1、 GMP認證相關管理知識 精工制藥 做百年企業精工制藥，企業的榜樣： 北有同仁堂 南有胡慶余堂 同仁堂簡介： 北京同仁堂是中藥行業著名的老字號，創建于清康熙八年（ 1669年），在三百多年的歷史長河中，歷代同仁堂人恪守“炮制雖繁必不敢省人工 ，品味雖貴必不敢減物力”的傳統古訓，樹立“修合無人見 ，存心有天知”的自律意識，確保了同仁堂金字招牌的長盛不衰。自雍正元年（1721年）同仁堂正式供奉清皇宮御藥房用藥，歷經八代皇帝，長達188年，造就了同仁堂人在制藥過程中兢兢小心、精益求精的嚴細精神，其產品以“配方獨特、選料上乘、工藝精湛、療效顯著”而享譽海內外。 精工制藥 做百年企業炮制雖繁必不敢省人工

2、炮制雖繁必不敢省人工品味雖貴必不敢減物力品味雖貴必不敢減物力精工制藥 做百年企業 ”修合無人見 存心有天知“ 其意思是在無人監管的情況下，做事不要違背良心，不要見利忘義，因為你所做的一切，上天是知道的。 中國制藥人的準則： “炮制雖繁必不敢省人工，品味雖貴必不敢減物力” 。與大家共勉！ 精工制藥 做百年企業 胡慶余堂簡介： 是國內保存最完好的國藥字號，也是國內保存最完整的清代徽派商業古建筑群。胡慶余堂是清末著名紅頂商人胡雪巖集巨匠、摹江南庭院風格耗白銀三十萬兩于1874年創立，整座建筑猶如仙鶴停駐在吳山腳下。其名取自周易,積善之家，必有余慶；積不善之家，必有余殃。胡慶余堂承南宋太平惠民和劑局方

3、，廣納名醫傳統良方，精心調制慶余丸、散、膏、丹、濟世寧人。精工制藥 做百年企業精工制藥 做百年企業 其經久不衰的原因有那些呢？ 1、是乃仁術 2、真不二價 3、戒欺精工制藥 做百年企業 1、是乃仁術是乃仁術 胡慶余堂門樓上現今還保留著創始人胡雪巖所立“是乃仁術”四個大字，它表達了胡慶余堂創辦藥業是為了濟世、廣濟于人。這四個字出自孟子o梁惠王上：“醫者，是乃仁術也。”更反映了當時就有難能可貴的誠實守信和治病救人的仁義。數百年來胡慶余堂一直銘記這一祖訓。 精工制藥 做百年企業 2、真不二價真不二價 胡慶余堂制藥遵守祖訓：“采辦務真，修制務精”，所生產藥品質量上乘，所以在競爭上提倡貨真價實，“真不二

4、價”。“真不二價”的橫匾至今還懸掛在國藥號大廳。（白云山有句廣告：藥材好，藥才好。） 精工制藥 做百年企業 3、戒欺、戒欺 胡慶余堂崇尚戒欺經營，著名的“戒欺”匾額系胡雪巖清光緒四年四月親筆所寫店訓，它告誡屬下：“凡百貿易均著不得欺字，藥業關系性命，尤為萬不可欺”。戒欺的理念，涵蓋方方面面，反映在經營上，首推的是“真不二價”，即做生意講誠信，老少無欺，貧富無欺，不能有絲毫摻假，“采辦務真，修制務精”。“戒欺”是胡慶余堂以“江南藥王”飲譽130多年的立業之本。 精工制藥 做百年企業 建安二十六年，關羽走麥城，兵敗遭擒，拒降，為孫權所害。其坐騎赤兔馬為孫權賜予馬忠。 一日，馬忠上表：赤兔馬絕食數日

5、，不久將亡。孫權大驚，于是找來精通馬語的伯樂之后馬忠，撫其背嘆道：“昔日曹操做龜雖壽，老驥伏櫪，志在千里。烈士暮年，壯心不已，吾深知君念關將軍之恩，欲從之于地下。然當日呂奉先白門樓殞命，亦未見君如此相依，為何今日這等輕生，豈不負君千里之志哉？” 赤兔馬哀嘶一聲，嘆道：“予嘗聞，鳥之將死，其鳴也哀；人之將死，其言也善。今幸遇先生，吾可將肺腑之言相告。吾生于西涼，后為董卓所獲，此人飛揚跋扈，殺少帝，臥龍床，實為漢賊，吾深恨之。” 后李儒獻計，將我贈予呂布，呂布雖為天下第一勇將，眾皆言，人中呂布，馬中赤兔。想來當不負我之志也。” 精工制藥 做百年企業 但呂布此人最是無信，為榮華而殺丁原，為美色而刺董

6、卓，投劉備而奪其徐州，結袁術而斬其婚使。人無信不立，與此等無誠信之人齊名，實為吾平生之大恥！后吾歸于曹操，曹操將吾贈予關將軍；吾曾于虎牢關前見其武勇，白門樓上見其恩義，仰慕已久。關將軍見吾亦大喜，拜謝曹操。曰：吾知此馬日行千里，今幸得之，他日若知兄長下落，可一日而得見矣。其人誠信如此。常言道：鳥隨鸞鳳飛騰遠，人伴賢良品質高。吾敢不以死相報乎？” 伯喜聞之，嘆曰：“人皆言關將軍乃誠信之士，今日所聞，果真如此。” 赤兔馬泣曰：“吾嘗慕不食周粟之伯夷、叔齊之高義。玉可碎而不可損其白，竹可破而不可毀其節。士為知己而死，人因誠信而存，吾安肯食吳粟而茍活于世間？”言罷，伏地而亡。 伯喜放聲痛哭，曰：“物猶

7、如此，人何以堪？”精工制藥 做百年企業 樹立我驕傲，我是制藥人的自豪感 擺正做事，更是做事業的心態 秉著精工制藥，有做誠信藥的質量意識質量質量是企業生存的唯一法寶。GMP認證相關管理知識一、怎樣申請GMP認證二、申請GMP認證易出現的問題三、新版GMP檢查標準的特點四、企業重點把握的環節和內容五、GMP認證中易出現的問題六、幾點建議怎樣申請GMP認證一、依據安徽省藥品生產質量管理規范(GMP)認證管理辦法(皖食藥監安2006231號)二、申報時間申報時間： 1、首次認證：取得藥品批準文號、試生產三批后即可申報認證。 2、5年到期再認證：有效期屆滿前3-6個月，省級認證最少要提前2個月。怎樣申請

8、GMP認證三、申報資料：申報資料：15項項 1、藥品GMP認證申請書一式三份，同時附申請書電子文檔； 2、藥品生產許可證和營業執照復印件； 3、藥品生產管理和質量管理自查情況（包括企業概況及歷史沿革情況、生產和質量管理情況、證書期滿重新認證企業軟、硬件的變化情況、前次認證不合格項目的改正情況）； 4、企業組織機構圖（包括各部門名稱、相互關系、部門負責人）；怎樣申請GMP認證5、企業負責人、部門負責人簡歷；依法經過資格認定的藥學及相關專業技術人員、工程技術人員、技術工人登記表，并標明所在部門及崗位；高、中、初級技術人員占全體員工的比例情況表；6、企業生產范圍全部劑型和品種表；申請認證范圍劑型和品

9、種表(注明常年生產品種)，包括依據標準、藥品批準文號；新藥證書及生產批件等有關文件材料的復印件；常年生產品種的質量標準；7、企業總平面布置圖，以及企業周圍環境圖；倉儲平面布置圖、質量檢驗場所平面布置圖(含動物室)；怎樣申請GMP認證8、藥品生產車間概況(包括所在建筑物每層用途和車間的平面布局、建筑面積、潔凈區、空調凈化系統等情況。其中對-內酰胺類、避孕藥、激素類、抗腫瘤類、放射性藥品等的生產區域、空氣凈化系統及設備情況進行重點描述)，設備安裝平面布置圖（包括更衣室、盥洗間、人流和物料通道、氣閘等，并標明人、物流向和空氣潔凈度等級）；空氣凈化系統的送風、回風、排風平面布置圖；9、認證劑型或品種的

10、工藝流程圖，并注明主要過程控制點及控制項目；10、關鍵工序、主要設備、制水系統及空氣凈化系統的驗證情況； 怎樣申請GMP認證11、檢驗儀器、儀表、量具、衡器校驗情況；12、企業生產管理、質量管理文件目錄；13、企業符合消防和環保要求的證明文件；14、申請企業應當對其申報資料全部內容的真實性負責。15、新開辦藥品生產企業、藥品生產企業新增生產范圍申請藥品GMP認證，除報送上述材料外，還須報送認證范圍涉及品種的批生產記錄復印件。 怎樣申請GMP認證四、辦理程序四、辦理程序： 申請企業向省食品藥品監督管理局（以下簡稱“省局”）設在省政府政務服務中心的窗口報送藥品GMP認證申請書（三份）(附電子文檔)

11、及有關資料一份；怎樣申請GMP認證藥品藥品GMP認證工作流程圖認證工作流程圖 申請GMP認證易出現的問題一、電子文檔填成Word文檔；固定資產投資應填發生變化的數據；二、證書期滿重新認證企業軟、硬件的變化情況不詳實，少數企業還是套用上一次的申報資料；三、總圖、工藝平面圖等不清晰；缺少周邊環境圖或未標明周邊單位或企業名稱；倉儲平面圖中未標明取樣位置和潔凈級別；缺少對認證生產車間的概述；申請GMP認證易出現的問題四、工藝設備安裝布局平面圖中未標明設備名稱或型號；空調凈化系統送風、回風、排風平面布置圖無法區別回風、排風情況 。 五、少數中藥飲片企業申報的飲片數量過多，而企業不能對原藥材、飲片做全檢。

12、新版GMP檢查標準的特點 國家局新修訂的藥品GMP認證檢查評定標準（國食藥監安2007648號）于2008年1有1日實施；一、提高認證檢查評定標準 在原標準基礎上調整和增加了項目 老標準 新標準 增減總條款 235 259 +24關鍵項 58 92 +34一般項 177 167 -10 新版GMP檢查標準的特點 固體制劑 關鍵項 +16 生物制品 關鍵項 +24二、強化軟件管理 主要增加了對企業在人員資質、生產過程、質量控制、驗證文件等軟件管理方面的技術要求，以進一步加強對藥品生產企業質量管理薄弱環節的監管，確保藥品質量。新版GMP標準的特點 機構與人員：原標準：13項 *項2個 現標準：17

13、項 *項8個 人員資質方面 增加了“主管生產和質量管理的企業負責人應對本規范的實施和產品質量負責” “企業負責人和各級管理人員應定期接受藥品管理法規培訓” “從事藥品質量檢驗的人員應具有基礎理論知識和實際操作技能” 新版GMP標準的特點 0403* 要“具有中藥專業知識” 不指學歷 0606* 要“專業培訓”：企業是培訓主 體，關鍵在實際操作。 生產管理：原標準：34項 *項7個 現標準：39項 *項13個 質量管理：原標準：18項 *項5項 現標準：19項 *項7個新版GMP標準的特點 強化了質管管理部門的獨立性，賦予了質量管理部門對物料供應商選擇的質量否決權等更多責任。 “質量管理部門應制

14、定和執行偏差處理程序，所有偏差應有記錄，重大偏差應具有調查報告” 3901* “企業根據工藝要求、物料的特性以及對供應商質量體系的審核情況，確定原料藥生產用物料質量控制項目”(輔料不做全檢的，鑒別項必須做)新版GMP標準的特點 驗證管理： 原標準： 6項 *3個 新標準： 6項 *5個新版GMP標準的特點三、強調與藥品注冊文件要求相匹配 *6601 藥品應嚴格按照注冊批準的生產工藝生產。原為是否有工藝規程。 *6804 原料藥批生產記錄由原來的“從粗品的精制工序開始”修改為“原料藥應按注冊批準的工藝生產。批生產記錄應反映生產的全過程。連續生產的批生產記錄，可為該批產品各工序生產操作和質量監控的

15、記錄”。 新版GMP標準的特點 *6601、*6801：強調按注冊批準的工藝生產。 必須執行報批工藝，改變要按程序批準，批準后方可改變。生產監管是監督企業執行批準的工藝。四、修訂了“結果評定”方法 取消了檢查不合格時可以整改后再檢查的內容。通過或不通過通過或不通過(不允許有嚴重不允許有嚴重缺陷缺陷)新版GMP標準的特點 未發現嚴重缺陷，且一般缺陷20%，能夠立即改正的,企業必須立即改正；不能立即改正的,企業必須提供缺陷整改報告及整改計劃，方可通過藥品GMP認證。 缺陷項目如果在申請認證的各劑型或產品中均存在，應按劑型或產品分別計算。 新版GMP標準的特點五、增加了：在檢查過程中，企業隱瞞有關情

16、況或提供虛假材料的，按嚴重缺陷處理。檢查組應調查取證并詳細記錄。六、體內植入放射性制品、中藥飲片、醫用氣體不在本修訂范圍，仍按原檢查評定標準執行。 中藥飲片 111項 *18項 醫用氣體 76項 *15項重點把握的環節與內容 何為合格藥品： 符合預定用途 按注冊批準的處方和工藝生產 符合GMP規范要求(最大限度減少藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風險 ) 符合藥品質量標準重點把握的環節與內容（11）一、關鍵崗位人員：企業負責人、質量受權人、一、關鍵崗位人員：企業負責人、質量受權人、質量保證和質量控制部門負責人及其工作人員、質量保證和質量控制部門負責人及其工作人員、藥品生產及物料管理

17、負責人的專業、學歷、資藥品生產及物料管理負責人的專業、學歷、資歷、培訓情況及其履行職責的實際能力。變更歷、培訓情況及其履行職責的實際能力。變更按規定備案。按規定備案。二、質量保證部門：按規定獨立履行對物料、半二、質量保證部門：按規定獨立履行對物料、半成品的使用、成品放行及不合格產品處理等職成品的使用、成品放行及不合格產品處理等職責；實施生產（配制）全過程的有效監控；具責；實施生產（配制）全過程的有效監控；具有對物料供應商質量保證體系審計、評估及決有對物料供應商質量保證體系審計、評估及決策等質量否決權。策等質量否決權。 重點把握的環節與內容三、質量控制部門：能否按規定獨立履行對物料、三、質量控制

18、部門：能否按規定獨立履行對物料、中間產品和成品進行取樣、檢驗、留樣并出具中間產品和成品進行取樣、檢驗、留樣并出具檢驗報告的職責；檢驗記錄（包括圖譜）的真檢驗報告的職責；檢驗記錄（包括圖譜）的真實完整。如有委托檢驗，其被委托方選擇的原實完整。如有委托檢驗，其被委托方選擇的原則、資質、協議及其執行情況則、資質、協議及其執行情況。四、物料供應商：對物料供應商的考核方式、評四、物料供應商：對物料供應商的考核方式、評估內容、認可標準、考核人員組成及其選擇的估內容、認可標準、考核人員組成及其選擇的原則符合規定；按規定建立物料供應商檔案。原則符合規定；按規定建立物料供應商檔案。重點把握的環節與內容五、物料管

19、理：生產所用物料的購入、儲存、發五、物料管理：生產所用物料的購入、儲存、發放、使用等管理制度執行情況應符合規定；有放、使用等管理制度執行情況應符合規定；有特殊儲存條件要求的物料、產品應按規定條件特殊儲存條件要求的物料、產品應按規定條件儲存；對退貨、不合格物料或產品應嚴格管理。儲存；對退貨、不合格物料或產品應嚴格管理。六、生產管理：嚴格按照批準的生產工藝組織生六、生產管理：嚴格按照批準的生產工藝組織生產；變更應按規定辦理補充注冊申請；生產條產；變更應按規定辦理補充注冊申請；生產條件及主要生產設備的變化情況；生產批記錄是件及主要生產設備的變化情況；生產批記錄是否真實完整；工藝驗證尤其是新品種的工藝

20、驗否真實完整；工藝驗證尤其是新品種的工藝驗證數據是否完整、真實；按照證數據是否完整、真實；按照GMP規范實施規范實施生產管理的情況。生產管理的情況。重點把握的環節與內容七、注射劑類藥品中無菌生產執行情況，有關無七、注射劑類藥品中無菌生產執行情況，有關無菌或滅菌工藝、設備驗證情況菌或滅菌工藝、設備驗證情況(包括關鍵生產包括關鍵生產條件變更及驗證情況條件變更及驗證情況)。八、藥品銷售及不良反應報告：產品銷售制度、八、藥品銷售及不良反應報告：產品銷售制度、退回和召回產品的處理程序；藥品不良反應報退回和召回產品的處理程序；藥品不良反應報告制度及其執行情況等應符合告制度及其執行情況等應符合GMP規范要求

21、。規范要求。九、自檢與整改：企業應定期組織自檢；企業自九、自檢與整改：企業應定期組織自檢；企業自檢或接受檢查、跟蹤檢查發現的缺陷項目應及檢或接受檢查、跟蹤檢查發現的缺陷項目應及時、認真整改。時、認真整改。重點把握的環節與內容十、委托生產、檢驗：藥品委托生產、檢十、委托生產、檢驗：藥品委托生產、檢驗是否符合規定；委托生產或受托生產驗是否符合規定；委托生產或受托生產藥品質量控制情況。藥品質量控制情況。十一、質量受權人制度的落實情況，質量十一、質量受權人制度的落實情況，質量受權人履行職責情況。受權人履行職責情況。一、人員 原則原則 建立并保持良好的質量保證體系，藥品生產及其它活建立并保持良好的質量保

22、證體系，藥品生產及其它活動均依賴于人動均依賴于人 必須有足夠數量、合格的人員必須有足夠數量、合格的人員 各人必須明確自身職責各人必須明確自身職責(書面的個人工作職責書面的個人工作職責) 所有的人都應明確所有的人都應明確GMP與自身的關系與自身的關系 組織機構沒有空缺或重疊組織機構沒有空缺或重疊 明確授權（質量受權人，明確授權（質量受權人，QA、QC獨立于生產）獨立于生產）人員 員工必須接受員工必須接受GMP培訓：藥品的生產質量取培訓：藥品的生產質量取決于操作者的操作決于操作者的操作上崗培訓上崗培訓 重點重點SOP操作操作 現場考核現場考核 怎么培訓（明確崗位、職責，管理、技術文怎么培訓（明確崗

23、位、職責，管理、技術文 件、件、SOP）繼續培訓繼續培訓轉崗培訓轉崗培訓 培訓目的培訓目的建立質量保證體系建立質量保證體系維持質量保證體系維持質量保證體系關鍵人員關鍵人員的崗位包括：關鍵人員的崗位包括： 企業負責人企業負責人 質量管理負責人質量管理負責人 生產管理負責人生產管理負責人 質量管理部門負責人：質量管理部門負責人：QA、QC 生產管理部門負責人生產管理部門負責人 物料管理部門負責人物料管理部門負責人關鍵人員關鍵人員的資質：關鍵人員的資質： 專業學歷專業學歷： 藥學、化學工程藥學、化學工程 、生物化學、藥理學、微生、生物化學、藥理學、微生物學等相關專業大專以上學歷物學等相關專業大專以上

24、學歷 實踐經驗實踐經驗： 經過培訓和實踐經過培訓和實踐 能解決生產和質量質量管理中遇到的問題能解決生產和質量質量管理中遇到的問題關鍵人員 藥品質量受權人應具有藥學或相關專業大學本科以上（含本科）學歷或具有中級以上（含中級）相關專業技術職稱，并具有五年以上（含五年）藥品生產和質量管理實踐經驗，熟悉和了解企業自有產品生產工藝和質量標準。其主要職責包括：遵守和實施有關產品質量的法規或技術要求，負責最終產品的批放行，參與或負責藥品研發和技術改造，實施（必要時并建立）質量體系，監控企業內部的質量審計或自檢，監管質量控制部門，同時還應參與外部質量審計（供應商審計）、參與驗證以及藥品不良反應報告、產品召回等

25、工作。 藥品質量受權人經培訓后方能上崗履行其相應職責 人員培訓效果 90%90%90%90%90%=？結果是結果是59% 這就是過程控制效應。這就是過程控制效應。 過程控制的基礎是培訓，培訓要過程控制的基礎是培訓，培訓要100%，執行要，執行要100%， 執行過程不能打折否則就是不合執行過程不能打折否則就是不合格格! !質量受權人質量受權人分管質量的企業負責人分管質量的企業負責人 分管生產的企業負責人分管生產的企業負責人 質量管理部門負責人質量管理部門負責人 生產管理部門負責人生產管理部門負責人二、質量管理部門二、質量管理部門獨立于生產系統的質量管理部門獨立于生產系統的質量管理部門QA/QC.

26、QA/QC.- -質量保證質量保證QAQA- -質量檢驗質量檢驗QCQC- -化學檢驗室化學檢驗室- -包裝材料檢驗室包裝材料檢驗室- -微生物檢驗室微生物檢驗室QAQA的主要職責的主要職責- -貫徹執行貫徹執行GMPGMP規范，監督檢查規范，監督檢查GMPGMP的的執行情況執行情況- -組織實施組織實施GMPGMP培訓培訓- -組織起草和完善生產管理和質量管組織起草和完善生產管理和質量管理文件，并監督檢查執行情況理文件，并監督檢查執行情況- -組織內部自檢（內部審計）完成自組織內部自檢（內部審計）完成自檢報告，并監督檢查改進和落實情況檢報告，并監督檢查改進和落實情況- -協調組織驗證工作協調

27、組織驗證工作QAQA的主要職責的主要職責QAQA的主要職責的主要職責- -實施對生產過程的監督檢查及偏差處理實施對生產過程的監督檢查及偏差處理- -負責審核批生產記錄，并進行評價負責審核批生產記錄，并進行評價- -組織對供應商的質量審計組織對供應商的質量審計- -負責處理有關產品質量問題的客戶投訴并負責處理有關產品質量問題的客戶投訴并監督檢查整改措施的落實監督檢查整改措施的落實- -組織實施產品年度回顧工作組織實施產品年度回顧工作- -參與產品質量改進工作，從參與產品質量改進工作，從GMPGMP角度監督角度監督新產品、新技術的引入新產品、新技術的引入QCQC的主要職責的主要職責- -制定原輔料

28、、包裝材料、中間產品、成品質制定原輔料、包裝材料、中間產品、成品質量檢驗方法（經過驗證的檢驗方法）和標準量檢驗方法（經過驗證的檢驗方法）和標準（注冊所批準的標準），并按照標準進行檢驗（注冊所批準的標準），并按照標準進行檢驗和判斷合格與否和判斷合格與否- -取樣、留樣、對偏差的調查、各種記錄取樣、留樣、對偏差的調查、各種記錄 - -對環境、設施進行測試對環境、設施進行測試樣品測試的主要步驟 樣品接收：正確的樣品、數量、包裝、 樣品登記等 測試準備：正確的人員按正確的文件(標準、方法、記錄)用正確的設備試液 進行測試：準確和及時的記錄實驗數據、現象和計算過程，確保“一次做對” 數據審核、評估和報告

29、：審核實驗報告(數據、現象和計算過程)、評估歷史數據 分析后樣品處置：保留或報廢影響檢驗結果的因素 人員：基本條件、培訓上崗、效果 儀器設備：安裝、調試、檢定(自校、檢驗方法應經過驗證)、維護保養、期間核查。 標準物質：用于鑒別、檢查、含量測定。 菌種、對照藥材、對照品、標準品(一般由中檢所提供) 標準：藥典、注冊標準、部頒標準、炮制規范 環境：工作環境、儀器環境三、物料管理三、物料管理 藥品生產的目的藥品生產的目的 -生產成品生產成品 -各種物料的組合各種物料的組合 用于物料的組合用于物料的組合 -藥物活性組份藥物活性組份 -輔料輔料 -包裝材料包裝材料企業的物料管理對藥品質量至關企業的物料

30、管理對藥品質量至關重要重要物料管理物料管理關鍵環節關鍵環節 物料質量標準物料質量標準 物料采購物料采購 物料接收物料接收 物料貯存物料貯存 配料配料 生產物料的使用生產物料的使用 成品貯存成品貯存 成品發放成品發放 都要有物料數量變化和去向的都要有物料數量變化和去向的記錄記錄! 物料管理物料管理 采購程序采購程序 供應商審查供應商審查 -直接向制造商采購直接向制造商采購 -質量部門參預質量部門參預 -現場考察現場考察 -共同討論共同討論(控制、包裝、標簽、不合格判定控制、包裝、標簽、不合格判定) -定期評估定期評估 物料管理物料管理 供應商審計供應商審計 -質量管理部門應會同其他相關部門批準合

31、格質量管理部門應會同其他相關部門批準合格供應商供應商 -確保供應商能可靠供應符合標準物料（確保供應商能可靠供應符合標準物料（原料原料藥主要考核：雜質水平（相關物質、殘留有藥主要考核：雜質水平（相關物質、殘留有機溶劑、無機雜質）、相關理化性質（晶型、機溶劑、無機雜質）、相關理化性質（晶型、粒度）、穩定性和可能的污染和交叉污染）粒度）、穩定性和可能的污染和交叉污染） -避免償試檢驗來源可疑的原料避免償試檢驗來源可疑的原料 -批準供應商前應進行評估批準供應商前應進行評估 -考慮供應商的歷史考慮供應商的歷史 -符合符合GMP的能力的能力物料供應商的質量體系審計物料供應商的質量體系審計 組織：組織：由質

32、管部門牽頭，會同生產技術、由質管部門牽頭，會同生產技術、供應（物料采購）部門組成審計小組供應（物料采購）部門組成審計小組 審計內容審計內容 市場準入資格的考察。市場準入資格的考察。 質量保證體系的審計，內容：人員與機構、廠質量保證體系的審計，內容：人員與機構、廠區環境、廠房設施、設備、物料與物料管理、區環境、廠房設施、設備、物料與物料管理、生產工藝、生產過程管理、質量檢驗與質量管生產工藝、生產過程管理、質量檢驗與質量管理、質量標準、生產能力、合同保證能力、包理、質量標準、生產能力、合同保證能力、包裝、運輸、價格等。物料的質量水平小樣檢查、裝、運輸、價格等。物料的質量水平小樣檢查、上機試驗、收率

33、、穩定性考察。上機試驗、收率、穩定性考察。物料供應商的質量體系審計審計程序審計程序 候選供方選擇：候選名單的提供、市場準入資候選供方選擇：候選名單的提供、市場準入資料收集、樣品檢驗、小樣試驗、穩定形試驗。料收集、樣品檢驗、小樣試驗、穩定形試驗。 制定審計方案，確定參加人員制定審計方案，確定參加人員 審計方案實施：現場審計或基本情況信函調查，審計方案實施：現場審計或基本情況信函調查，現場審核后提出存在的問題，提出意見與要求現場審核后提出存在的問題，提出意見與要求 提出審計結論提出審計結論 撰寫審計報告撰寫審計報告物料供應商的質量體系審計審計程序審計程序 選出供應商初步名單選出供應商初步名單 審核

34、批準供應商名單：審核批準供應商名單：分發供應、倉儲、質量分發供應、倉儲、質量 供應商的整改、提高供應商的整改、提高 再審計或復評，至少每年進行一次再審計或復評，至少每年進行一次 資料整理、歸檔：評估方案、記錄、報告，檢資料整理、歸檔：評估方案、記錄、報告，檢驗記錄與報告書，上機試驗記錄與報告，再審驗記錄與報告書，上機試驗記錄與報告，再審計或復評記錄等。計或復評記錄等。物料供應商的質量體系審計審計標準的掌握原則審計標準的掌握原則 審計的關鍵是審核人員能正確的把握影響產品審計的關鍵是審核人員能正確的把握影響產品質量的重要因素質量的重要因素 要根據原料、輔料、包裝材料、印刷品等其本要根據原料、輔料、

35、包裝材料、印刷品等其本身的質量特性及其對產品影響的程度做出不同身的質量特性及其對產品影響的程度做出不同的審計標準。如：化學原料藥可按的審計標準。如：化學原料藥可按GMP中原中原料藥的要求為標準料藥的要求為標準 進行對原工藝的再驗證，甚至要做穩定性試驗，進行對原工藝的再驗證，甚至要做穩定性試驗，作為技術支持數據。作為技術支持數據。物料物料 接收接收 -外包裝是否破損外包裝是否破損 一次交貨數批購成一次交貨數批購成 -逐批登記逐批登記 -分批存放分批存放 -每批取樣每批取樣 -取樣后標識取樣后標識 -每批檢驗、放行使用每批檢驗、放行使用 物料取樣物料取樣 取樣：取樣制度和程序取樣：取樣制度和程序

36、取樣人員、取樣步驟、取樣方法、最終樣品的取樣人員、取樣步驟、取樣方法、最終樣品的制作、取樣工具、盛樣工具制作、取樣工具、盛樣工具 取樣方法應能保證樣品的代表性（合理確定取取樣方法應能保證樣品的代表性（合理確定取樣數、隨機取樣、從不同部位取樣、均勻制作樣數、隨機取樣、從不同部位取樣、均勻制作最終樣品）最終樣品） 取樣操作應當保證所取樣品與所取藥品質量一取樣操作應當保證所取樣品與所取藥品質量一致，并保證取樣單元內藥品的質量不因取樣而致，并保證取樣單元內藥品的質量不因取樣而發生變化發生變化 取樣量一般為檢驗用量的取樣量一般為檢驗用量的3倍，應將最終樣品倍，應將最終樣品等分成等分成3份，分別供檢驗、復

37、核和留樣份，分別供檢驗、復核和留樣 取樣應及時送達實驗室，并保證樣品不變質、取樣應及時送達實驗室，并保證樣品不變質、不破損、不泄漏不破損、不泄漏物料物料 物料標識物料標識 -物料名稱及代碼物料名稱及代碼 -供應商批號及本廠編號供應商批號及本廠編號 -物料狀態物料狀態(待驗、合格、不合格、退貨等待驗、合格、不合格、退貨等) -物料有效期或復驗日期物料有效期或復驗日期 物料使用物料使用 只能使用合格的物料只能使用合格的物料 稱量配料稱量配料 -指定人員指定人員 -書面規程書面規程 -準確稱量準確稱量 -潔凈容量并有標簽潔凈容量并有標簽 獨立復核獨立復核 -物料正確物料正確 -重量或體積正確重量或體

38、積正確 -應有記錄應有記錄 集中存放集中存放物料使用物料使用包材及印刷包材包材及印刷包材 內包材：內包材： -采購、處理及控制與原料要求相同采購、處理及控制與原料要求相同 印刷性包材印刷性包材 -儲存區域受控儲存區域受控 -未經同意不得進入未經同意不得進入 -防止混淆防止混淆(存放、核對存放、核對) -發放和返回：發放和返回：SOP -廢棄或過期包材銷毀有記錄廢棄或過期包材銷毀有記錄 物料使用物料使用中間產品及待包裝產品中間產品及待包裝產品-適當的儲存條件：溫度、相對濕度適當的儲存條件：溫度、相對濕度-規定的儲存期限規定的儲存期限-明確標識明確標識 物料使用物料使用成品成品 待檢直至批準放行待

39、檢直至批準放行 儲存條件：溫度、相對濕度儲存條件：溫度、相對濕度 產品放行程序產品放行程序(生產、檢驗記錄檢生產、檢驗記錄檢查查) 物料使用物料使用不合格物料不合格物料 有清晰標記有清晰標記 單獨存放、嚴格控制單獨存放、嚴格控制物料使用物料使用收回的產品和退貨收回的產品和退貨 收回產品收回產品 -標記標記 -單獨存放單獨存放 -控制進入控制進入 -按按SOP處理處理 退貨退貨 -SOP：處理決定：處理決定(最好的辦法是銷毀最好的辦法是銷毀) -產品性質和儲存條件產品性質和儲存條件 -經歷、時間經歷、時間 -記錄記錄四、工藝驗證四、工藝驗證證明任何證明任何程序、生產過程序、生產過程、設備、物料、

40、活動或系統程、設備、物料、活動或系統確實確實能達到能達到預期結果預期結果的有的有文件證明文件證明的一的一系列活動。系列活動。 規范規范附則第八十附則第八十五條五條設計確認設計確認(DQ) (DQ) 運行確認運行確認(OQ) (OQ) 安裝確認安裝確認(IQ) (IQ) 性能確認性能確認(PQ)(PQ)工藝驗證工藝驗證 每一產品均應有相應的每一產品均應有相應的 經正式批準的工藝規程經正式批準的工藝規程 報批工藝（中試）報批工藝（中試） 經驗證的生產工藝規程經驗證的生產工藝規程 批生產記錄批生產記錄工藝驗證是工藝驗證是證明一個生產工證明一個生產工藝在規定的工藝參數下能持續有藝在規定的工藝參數下能持

41、續有效地生產出符合預定的用途、符效地生產出符合預定的用途、符合藥品注冊批準或規定的要求和合藥品注冊批準或規定的要求和質量標準的產品質量標準的產品 。 即通過驗證即通過驗證,證明被驗證的產證明被驗證的產品工藝處于品工藝處于“受控狀態受控狀態”工藝驗證的相關內容工藝驗證的相關內容 工藝驗證必須在以下相關內容工藝驗證必須在以下相關內容驗證的基礎上進行，排除其它影響驗證的基礎上進行，排除其它影響因素后的工藝驗證結論才真實、可因素后的工藝驗證結論才真實、可靠。靠。 工藝驗證涉及的相關驗證，包工藝驗證涉及的相關驗證，包含了藥品生產驗證的全部內容。含了藥品生產驗證的全部內容。（一）廠房驗證（一）廠房驗證 適

42、應工藝流程的廠房布局；適應工藝流程的廠房布局； 適應生產規模的空間和面積；適應生產規模的空間和面積； 適應制藥衛生的生產環境；適應制藥衛生的生產環境； 適應劑型要求的潔凈度級別及其控適應劑型要求的潔凈度級別及其控 制參數等。制參數等。（二）設施驗證（二）設施驗證 空氣凈化系統（十萬、萬級、百空氣凈化系統（十萬、萬級、百級）、工藝用水系統、除塵系統等級）、工藝用水系統、除塵系統等應符合設計要求；應符合設計要求； 水、電、氣、汽、冷等公用工程水、電、氣、汽、冷等公用工程系統應滿足工藝要求。系統應滿足工藝要求。（三）設備驗證（三）設備驗證 設備驗證是指對藥品生產設備設備驗證是指對藥品生產設備的設計、

43、選型、安裝、運行及性能的設計、選型、安裝、運行及性能的正確性及工藝適應性的測試和評的正確性及工藝適應性的測試和評估，證實該設備能達到設計要求及估，證實該設備能達到設計要求及規定的技術指標，并能滿足藥品生規定的技術指標，并能滿足藥品生產的需要。產的需要。（四）物料驗證（四）物料驗證 藥品生產的物料驗證主要是對物藥品生產的物料驗證主要是對物料質量的確認，也包括對主要輔料料質量的確認，也包括對主要輔料和包裝材料的確認。和包裝材料的確認。 1、物料供應商質量體系的評估；、物料供應商質量體系的評估；2、物料穩定性試驗；、物料穩定性試驗；3、物料試生產，確立內控標準、物料試生產，確立內控標準。（五）清洗驗

44、證（五）清洗驗證 清洗驗證是指對設備、管道、容器具等清清洗驗證是指對設備、管道、容器具等清洗有效性的驗證，目的是證明所采用的清洗方洗有效性的驗證，目的是證明所采用的清洗方法確能避免產品及洗滌劑殘留的污染。法確能避免產品及洗滌劑殘留的污染。（六）檢驗方法驗證：六）檢驗方法驗證： 為確保檢驗方法的準確、可靠進行的驗證。為確保檢驗方法的準確、可靠進行的驗證。（七）產品驗證（七）產品驗證 證明全過程的生產工藝所生產的產品符證明全過程的生產工藝所生產的產品符合預定的質量標準。合預定的質量標準。 產品驗證（產品性能驗證），按每個品種產品驗證（產品性能驗證），按每個品種進行，是在各工序工藝驗證合格的基礎上進

45、行進行，是在各工序工藝驗證合格的基礎上進行的系統的的系統的全過程工藝的驗證。全過程工藝的驗證。 產品驗證是驗證工作的最后階段，也是對產品驗證是驗證工作的最后階段，也是對藥品生產各項驗證工作的綜合考察，實際上是藥品生產各項驗證工作的綜合考察，實際上是在特殊監控條件下的在特殊監控條件下的試生產試生產。工藝驗證方式與條件工藝驗證方式與條件 前驗證是指新工藝、新產品、新設備前驗證是指新工藝、新產品、新設備等在正式投入生產使用前，必須完成并達到等在正式投入生產使用前，必須完成并達到設定要求的驗證。設定要求的驗證。前驗證前驗證 常用于：常用于：產品要求高或有特殊質量要求的產品；產品要求高或有特殊質量要求的

46、產品；靠生產控制或成品檢驗不足以確保重現性的靠生產控制或成品檢驗不足以確保重現性的工藝過程；工藝過程；缺乏歷史資料的新產品、新工藝、新設備、缺乏歷史資料的新產品、新工藝、新設備、新系統等。新系統等。（1）條件）條件 1) 有較充分和完整的設計開發資料有較充分和完整的設計開發資料; 2) 試驗記錄，記錄中反映出數據沒試驗記錄，記錄中反映出數據沒有明顯的異常波動情況；有明顯的異常波動情況； 3) 設計參數已經優選確定，控制范設計參數已經優選確定，控制范圍已明確；圍已明確； 4) 產品的穩定性試驗已有結論。產品的穩定性試驗已有結論。（2）步驟）步驟-從中試開始，確認工藝條件從中試開始，確認工藝條件的

47、的（合理性）（合理性）；-確定商業批次的試生產，制確定商業批次的試生產，制定現行的生產工藝規程；定現行的生產工藝規程；（適用性）（適用性）-驗證現行生產工藝規程可控驗證現行生產工藝規程可控性和重現性，確立正式的工藝規程；性和重現性，確立正式的工藝規程；（穩定（穩定性性）-按工藝流程進行系統的驗證，按工藝流程進行系統的驗證，產品符合標準要求。產品符合標準要求。（符合性）（符合性） 2、同步驗證、同步驗證正常批量正常批量同步驗證是指生產中某項工藝、設備同步驗證是指生產中某項工藝、設備或系統等運行的同時進行的驗證。或系統等運行的同時進行的驗證。l 生產條件較穩定，有相當的經驗和生產條件較穩定，有相當

48、的經驗和把握；把握；l 各環節生產操作的工序能力較充分；各環節生產操作的工序能力較充分；l 過程監控計劃較完善；過程監控計劃較完善；l 相關內容的驗證結論穩定、可靠相關內容的驗證結論穩定、可靠。（2）步驟）步驟l 確定驗證對象；確定驗證對象；l 確定驗證的文件依據；確定驗證的文件依據；l 確定變量標準及限度范圍；確定變量標準及限度范圍；l 確定試驗項目、內容、數量、批次及記錄方式；確定試驗項目、內容、數量、批次及記錄方式；l 確定取樣、檢測、數據分析方式和方法；確定取樣、檢測、數據分析方式和方法；l 按規定進行驗證試驗，并記錄；按規定進行驗證試驗，并記錄；l 數據分析、結果、結論、評價等；數據

49、分析、結果、結論、評價等；l 批準結論。批準結論。3、回顧性驗證回顧性驗證-12個月個月10-25批批 回顧性驗證是指以歷史數據的統計分析為基回顧性驗證是指以歷史數據的統計分析為基礎，旨在證實正常生產的工藝條件適用性的礎，旨在證實正常生產的工藝條件適用性的驗證。驗證。l歷史資料較完整，能取到足夠的連續批次或歷史資料較完整，能取到足夠的連續批次或生產時間的數據；生產時間的數據；l有以數值表示的，可以進行統計分析的檢測有以數值表示的，可以進行統計分析的檢測結果；結果；l產品的質量數據能確切的反映出相應的工藝產品的質量數據能確切的反映出相應的工藝條件；條件；l有關的工藝變量是標準化的，且始終處于受有

50、關的工藝變量是標準化的，且始終處于受控狀態。控狀態。（2）步驟）步驟l 確定驗證對象；確定驗證對象；l 根據驗證對象確定選用的歷史資料；根據驗證對象確定選用的歷史資料；l 按隨機取樣的原則及選用的數理統計工按隨機取樣的原則及選用的數理統計工具收集數據；具收集數據；l 按規定方法進行數據匯總、整理；按規定方法進行數據匯總、整理；l 按統計規律進行數據分析；按統計規律進行數據分析；l 按判斷原則得出結論；按判斷原則得出結論；l 結論經規定程序審核、批準；結論經規定程序審核、批準；l 按提供的信息改進、提高。按提供的信息改進、提高。4、再驗證、再驗證-一段時間或變更一段時間或變更 再驗證是指對產品已

51、經驗證過的生產工再驗證是指對產品已經驗證過的生產工藝、（關鍵設施及設備、系統或物料）產品，藝、（關鍵設施及設備、系統或物料）產品，在生產一定周期后進行的驗證。在生產一定周期后進行的驗證。 以下情況常需進行再驗證：以下情況常需進行再驗證： 關鍵工藝、設施、設備等生產一定周期后；關鍵工藝、設施、設備等生產一定周期后； 影響產品質量的主要因素發生改變時；影響產品質量的主要因素發生改變時； 趨勢分析中發現有系統性偏差；趨勢分析中發現有系統性偏差； 批次量發生數量級變更；批次量發生數量級變更； 法規要求或體系認證需要再驗證。法規要求或體系認證需要再驗證。工藝驗證程序工藝驗證程序 根據企業驗證計根據企業驗

52、證計劃，提出具體驗證項目劃，提出具體驗證項目 ，會審、批，會審、批準后立項。準后立項。 方案由各驗證方案由各驗證項目小組負責起草，并根據專業分項目小組負責起草，并根據專業分工，分別編制。工，分別編制。 -設備、儀器、試劑、物料、設備、儀器、試劑、物料、標準器及標準器及SOP等；等； -實施中需修改或補充實施中需修改或補充方案的，應有正式報告，批準后執行；方案的，應有正式報告，批準后執行； -實施情況認真記錄在事先設實施情況認真記錄在事先設計好的表格中，仔細分析；計好的表格中，仔細分析； -分階段做好小結與評價工分階段做好小結與評價工作。作。4、驗證報告及審批、驗證報告及審批 -按照驗證方案核對

53、各按照驗證方案核對各階段的驗證工作；階段的驗證工作； -數據整理分析后，以數據整理分析后，以技術報告形式總結驗證結果；技術報告形式總結驗證結果； -小組編制驗證報告，小組編制驗證報告，并提出最終評價和結論；并提出最終評價和結論； -驗證總負責人審核、驗證總負責人審核、批準并簽署意見。批準并簽署意見。 5、發放驗證證書、發放驗證證書 驗證總負責人簽發驗證證書。驗證總負責人簽發驗證證書。 驗證立項、方案、記錄、報告、驗證立項、方案、記錄、報告、 證書等證書等應歸檔保管；應歸檔保管； 確立的文件按企業確立的文件按企業“文件全過程管理規文件全過程管理規程程”批準后下達。批準后下達。 按驗證報告中再驗證

54、計劃定期實施按驗證報告中再驗證計劃定期實施 工藝驗證與產品驗證關系工藝驗證與產品驗證關系 藥材藥材粉碎粉碎提取提取濃縮濃縮配料配料制粒制粒整粒整粒總混總混壓壓片片包包衣衣內內包包外外包包 感冒片感冒片 * * * * * * *? 健胃片健胃片 * * * * * *? 消炎片消炎片 * * * * * * *? 活血片活血片 * * * * * *? 安神片安神片 * * * * * *?工序工序品種品種產品驗證產品驗證產品驗證產品驗證產品驗證產品驗證產品驗證產品驗證產品驗證產品驗證 粉碎粉碎 提取提取 配料配料 整粒整粒 壓壓 包包 內內 濃縮濃縮 制粒制粒 總混總混 片片 衣衣 包包 工

55、工 藝藝 驗驗 證證 五、生產管理生產和質量管理部門負責人的共同職責：生產和質量管理部門負責人的共同職責： 批準批準SOP和其他文件，包括其修訂和其他文件，包括其修訂 環境監測，工廠清潔衛生環境監測，工廠清潔衛生 工藝驗證和校驗工藝驗證和校驗 培訓培訓 批準并監督物料供應商批準并監督物料供應商 確定、監控儲存條件確定、監控儲存條件 保存記錄保存記錄 監督監督GMP的執行的執行生產管理生產管理部門負責人的職責生產管理部門負責人的職責 按照相關文件生產和儲存藥品按照相關文件生產和儲存藥品（物料管理（物料管理部門）部門） 批準并確保嚴格執行生產規程，質量中間批準并確保嚴格執行生產規程，質量中間控制規

56、程控制規程 在批生產記錄移交在批生產記錄移交QA前審閱并指定人員前審閱并指定人員簽名簽名 維護生產部門的廠房設備維護生產部門的廠房設備 進行工藝驗證和校驗進行工藝驗證和校驗 培訓生產人員：上崗培訓和繼續教育培訓生產人員：上崗培訓和繼續教育生產管理生產管理生產現場管理方面的要點生產現場管理方面的要點 潔凈區管理規定：十萬級、萬級、局部百級、潔凈區管理規定：十萬級、萬級、局部百級、 溫、濕度、壓差、緩沖區溫、濕度、壓差、緩沖區 人員、物料進入潔凈廠房潔凈程序人員、物料進入潔凈廠房潔凈程序 人員工作服及著裝效果人員工作服及著裝效果 生產操作人員嚴格按生產操作人員嚴格按SOPSOP操作操作( (如計算

57、、稱量、投料均如計算、稱量、投料均需要復核，操作人、復核人均應簽字等需要復核，操作人、復核人均應簽字等) ) 潔凈車間的物料、半成品存放潔凈車間的物料、半成品存放( (中間產品存放時限要中間產品存放時限要經過驗證，如原液、膏劑中間品、中藥提取物經過驗證，如原液、膏劑中間品、中藥提取物)生產現場管理方面的要點生產現場管理方面的要點 潔凈車間及設備、用具的清潔、存放潔凈車間及設備、用具的清潔、存放 各種狀態標記各種狀態標記 清場清場 批生產記錄及其它記錄的填寫批生產記錄及其它記錄的填寫( (即時即時) ) 執行無菌藥品生產過程的特殊要求執行無菌藥品生產過程的特殊要求 無菌藥品生產要有無菌藥品生產要

58、有時限規定，如滅菌后的容器具、內包材以及從配液到滅時限規定，如滅菌后的容器具、內包材以及從配液到滅菌的時限。菌的時限。 物料的接收、請驗、取樣、碼放、保管、發放物料的接收、請驗、取樣、碼放、保管、發放批生產記錄批生產記錄- -藥品生產全過程應能通過批生產記錄比藥品生產全過程應能通過批生產記錄比較全面反映較全面反映 - -即通過批生產記錄應能追蹤整個生產和即通過批生產記錄應能追蹤整個生產和質量管理全過程質量管理全過程批生產記錄追蹤檢查批生產記錄追蹤檢查 隨機抽取批次記錄（批記錄管理隨機抽取批次記錄（批記錄管理/ /批次管理批次管理/ /生產指令生產指令-） 原輔料原輔料 供應商管理系統（選擇供應

59、商管理系統（選擇/ /審計審計/ /評價評價/ /檔案檔案-） 原輔料庫管理（接收原輔料庫管理（接收/ /取樣取樣/ /檢驗檢驗/ /貯存貯存/ /復驗復驗-） 質量標準質量標準 配料配料 工藝規程（依據工藝規程（依據/ /流程流程/ /控制點控制點-） 物料使用（物料使用（FIFO/FIFO/計量管理計量管理/ /標簽標簽/ /過程控制過程控制-）批生產記錄追蹤檢查批生產記錄追蹤檢查生產過程生產過程 工藝規程工藝規程 工藝參數工藝參數/ /環境控制環境控制/ /設備清潔設備清潔/ /過程控制過程控制/ /水系統水系統- 工藝驗證工藝驗證/ /變更變更- 收率與物料平衡收率與物料平衡 檢驗（標

60、準取樣檢驗（標準取樣/ /方法方法/ /驗證驗證/ /計量計量/ /標簽標簽-） 清場（方法清場（方法/ /記錄記錄-） 偏差管理系統偏差管理系統 -批生產記錄追蹤檢查批生產記錄追蹤檢查物料物料/ /產品轉移產品轉移成品庫管理成品庫管理不合格品管理不合格品管理批生產記錄審核批準批生產記錄審核批準/ /產品銷售批準產品銷售批準/ /銷售管理銷售管理返回產品處理返回產品處理客戶申訴與不良反應客戶申訴與不良反應批生產記錄追蹤檢查批生產記錄追蹤檢查選定批生產記錄中某員工選定批生產記錄中某員工人員檔案（健康人員檔案（健康/ /培訓培訓-）培訓管理系統培訓管理系統相關文件相關文件記錄管理記錄管理 - 藥品