1、生物藥劑學概述課件第一章第一章 生物藥劑學概述生物藥劑學概述l國外某藥廠生產抗凝血藥雙香豆素片國外某藥廠生產抗凝血藥雙香豆素片17年，療效一年，療效一直受到肯定。后因藥師反映，某些輕癥病人常要服直受到肯定。后因藥師反映，某些輕癥病人常要服用半片，用時不便，該廠就將藥片做大，中間刻上用半片，用時不便，該廠就將藥片做大，中間刻上線條，以便分服。但應用后很快發現此藥無效，病線條，以便分服。但應用后很快發現此藥無效，病人的凝血酶原無明顯下降。該廠遂將新舊兩種片劑人的凝血酶原無明顯下降。該廠遂將新舊兩種片劑進展試驗，結果發現兩種片劑在含量、崩解度以及進展試驗，結果發現兩種片劑在含量、崩解度以及當時藥典規

2、定的其它所有工程指標都是一致的，且當時藥典規定的其它所有工程指標都是一致的，且全部合格。之后在人工腸液中進展溶出度試驗，發全部合格。之后在人工腸液中進展溶出度試驗，發現新片劑的溶出速度比原制劑慢。于是該廠增加溶現新片劑的溶出速度比原制劑慢。于是該廠增加溶出度試驗為觀察指標，改進了處方輔料及生產工藝，出度試驗為觀察指標，改進了處方輔料及生產工藝，提供第三種片劑。提供第三種片劑。l藥物在一定劑型中所產生的效應除了與藥物本身藥物在一定劑型中所產生的效應除了與藥物本身的化學構造有關外，還受劑型因素與生物因素的的化學構造有關外，還受劑型因素與生物因素的影響。影響。 l每一種藥物都以一定的形式存在，它被賦

3、予一定每一種藥物都以一定的形式存在，它被賦予一定的劑型，由特定的途徑給藥，以特定的方式和量的劑型，由特定的途徑給藥，以特定的方式和量被吸收、分布、代謝、排泄，到達作用部位后又被吸收、分布、代謝、排泄，到達作用部位后又以特定的方式和靶點作用，起到治療疾病的目的。以特定的方式和靶點作用，起到治療疾病的目的。藥物發揮治療作用的好壞與上述所有環節都密切藥物發揮治療作用的好壞與上述所有環節都密切相關。相關。 第一節第一節 生物藥劑學的概念生物藥劑學的概念l生物藥劑學生物藥劑學biopharmaceutics：是研：是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程

4、，說明藥物的劑型因素、機體生與排泄過程，說明藥物的劑型因素、機體生物因素和藥物效應之間相互關系的學科。物因素和藥物效應之間相互關系的學科。l研究目的：正確評價藥劑質量，設計合理的研究目的：正確評價藥劑質量，設計合理的劑型、處方及生產工藝，為臨床合理用藥提劑型、處方及生產工藝，為臨床合理用藥提供科學依據，使藥物發揮最正確的治療作用。供科學依據，使藥物發揮最正確的治療作用。藥物效應：藥物效應： l指藥物作用的結果，是機體對藥物作指藥物作用的結果，是機體對藥物作用的反響。用的反響。l由于藥物對機體的作用具有兩重性特由于藥物對機體的作用具有兩重性特征，用藥之后既可產生防治疾病的有征，用藥之后既可產生防

5、治疾病的有益作用，亦會產生與防治疾病無關、益作用，亦會產生與防治疾病無關、甚至對機體有害的作用，因此，藥物甚至對機體有害的作用，因此，藥物效應既包括治療作用也包括毒副作用，效應既包括治療作用也包括毒副作用，表現為藥物臨床應用的有效性與平安表現為藥物臨床應用的有效性與平安性問題。性問題。 l藥物的某些化學性質：如酸、堿、鹽、藥物的某些化學性質：如酸、堿、鹽、絡合物、立體構造、前體藥物等，即藥絡合物、立體構造、前體藥物等，即藥物存在的化學形式及其化學穩定性等。物存在的化學形式及其化學穩定性等。l藥物的某些物理性質：如粒子大小、晶藥物的某些物理性質：如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。型、溶解度、

6、溶出速率等。l制劑處方組成：如處方中輔料的種類、制劑處方組成：如處方中輔料的種類、性質及用量，處方中聯合用藥方案等。性質及用量，處方中聯合用藥方案等。l制備工藝、貯存條件和給藥方法等。制備工藝、貯存條件和給藥方法等。 劑型因素：劑型因素： l例例1：抗癲癇藥物丙戊酸鈉的普通片劑與緩釋片劑，：抗癲癇藥物丙戊酸鈉的普通片劑與緩釋片劑，在體內具有不同的藥物動力學過程，它們的達峰時在體內具有不同的藥物動力學過程，它們的達峰時間、達峰濃度不同，體內有效血藥濃度維持的時間間、達峰濃度不同，體內有效血藥濃度維持的時間也不同，臨床上可以根據需要選擇不同的劑型，以也不同，臨床上可以根據需要選擇不同的劑型，以到達

7、期望的療效。到達期望的療效。l例例2：不同廠家生產的頭孢氨芐膠囊溶出速度存在著：不同廠家生產的頭孢氨芐膠囊溶出速度存在著顯著性差異。顯著性差異。B廠生產的廠生產的3批膠囊不符合藥典規定的批膠囊不符合藥典規定的45 min溶出溶出80%的標準，這可能與頭孢氨芐在水中的標準，這可能與頭孢氨芐在水中溶解度很小、疏水性強有關。溶解度很小、疏水性強有關。A廠生產的頭孢氨芐廠生產的頭孢氨芐膠囊的溶出參數膠囊的溶出參數T50藥物溶出藥物溶出50%所需的時間所需的時間和和Td藥物溶出藥物溶出63.2%所需的時間均比片劑小，所需的時間均比片劑小，說明膠囊工藝較為合理。說明膠囊工藝較為合理。 l生物藥劑學通過劑型

8、因素對藥物療效影響生物藥劑學通過劑型因素對藥物療效影響的研究，可以為藥物及其制劑的處方篩選、的研究，可以為藥物及其制劑的處方篩選、工藝優化、給藥方式改進等提供科學依據，工藝優化、給藥方式改進等提供科學依據，從而使藥物及其制劑不僅具備良好的體外從而使藥物及其制劑不僅具備良好的體外質量，而且還可以滿足臨床藥物的應用要質量，而且還可以滿足臨床藥物的應用要求，到達平安、有效、經濟的用藥目的。求，到達平安、有效、經濟的用藥目的。 l種屬差異種屬差異l種族差異種族差異l性別差異性別差異l年齡差異年齡差異l生理和病理條件的差異：如安康體質與生理和病理條件的差異：如安康體質與患病體質的不同，妊娠、產后、病后恢

9、患病體質的不同，妊娠、產后、病后恢復期等特殊情況。復期等特殊情況。 l遺傳因素：人體內參與藥物代謝的各種遺傳因素：人體內參與藥物代謝的各種酶的活性可能存在著很大的個體差異。酶的活性可能存在著很大的個體差異。生物因素：生物因素： l例例1：由于基因多態性的原因，個別新生兒的肝臟：由于基因多態性的原因，個別新生兒的肝臟缺乏分解、破壞氯霉素的葡萄糖醛酸轉移酶，因缺乏分解、破壞氯霉素的葡萄糖醛酸轉移酶，因此在使用氯霉素時藥物可在血液中蓄積，導致血此在使用氯霉素時藥物可在血液中蓄積，導致血中氯霉素濃度過高，損害心肌組織，引起循環衰中氯霉素濃度過高，損害心肌組織，引起循環衰竭，導致竭，導致“灰嬰綜合征。灰

10、嬰綜合征。 l例例2：肝臟對藥物的生物轉化功能以及腎臟對藥物：肝臟對藥物的生物轉化功能以及腎臟對藥物的排泄能力均隨年齡增長而降低，老年人使用主的排泄能力均隨年齡增長而降低，老年人使用主要經肝臟代謝滅活的藥物或主要經腎臟排泄的藥要經肝臟代謝滅活的藥物或主要經腎臟排泄的藥物時，血藥濃度可能會升高，從而引起藥物的中物時，血藥濃度可能會升高，從而引起藥物的中毒。毒。第二節第二節 藥物體內過程與藥效的關系藥物體內過程與藥效的關系 藥物的體內過程：藥物的體內過程：l藥物的體內過程決定藥物的血液濃度和靶藥物的體內過程決定藥物的血液濃度和靶部位的濃度，進而影響療效。部位的濃度，進而影響療效。l吸收過程決定藥物

11、進入體循環的速度與數吸收過程決定藥物進入體循環的速度與數量；量；l分布過程影響藥物是否能及時到達與疾病分布過程影響藥物是否能及時到達與疾病相關的組織和器官；相關的組織和器官；l代謝與排泄過程關系到藥物在體內存在的代謝與排泄過程關系到藥物在體內存在的時間。時間。 藥物吸收與藥物效應藥物吸收與藥物效應l例：例：1968年澳大利亞生產的苯妥英鈉膠年澳大利亞生產的苯妥英鈉膠囊，病人服用療效一直很好。后來，有囊，病人服用療效一直很好。后來，有人將處方中的輔料硫酸鈣改為乳糖，其人將處方中的輔料硫酸鈣改為乳糖，其它未變，結果臨床應用時連續發生中毒它未變，結果臨床應用時連續發生中毒事件。經研究發現，將處方中的

12、硫酸鈣事件。經研究發現，將處方中的硫酸鈣改為乳糖以后，其體外釋放和體內吸收改為乳糖以后，其體外釋放和體內吸收都大大提高，使血藥濃度超過了最低中都大大提高，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，因此發生中毒事件。毒濃度，因此發生中毒事件。藥物分布與藥物效應藥物分布與藥物效應l例：利什曼病是由利什曼蟲引起的一種原例：利什曼病是由利什曼蟲引起的一種原蟲性疾病，典型的病癥包括不規那么發熱，蟲性疾病，典型的病癥包括不規那么發熱，肝脾腫大，全血減少。臨床上通常使用五肝脾腫大，全血減少。臨床上通常使用五價銻劑如葡萄糖酸銻鈉或甲基葡萄糖胺銻價銻劑如葡萄糖酸銻鈉或甲基葡萄糖胺銻治療，該藥毒性大，可引起心肌炎和腎炎，治療

13、，該藥毒性大，可引起心肌炎和腎炎，而將其制成脂質體后，用藥劑量減少，毒而將其制成脂質體后，用藥劑量減少，毒性降低，療效得到了很大改善。性降低，療效得到了很大改善。藥物代謝與藥物效應藥物代謝與藥物效應l例：例：患者，男，患者，男，50歲，勞累后出現心前區歲，勞累后出現心前區疼痛，疼痛主要位于胸骨上段，向左上肢疼痛，疼痛主要位于胸骨上段，向左上肢放射，疼痛時呈絞榨樣或緊縮樣劇痛，持放射，疼痛時呈絞榨樣或緊縮樣劇痛，持續續3 min5 min后緩解。入院診斷為心絞后緩解。入院診斷為心絞痛急性發作，給予硝酸甘油治療，每次痛急性發作，給予硝酸甘油治療，每次0.5 mg，發作時舌下含服。問硝酸甘油治，發作

14、時舌下含服。問硝酸甘油治療心絞痛為何要舌下含服？口服是否也能療心絞痛為何要舌下含服？口服是否也能取得較好療效？取得較好療效？藥物排泄與藥物效應藥物排泄與藥物效應l例：例：患者，男，患者，男，55歲，因惡心、嘔吐、眩暈、歲，因惡心、嘔吐、眩暈、心悸心悸3 d入院。經查：體重入院。經查：體重68 kg，血壓，血壓160/100 mmHg，心率，心率138次次/分，黃視、譫妄；心電圖提分，黃視、譫妄；心電圖提示室性心律失常、房室傳導阻滯。追問病史，示室性心律失常、房室傳導阻滯。追問病史，患者入院前在當地診所就醫，診斷為慢性心功患者入院前在當地診所就醫，診斷為慢性心功能衰竭，醫生給予地高辛能衰竭，醫生

15、給予地高辛0.5 mg每日每日1次，連續次，連續用藥用藥14 d。臨床診斷：慢性心功能衰竭、洋地。臨床診斷：慢性心功能衰竭、洋地黃中毒。入院后查血藥濃度為黃中毒。入院后查血藥濃度為3.5 ngml-1，血肌，血肌酐酐40 mgL-1。問患者出現洋地黃中毒的原因是。問患者出現洋地黃中毒的原因是什么？什么？第三節第三節 生物藥劑學的研究內容生物藥劑學的研究內容l根據藥物的劑型因素進展劑型設計根據藥物的劑型因素進展劑型設計l根據機體的生理功能進展劑型設計根據機體的生理功能進展劑型設計 l研究微粒給藥系統在血液循環中的處研究微粒給藥系統在血液循環中的處置，為靶向給藥系統設計奠定根底置，為靶向給藥系統設

16、計奠定根底l藥物質量評價藥物質量評價 l研究新的給藥途徑與給藥方法研究新的給藥途徑與給藥方法 l研究生物藥劑學的研究方法研究生物藥劑學的研究方法 第四節第四節 生物藥劑學與相關學科的關系生物藥劑學與相關學科的關系 l生物藥劑學與藥劑學的關系生物藥劑學與藥劑學的關系l生物藥劑學與藥動學的關系生物藥劑學與藥動學的關系l生物藥劑學與藥理學、臨床藥理學生物藥劑學與藥理學、臨床藥理學的關系的關系第五節第五節 生物藥劑學研究方法生物藥劑學研究方法 l建立藥物質量評價方法建立藥物質量評價方法l建立新型給藥途徑的實驗方法建立新型給藥途徑的實驗方法l建立模擬體內過程的研究方法建立模擬體內過程的研究方法l生物利用

17、度與生物等效性研究方法生物利用度與生物等效性研究方法l臨床藥物應用方法研究臨床藥物應用方法研究藥物吸收試驗方法藥物吸收試驗方法l藥物經給藥部位吸收進入體循環的速度與藥物經給藥部位吸收進入體循環的速度與程度是口服藥物發揮治療作用的關鍵。程度是口服藥物發揮治療作用的關鍵。l藥物吸收試驗主要研究藥物在胃腸道的吸藥物吸收試驗主要研究藥物在胃腸道的吸收動力學、有效吸收部位、吸收機制、影收動力學、有效吸收部位、吸收機制、影響吸收的因素等，對劑型的設計、制備工響吸收的因素等，對劑型的設計、制備工藝的改進、臨床給藥方案的制定都具有重藝的改進、臨床給藥方案的制定都具有重要的指導意義。要的指導意義。 l體外體外研

18、究方法通常采用離體實驗模型，有研究方法通常采用離體實驗模型，有組織流動室法、外翻腸囊法、外翻環法及組織流動室法、外翻腸囊法、外翻環法及細胞培養模型；細胞培養模型；l在體在體研究方法通常采用原位實驗模型，主研究方法通常采用原位實驗模型，主要有腸道灌流法、腸道血管灌流技術、腸要有腸道灌流法、腸道血管灌流技術、腸肝血管灌流技術等；肝血管灌流技術等；l體內體內法通常是在口服給予藥物后，測定體法通常是在口服給予藥物后，測定體內藥量求算藥物動力學參數，來評價藥物內藥量求算藥物動力學參數，來評價藥物的吸收速度和程度。的吸收速度和程度。血漿蛋白結合試驗方法血漿蛋白結合試驗方法l藥物的血漿蛋白結合是影響體內分布

19、的重要藥物的血漿蛋白結合是影響體內分布的重要因素。因素。l血漿蛋白結合試驗主要研究血漿蛋白結合試驗主要研究藥物與血漿蛋白藥物與血漿蛋白結合的機制結合的機制、潛在的結合相互作用潛在的結合相互作用、血漿蛋血漿蛋白結合對膜轉運的影響白結合對膜轉運的影響等內容。等內容。l在新藥的血漿蛋白結合研究中，主要是測定在新藥的血漿蛋白結合研究中，主要是測定血漿蛋白結合率。血漿蛋白結合率。l研究藥物與血漿蛋白結合的方法主要有平衡研究藥物與血漿蛋白結合的方法主要有平衡透析法、超濾法、超速離心法、凝膠過濾法透析法、超濾法、超速離心法、凝膠過濾法等。等。藥物代謝試驗方法藥物代謝試驗方法 l藥物代謝不僅影響藥物作用的強弱

20、和持續時間的藥物代謝不僅影響藥物作用的強弱和持續時間的長短，而且還會影響藥物治療的平安性，具有重長短，而且還會影響藥物治療的平安性，具有重要的現實意義。要的現實意義。l藥物代謝試驗主要研究藥物代謝途徑、代謝速率、藥物代謝試驗主要研究藥物代謝途徑、代謝速率、代謝過程的影響因素及其影響規律，代謝與藥物代謝過程的影響因素及其影響規律，代謝與藥物活性和平安性的關系等。活性和平安性的關系等。l通過對藥物代謝的研究，掌握藥物代謝規律，對通過對藥物代謝的研究，掌握藥物代謝規律，對于設計更合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量于設計更合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量以及對制劑處方的設計、工藝改革和臨床給藥方以及

21、對制劑處方的設計、工藝改革和臨床給藥方案的制定都具有指導意義。案的制定都具有指導意義。 l體外代謝法有離體肝臟灌流法、肝組織切體外代謝法有離體肝臟灌流法、肝組織切片法、肝微粒體溫孵法、肝細胞體外培養片法、肝微粒體溫孵法、肝細胞體外培養法等。法等。l體外代謝法可以比較方便地控制某些代謝體外代謝法可以比較方便地控制某些代謝條件，在短時間內可得到大量的代謝產物，條件，在短時間內可得到大量的代謝產物，易于盡快確定藥物代謝途徑及構造變化情易于盡快確定藥物代謝途徑及構造變化情況，但是其不能全面反映體內的綜合代謝況，但是其不能全面反映體內的綜合代謝情況，與生物體內的真實代謝情況存在一情況，與生物體內的真實代

22、謝情況存在一定差異。定差異。 l體內代謝法是指在動物或人服藥之后，測體內代謝法是指在動物或人服藥之后，測定藥物及其代謝產物在血液、尿液和膽汁定藥物及其代謝產物在血液、尿液和膽汁等生物樣品中的濃度，計算有關代謝速度等生物樣品中的濃度，計算有關代謝速度參數，別離鑒定可能的代謝產物，解析藥參數，別離鑒定可能的代謝產物，解析藥物代謝途徑。常用的有藥物探針法和體內物代謝途徑。常用的有藥物探針法和體內指標法。指標法。 l體內代謝法可以綜合地考慮各種體內因素體內代謝法可以綜合地考慮各種體內因素對藥物的影響，能夠真實全面地反映藥物對藥物的影響，能夠真實全面地反映藥物代謝的體內整體特征。代謝的體內整體特征。 生

23、物藥劑學研究的新技術與新方法生物藥劑學研究的新技術與新方法 lCaco-2細胞模型：細胞模型：目前最好的體外吸收模目前最好的體外吸收模型之一，它作為藥物吸收研究的快速篩選型之一，它作為藥物吸收研究的快速篩選工具，可在細胞水平上提供藥物分子透過工具，可在細胞水平上提供藥物分子透過小腸黏膜的吸收、分布、代謝、轉運以及小腸黏膜的吸收、分布、代謝、轉運以及毒性的綜合信息，已成為研究藥物吸收機毒性的綜合信息，已成為研究藥物吸收機制和藥物相互作用等的重要工具。適用于制和藥物相互作用等的重要工具。適用于新藥開發的早期階段，用來研究藥物的吸新藥開發的早期階段，用來研究藥物的吸收過程，在一定程度上有較高的重現性

24、。收過程，在一定程度上有較高的重現性。 lCaco-2細胞系來源于人的結腸腺癌細胞，其構細胞系來源于人的結腸腺癌細胞，其構造和生化作用類似于人小腸上皮細胞，含有與造和生化作用類似于人小腸上皮細胞，含有與小腸刷狀緣上皮相關的酶系，與正常的成熟小小腸刷狀緣上皮相關的酶系，與正常的成熟小腸上皮細胞在體外培育過程中出現逆向分化不腸上皮細胞在體外培育過程中出現逆向分化不同。同。Caco-2細胞在傳統的細胞培養條件下，生細胞在傳統的細胞培養條件下，生長在多孔的可滲透的聚酯膜上可到達融合并自長在多孔的可滲透的聚酯膜上可到達融合并自發分化為腸上皮細胞，形成連續的單層。與其發分化為腸上皮細胞，形成連續的單層。與

25、其它復雜的吸收模型不同的是它復雜的吸收模型不同的是Caco-2細胞模型沒細胞模型沒有很多不確定的變化因素，且存在于小腸上皮有很多不確定的變化因素，且存在于小腸上皮中的各種轉運系統、代謝酶都存在于中的各種轉運系統、代謝酶都存在于Caco-2細細胞中。因此胞中。因此Caco-2細胞模型可作為研究小腸表細胞模型可作為研究小腸表皮細胞藥物轉運和代謝的體外模型。皮細胞藥物轉運和代謝的體外模型。 Caco-2細胞模型：細胞模型：Caco-2細胞模型：細胞模型：l優點：省時；可測定藥物的細胞攝取及跨膜轉運；優點：省時；可測定藥物的細胞攝取及跨膜轉運；Caco-2細胞內有藥物代謝酶，可在有代謝狀況下測定藥細胞內有藥物代謝酶，可在有代謝狀況下測定藥物的跨膜轉運；物的跨膜轉運；Caco-2細胞同源性好，生命力強；可用細胞同源性好，生命力強；可用于區分腸腔內不同吸收途徑的差異。于區分腸腔內不同吸收途徑的差異。 l缺點：缺乏小腸上皮的粘液層；缺少細胞異質性；缺少缺點：缺乏小腸上皮的粘液層；缺少細胞異質性；缺少局部代謝酶；此模型不能說明生理參數如小腸流動性或局部代謝酶；此模型不能說明生理參數如小腸流動性或運送時間在藥物吸收中的作用；細胞培養的時間和代系運送時間在藥物吸收中的作用；細胞培養的時