學線性動力學 現有臨床常用藥物在其治療劑量現有臨床常用藥物在其治療劑量范圍內多屬一級動力學，即線性動力學范圍內多屬一級動力學，即線性動力學非線性動力學非線性動力學 少數藥物如苯妥英、雙香豆素、少數藥物如苯妥英、雙香豆素、阿司匹林、乙醇的動力學行為遵循零級動力學阿司匹林、乙醇的動力學行為遵循零級動力學或米氏動力學，即非線性動力學或米氏動力學，即非線性動力學 后類藥物在臨床應用時應特別審慎，劑后類藥物在臨床應用時應特別審慎，劑量的少許增加會引起血藥濃度的急劇增加，從量的少許增

2、加會引起血藥濃度的急劇增加，從而導致藥物中毒。而導致藥物中毒。 認識與掌握這類藥物的動力學特點對于認識與掌握這類藥物的動力學特點對于合理用藥以便達到最大治療作用同時不良反應合理用藥以便達到最大治療作用同時不良反應又最低具有重要意義。又最低具有重要意義。3第第1節線性與非線性節線性與非線性一、線性與非線性概念一、線性與非線性概念1 線性與非線性系一類數學概念，用于描述系統對一線性與非線性系一類數學概念，用于描述系統對一種輸入或刺激產生的反應類型。種輸入或刺激產生的反應類型。 線性系統線性系統: 一種變數一種變數x的改變引起另一種變數的改變引起另一種變數y的成的成比例改變。比例改變。x、y之間的這

3、種關系能夠通過一組之間的這種關系能夠通過一組x值對相應值對相應y值值作圖所形成的直線加以表征。如果幾種刺作圖所形成的直線加以表征。如果幾種刺 激在線性系統中激在線性系統中迭加，則反應將是每個刺激或輸入單獨作用產生的變化之總迭加，則反應將是每個刺激或輸入單獨作用產生的變化之總和。和。當藥物消除或吸收等過程遵循一級動力學時，該動力學模型當藥物消除或吸收等過程遵循一級動力學時，該動力學模型謂之線性動力學，因為此時藥物消除或吸收速率與藥物濃度謂之線性動力學，因為此時藥物消除或吸收速率與藥物濃度成比例，正如其微分方程成比例，正如其微分方程 dC/dtkC及圖及圖5-1A所表示的那樣。所表示的那樣。 通過

4、通過簡單擴散吸收或消除簡單擴散吸收或消除的藥物的動力學行為屬于的藥物的動力學行為屬于一級動力學，即線性動力學行為。一級動力學，即線性動力學行為。 4圖圖5-1線性與非線性動力學的差異性線性與非線性動力學的差異性1上部：線性（上部：線性（A）與非線性（）與非線性（B）系統的消除速率常數）系統的消除速率常數下部：線性（下部：線性（A）及非線性（）及非線性（B）系統的血藥濃度）系統的血藥濃度5 非線性動力學非線性動力學: 在零級動力學或米氏動力在零級動力學或米氏動力學中上述速率與藥物濃度不成比例，正如其微分學中上述速率與藥物濃度不成比例，正如其微分方程方程 dC/dtk（零級動力學）、（零級動力學）

5、、 dC/dtVmC/(Km+C)（米氏動力（米氏動力學）學） 以及圖以及圖5-1B所表示的那樣，兩種變量間所表示的那樣，兩種變量間不成直線關系。不成直線關系。 通過通過主動轉運主動轉運的藥物的動力學行為屬于非的藥物的動力學行為屬于非線性動力學。線性動力學。6二、引起非線性藥物代謝動力學的原因二、引起非線性藥物代謝動力學的原因2,3 凡涉及凡涉及容量限定性過程容量限定性過程（capacity-limited process）的藥物均可顯示非線性動力學。藥物代謝）的藥物均可顯示非線性動力學。藥物代謝酶以及藥物轉運過程（如腎小管主動分泌、膽汁排酶以及藥物轉運過程（如腎小管主動分泌、膽汁排泄）中涉及

6、的載體系統均呈現一定的容量限定性。泄）中涉及的載體系統均呈現一定的容量限定性。這種容量限定性來自代謝酶及載體系統的飽和性。這種容量限定性來自代謝酶及載體系統的飽和性。體內酶活性及載體量有一定限度，當給藥劑量及其體內酶活性及載體量有一定限度，當給藥劑量及其產生的體內濃度超過一定限度時，酶的催化能力及產生的體內濃度超過一定限度時，酶的催化能力及載體轉運能力即達飽和，故其動力學呈現明顯的劑載體轉運能力即達飽和，故其動力學呈現明顯的劑量（濃度）依賴性。由于以上原因非線性動力學又量（濃度）依賴性。由于以上原因非線性動力學又稱為稱為容量限定性動力學、容量限定性動力學、飽和動力學飽和動力學劑量（濃度）依賴性

7、動力學等。劑量（濃度）依賴性動力學等。7具體說，非線性藥代動力學主要見于：具體說，非線性藥代動力學主要見于：與藥物生物轉化有關的可飽和酶代謝過程；與藥物生物轉化有關的可飽和酶代謝過程；與藥物吸收、排泄有關的可飽和載體轉運過程；與藥物吸收、排泄有關的可飽和載體轉運過程；與藥物分布有關的可飽和血漿與藥物分布有關的可飽和血漿/組織蛋白結合過程；組織蛋白結合過程；代謝產物抑制及酶誘導等其他特殊過程。代謝產物抑制及酶誘導等其他特殊過程。 其中又以第其中又以第1種和第種和第2種過程最為重要。此兩類過程符合種過程最為重要。此兩類過程符合米氏動力學，故稱為米型非線性動力學。米氏動力學，故稱為米型非線性動力學。

8、8第第2節米型非線性藥物代謝動力學的節米型非線性藥物代謝動力學的特點特點 藥物生物轉化、腎小管分泌、膽汁排藥物生物轉化、腎小管分泌、膽汁排泄通常需要酶或載體系統，這些系統呈現底泄通常需要酶或載體系統，這些系統呈現底物特異性和一定限度的代謝與轉運能力。這物特異性和一定限度的代謝與轉運能力。這些過程常用米氏方程加以描述（即方程式些過程常用米氏方程加以描述（即方程式5-1），故稱米型非線性藥代動力學。），故稱米型非線性藥代動力學。 式式5-1中中C、Vm和和Km分別為血藥濃度、分別為血藥濃度、最大反應速度和米氏常數。米型動力學又稱最大反應速度和米氏常數。米型動力學又稱混合動力學，具有以下特點混合動力

9、學，具有以下特點24：CKmVmCdtdC（5-1）91. 低濃度（劑量）呈一級動力學，高濃度（劑量）呈零級動力低濃度（劑量）呈一級動力學，高濃度（劑量）呈零級動力學學CKVdtdCmmtKVmm303. 2mmKVmmVK693. 0當當CKm，則米氏方程式可簡化為：，則米氏方程式可簡化為：積分式為：積分式為：此段范圍內消除此段范圍內消除50%的時間的時間t50%為：為： 此時消除速率與濃度或劑量無關，是以恒量（此時消除速率與濃度或劑量無關，是以恒量（Vm）進行，但單位時間）進行，但單位時間轉運的百分比是隨時間而改變，轉運的百分比是隨時間而改變，t50%與濃度（劑量）有關且隨濃度與濃度（劑量

10、）有關且隨濃度 （劑量）（劑量）增加而增加。不難看出，當高劑量時，該過程呈現零級動力學。增加而增加。不難看出，當高劑量時，該過程呈現零級動力學。（5-5）C=C0Vm t t50%=（5-7）（5-6）11 為說明米氏動力學過程藥物消除與濃度之間的關系，為說明米氏動力學過程藥物消除與濃度之間的關系，設該藥設該藥Km=10 gml-1，Vm=2 gml-1h-1，按方程式，按方程式5-1計算計算得消除速率及消除速率與血藥濃度的比值（表得消除速率及消除速率與血藥濃度的比值（表5-1）并以消除）并以消除速率對血藥濃度作圖（圖速率對血藥濃度作圖（圖5-2）。由表）。由表5-1可知，可知， 當當CKm時

11、，消除速率趨近于時，消除速率趨近于Vm(2.0)，如方程式，如方程式5-5所示。所示。 當當CKm時，則消除速率與血藥濃度比值趨近于時，則消除速率與血藥濃度比值趨近于Vm/Km(0.2)，如方程式，如方程式5-2所示。由圖所示。由圖5-2可見低濃度范圍內可見低濃度范圍內消除速率消除速率dC/dt隨濃度呈線性增加，表明遵守一級動力學，隨濃度呈線性增加，表明遵守一級動力學，當濃度進一步增加時，當濃度進一步增加時，dC/dt也增加，但其增加率低于濃度也增加，但其增加率低于濃度比，最終漸近于最大速率比，最終漸近于最大速率Vm。12表表5-1米氏動力學藥物消除速率與濃度之間的關系米氏動力學藥物消除速率與

12、濃度之間的關系血藥濃度血藥濃度消除速率消除速率消除速率消除速率/血藥濃度血藥濃度 gml-1 gml-1h-1h-110001.9800.001989001.9780.002198001.9750.002474001.9510.004881001.8180.01818101.000.10010.18180.18180.10.01980.19800.010.0019980.19980.0010.00019990.1999813消除速率 濃度(gml-1)圖圖5-2米氏過程藥物消除速率與濃度之間的關系米氏過程藥物消除速率與濃度之間的關系（Km=10 gml-1，Vm=2 gml-1h-1）14 圖

13、圖5-3為體內藥量對時間的半為體內藥量對時間的半對數作圖，顯示了米氏動力學藥物對數作圖，顯示了米氏動力學藥物3種不同劑量靜注后的消除過程，藥種不同劑量靜注后的消除過程，藥-時曲線時曲線1為最低劑量，代表著為最低劑量，代表著CKm，初始血藥水平按恒定速率，初始血藥水平按恒定速率消除，屬零級動力學。尾端呈直線，消除，屬零級動力學。尾端呈直線，代表著代表著CC0/2，則有：，則有：DVVKCVKAUCdmmmm 0 (5-11) 由式由式5-11可知，當劑量小至使得初始血藥濃度的一半遠低于可知，當劑量小至使得初始血藥濃度的一半遠低于Km時，時，AUC 才與給藥劑量成正比。才與給藥劑量成正比。當當Km

14、C0/2時時，則有：，則有：222022dmmVVDVCAUC (5-12) 由式由式5-12可知：大劑量時可知：大劑量時AUC 與劑量的平方成正比，只要稍許增與劑量的平方成正比，只要稍許增大劑量，將會導致大劑量，將會導致AUC有很明顯的增加有很明顯的增加 18第第3節米型非線性藥物代謝動力學的判別節米型非線性藥物代謝動力學的判別 一一. 米型非線性動力學常可按以下方法加以判別米型非線性動力學?？砂匆韵路椒右耘袆e2： 1.Css-D 及及AUC-D的關系的關系 圖圖5-5中直線中直線I代表線性動力學；曲線代表線性動力學；曲線II代表非線性動代表非線性動力學，因劑量增加穩態血藥濃度及藥力學，因

15、劑量增加穩態血藥濃度及藥-時曲線下面積呈超比時曲線下面積呈超比例增加。例增加。 圖圖5-5線性動力學與非線性動力學藥物線性動力學與非線性動力學藥物 (穩態血藥濃度穩態血藥濃度Css及藥時及藥時曲線下面積曲線下面積AUC與劑量與劑量D關系的比較關系的比較)19 2.劑量校正后劑量校正后C-T曲線的可重疊性曲線的可重疊性 根據判別線性與非線性的重疊原理（根據判別線性與非線性的重疊原理（principle of superimposition），如出現重疊性則屬于線性，否則屬于非線性。判別），如出現重疊性則屬于線性，否則屬于非線性。判別重疊性的方法之一是通過劑量校正后的藥重疊性的方法之一是通過劑量校

16、正后的藥-時曲線，如圖時曲線，如圖5-3中三條劑量校中三條劑量校正后的藥正后的藥-時曲線相互不重疊，從而可判別屬于非線性動力學。時曲線相互不重疊，從而可判別屬于非線性動力學。 3.Css/D- D及及AUC/D - D的關系的關系 該方法是通過劑量校正后穩態血藥濃度及藥該方法是通過劑量校正后穩態血藥濃度及藥-時曲線下面積對劑量時曲線下面積對劑量作圖加以判別，如圖作圖加以判別，如圖5-6所示，直線所示，直線A表明隨劑量增加，表明隨劑量增加，Css/D及及AUC/D比比值恒定，說明值恒定，說明Css及及AUC經劑量校正后是可重置的，表明為線性動力學，經劑量校正后是可重置的，表明為線性動力學，曲線曲

17、線B表明一級動力學與米氏動力學并存，曲線表明一級動力學與米氏動力學并存，曲線C為米氏動力學。為米氏動力學。Cs s/ D或AUC/DD圖圖5-6劑量標準化穩態血藥濃度與給藥劑量的關系劑量標準化穩態血藥濃度與給藥劑量的關系20 4.不同劑量給藥后藥代動力學參數的比較不同劑量給藥后藥代動力學參數的比較 劑量改變不引起藥代動力學參數劑量改變不引起藥代動力學參數t1/2，CL的變化則為線性動的變化則為線性動力學，如力學，如t1/2和和CL因劑量而改變則為非線性動力學。因劑量而改變則為非線性動力學。 5.不同劑量給藥后尿排泄產物的組成不同劑量給藥后尿排泄產物的組成 一個具有多種消除通路的藥物，如其中某一

18、通路是非線性的，一個具有多種消除通路的藥物，如其中某一通路是非線性的，則其尿排泄產物（原藥及代謝產物）的組成隨劑量而不同。圖則其尿排泄產物（原藥及代謝產物）的組成隨劑量而不同。圖5-7表示劑量對水楊酸在人體代謝命運的影響。由圖看出，表示劑量對水楊酸在人體代謝命運的影響。由圖看出， 水楊尿酸（水楊尿酸（SU，由低容量限速酶催化形成的一種代謝產物），由低容量限速酶催化形成的一種代謝產物）的尿藥排泄量占給藥劑量的分數隨劑量增加而減少，的尿藥排泄量占給藥劑量的分數隨劑量增加而減少， 水楊酸（水楊酸（SA）、水楊酰葡醛酸結合物（）、水楊酰葡醛酸結合物（SAG）、龍膽酸）、龍膽酸（GA） 通過一級動力學消

19、除或形成的排泄產物通過一級動力學消除或形成的排泄產物 的排出給藥劑量分的排出給藥劑量分數隨劑量增加而增加數隨劑量增加而增加,水楊酸酚羥基葡醛酸結合物（水楊酸酚羥基葡醛酸結合物（SPG）形成的）形成的酶系統具有較酶系統具有較SU形成系統更大的容量，故初期隨劑量增加而增加，形成系統更大的容量，故初期隨劑量增加而增加，但水楊酸酚羥基葡醛酸結合物具有較但水楊酸酚羥基葡醛酸結合物具有較SU形成系統更高容量，故開形成系統更高容量，故開始時隨劑量增加，消除分數增加，但當始時隨劑量增加，消除分數增加，但當SPG形成系統飽和后，其排形成系統飽和后，其排泄分數隨劑量增加而減少。泄分數隨劑量增加而減少。21圖圖5-1線性與非線性動力學的差異性線性與非線性動力學的差異性1上部：線性（上部：線性（A）與非線性（）與非線性（B）系統的消除速率常數）系統的消除速率常數下部：線性（下部：線性（A）及非線性（）及非線性（B）系