1、2013-ASCO：乳腺癌靶向治療研究進展分子靶向治療在乳腺癌各期治療中的地位新輔助治療輔助治療早期或部分局部晚期(可手術)姑息/挽救性治療放療內分泌治療化療+靶向治療放療內分泌治療化療+靶向治療晚 期(復發或轉移)手術放療內分泌治療化療+靶向治療一線/二線/三線乳腺癌治療及研究的熱門分子靶點Cell growth, proliferation, survival, metastasis, angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K拉帕替尼依維莫司EGFRHER24E-BP1elF-4EProtein Synthesis帕妥珠單抗 PTENVEGFR貝伐單抗(撤市)VEGF

2、pppppppp曲妥珠單抗Cyclin DCDK4/6MAPKCell CyclePARPDNA damageApoptosisppIGFRT-DM1 CONTENTl 抗Her-2靶向治療臨床研究進展l PI3K-Akt-mTor 信號通路抑制劑臨床研究進展l CDK4/6 抑制劑的臨床研究進展l PARP抑制劑的臨床研究進展l VEGFR抗血管生成信號通路的臨床研究進展l IGFR及EGFR抑制劑的臨床研究進展CALGB 40601：紫杉醇和曲妥珠單抗拉帕替尼新輔助治療HER2+乳腺癌III期研究臨床及轉化研究結果wT= 紫杉醇 q1w，H=曲妥珠單抗，L=拉帕替尼Carey LA, et

3、 al. 2013 ASCO Abstract 500.臨床II-III期 HER2+RwT+H+L x 16周wT+H x 16周wT+L x 16周手術建議：密集劑量 ACH x 34周組織學研究組織學研究 除T4外 主要終點：驗證THL方案的乳腺pCR率是否比TH方案高20% 次要終點：乳腺+腋窩pCR，毒性，RFS，OS，biomarker研究 CALGB 40601：乳腺pCR100%80%60%40%20%0%56%46%37%THLTHTL(n=116)(n=118)(n=62)THL vs. TH: P=0.12TH vs. TL: P=0.12pCRCarey LA, et

4、al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601：HR狀態與乳腺pCR100%80%60%40%20%0%42%THL(69)TH(69)TL(35)HR+(n=173)HR-(n=123)39%31%77%55%37%THL(47)TH(49)TL(35)pCRCarey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601：HR狀態與乳腺/腋窩pCR70%60%50%40%30%0%52%THL THTL總體(n=296)43%29%20%10%HR+(n=173)HR-(n=123)THL THTLTHL THTL42%3

5、8%29%66%51%30%pCRCarey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601與其他研究比較：乳腺pCRN化療HER2 Rx持續時間pCRC40601117wPH1646%118wPHL56%NeoSPHERE107DH1229%107DHP46%*107無HP17%B-41176AC-wPH1653%165AC-wPHL62%NeoALTTO149wPH1830%152wPHL(化療12例)51%* 統計顯著性AC=多柔比星/環磷酰胺；wP=紫杉醇 q1w， D=多西他賽；H=曲妥珠單抗， L=拉帕替尼， P=帕妥珠單抗Carey L

6、A, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601：不同治療組不同固有亞型的pCRCarey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.100%80%60%40%20%0%50%THL(6)TH(4)Basal-like(n=11)25%89%THL(19)TH(15)HER2-E(n=52)80%TH(18)56%40%THL(20)TH(25)Lum A(n=51)32%35%THL(17)TH(12)Lum B(n=35)25%pCRC40601研究結論l 在16周TH的基礎上增加拉帕替尼沒有達到預設顯著提高pCR的主要終點

7、-HR陰性人群的pCR率高于HR陽性人群l 對乳腺癌固有亞型進行的探索性分析顯示：-HER2陽性乳腺癌在分子學上存在異質性-不同固有亞型對抗HER2藥物的敏感程度不同，HER2富集型的pCR率最高Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.HERA：8年長期隨訪評估曲妥珠治療相關心臟事件l HERA試驗(HERceptin Adjuvant)，是一個由由國際乳腺組織(BIG)實施進行的國際性多中心隨機開放對照臨床試驗，比較HER2陽性早期乳腺癌患者在接受標準輔助/新輔助化療或以上兩種方法聯合治療后，使用曲妥珠單抗治療1和2年與觀察組的效果l 有效性結果表明，

8、化療后輔助曲妥珠單抗治療1年與觀察組相比，在DFS及OS終點指標均有獲益l 安全性數據表明，心功能不全不良事件是曲妥珠治療的主要不良事件，大部分事件似乎可逆l 缺乏曲妥珠單抗輔助治療對心臟功能長期影響的評價數據De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.背景:HERA：8年長期隨訪評估曲妥珠治療相關心臟事件小結1年 (n=1682)2年 (n=1673)觀察 (n=1744)心臟事件導致曲妥珠治療中止5.2%9.4%心臟事件相關死亡0(0%)3(0.2%)2(0.1%)嚴重充血性心力衰竭(CHF)114(0.8%)13(0.8%)0(0%)確診的L

9、VEF下降269(4.1%)120(7.2%)15(0.9%)嚴重CHF恢復371.4%中位至CHF恢復時間9.7m確認LVEF降低的恢復381.2%87.5%中位至確認LVEF降低恢復時間6.3m8.3m1. 美國紐約心臟病學會分級(NYHA) III或IV級；2. LVEF至少50%；* 觀察組心臟事件僅記錄了選擇性交叉至曲妥珠單抗組前報告的心臟事件De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.HERA：不同組別的任何累積心臟事件發生概率036721080.000.050.100.15時間 (月)概率觀察 (n=1744)曲妥珠單抗1年 (n=1

10、682)曲妥珠單抗2年 (n=1673)De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.HERA：研究結論l 中位隨訪8年的長期評估結果顯示放化療后給予曲妥珠單抗治療后的心臟事件發生概率相對較低l 曲妥珠單抗治療后患者的大多數心臟事件可逆l 對于心臟功能儲備良好的患者，只要符合用藥指證，應盡可能讓患者接受曲妥珠單抗輔助治療l 在曲妥珠單抗治療期間，應監測心臟功能De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.HER2+乳腺癌完成常規(新)輔助抗HER2治療后曲妥珠單抗再治療的療效評估背景：l 抗HER2的靶向治

11、療已經顯著改變了HER2+乳腺癌患者的預后l 曲妥珠單抗是HER2+ EBC和MBC的標準治療l 曲妥珠單抗的抗HER2再治療是復發/轉移性乳腺癌的治療選擇，但在日常臨床實踐中再次給予曲妥珠單抗的數據很有限l 本研究的主要目的是評估既往已經接受過(新)輔助抗HER2治療的局部復發和/或轉移性乳腺癌患者再次接受曲妥珠單抗治療的療效情況Hanker LC, et al. 2013 ASCO Abstract 602.研究方案初診手術治療原發腫瘤首次復發/遠處轉移的診斷隨訪曲妥珠單抗再次治療(新)輔助抗HER2治療患者入組病史隨訪記錄治療記錄詳細記錄復治直至治療中止、腫瘤進展，或最長1年記錄最多4年

12、的每6個月的隨訪信息，包括進一步姑息治療Hanker LC, et al. 2013 ASCO Abstract 602.基線特征總數TT+CTT+HT T+CT+HT總數 (n)174201042624中位年齡歲 (范圍)56.0 (22-85)59.7 (40-85)57.7 (33-83)48.8 (31-75)52.6 (22-77)年齡65歲 (%)27.6%30.0%30.8%26.9%12.5%激素受體狀態 (n)172191042524ER+和/或PR+ (%)53.5%31.6%38.5%96%91.7%ER和PR陰性 (%) 46.5%68.4%61.5%4%8.3%Han

13、ker LC, et al. 2013 ASCO Abstract 602.研究結果l 中位隨訪21.3個月l 再次給藥后的中位PFS：10.1個月 (N=141)-局部復發 vs. 轉移性：23.7 vs. 8.3個月-內臟轉移 vs. 無內臟轉移：8.0 vs. 10.1個月-HR+ vs. HR-：10.9 vs. 9.4個月l HR+亞組的PFS-T單藥：8.3個月 -CT/HT+T：9.0個月-HT+T：13.1個月-CT+HT+T：17.6個月Hanker LC, et al. 2013 ASCO Abstract 602.T=曲妥珠單抗；CT=化療；HT=內分泌治療結論：l研究證

14、明在臨床實踐中，對于MBC和/或局部復發乳腺癌患者，繼續使用曲妥珠單抗聯合化療、內分泌治療或單藥仍然有效l曲妥珠單抗聯合化療(內分泌治療)是再次治療時最常用的方案(73.6%)-最常聯合的化療是：紫杉類40.6%長春瑞濱18.0%卡培他濱15.6%-局部復發乳腺癌患者再次曲妥珠單抗聯合治療后的預后最好(n=33)lHR+患者接受化療聯合內分泌治療和曲妥珠單抗時的PFS最長l全組ORR達到37.4%*，僅局部晚期疾病患者的緩解率最高(45.5%)l一線曲妥珠單抗聯合紫杉類的關鍵性研究中，近期公布的數據表明，曲妥珠單抗再治療的獲益與本研究結果相似(總體PFS 10.1個月)Hanker LC, e

15、t al. 2013 ASCO Abstract 602.*16.1%的患者缺少療效評價數據HER2+乳腺癌完成常規(新)輔助抗HER2治療后曲妥珠單抗再治療的療效評估HER2+ MBC的二線治療：曲妥珠單抗持續治療還是拉帕替尼？一項回顧性的數據研究背景：l 曲妥珠單抗一線治療進展后的HER2+ MBC可通過繼續接受曲妥珠單抗或換用拉帕替尼來達到抑制HER2信號傳導通路的作用l 自2010年1月起，兩個藥物都進入了以色列國家醫保目錄，然而二線治療時持續曲妥珠單抗與換用拉帕替尼的療效孰優孰劣尚未可知目的：l 對真實臨床實踐中持續曲妥珠單抗與換用拉帕替尼二線治療HER2+ MBC的療效進行回顧性分

16、析Yerushalmi R, et al. 2013 ASCO Abstract 639.基線特征二線治療拉帕替尼 (n=30)曲妥珠單抗 (n=46)P值患者年齡 (歲)60.8313.1563.9112.670.311Charlsons合并疾病評分4.83.594.853.200.952目前IV期10 (33.3%)22 (47.8%)0.211全身治療輔助曲妥珠單抗10 (33.3%)6 (13.0%)0.05內分泌治療(任何疾病分期)9 (30.0%)29 (63.0%)0.01Yerushalmi R, et al. 2013 ASCO Abstract 639.OS & P

17、FS拉帕替尼中位 (95%CI)曲妥珠單抗中位 (95%CI)Log-RankP未校正HR(95%CI)P值OS10.01.4 (7.3-12.7)NR0.012.35 (1.3-4.4)0.01PFS5.00.8 (3.5-6.5)7.01.4 (4.2-9.8)0.0991.5 (0.9-2.5)0.1190.00.20.41.003660841080.60.8時間 (月)OS曲妥珠單抗拉帕替尼HR (95%CI)=1.402 (0.68-2.88); P=0.357Yerushalmi R, et al. 2013 ASCO Abstract 639.本回顧性分析中期結果提示進展后持續曲

18、妥珠單抗或換用拉帕替尼二線治療HER2+ MBC的PFS與OS無統計學顯著性差異，但曲妥珠單抗的生存有獲益趨勢，需要繼續隨訪CONTENTl 抗Her-2靶向治療臨床研究進展l PI3K-Akt-mTor 信號通路抑制劑臨床研究進展l CDK4/6 抑制劑的臨床研究進展l PARP抑制劑的臨床研究進展l VEGFR抗血管生成信號通路的臨床研究進展l IGFR及EGFR抑制劑的臨床研究進展內分泌耐藥乳腺癌信號轉導通路與ER信號傳導的交叉對話Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.n 乳腺癌內分泌治療主要通過ER/PR起作用n

19、 ER信號通路和其他信號傳導通路間的crosstalk是引起內分泌治療耐藥的重要原因n 因此，阻斷和ER有crosstalk的信號傳導通路是解決內分泌治療耐藥的理想方案n Pi3k- Akt mTOR是其中的一條重要通路RasRafMekErkPi3KAkTS6K14E-BP1IRS1/2PPERERPTENERERPmTOR1mTOR2Eif4E-F-GPP雌激素生長因子生長因子受體血漿細胞膜細胞漿ER靶向基因轉錄核非核的/非基因組的核的/基因組的氟維司群+依維莫司治療經AI治療失敗后的ER+MBC的II期研究l主要終點：至進展時間 (TTP)l次要終點：-安全性-緩解率-生物標志物分析基線

20、特征中位年齡 (歲)54既往治療：TAM/化療/多次AI (%)81/71/23最常見的疾病部位：骨/肝/肺 (%)84/62/55Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.絕經后ER+6個月內AI失敗PS 0-2可測量/可評估足夠的器官功能N=33*PD或毒性4周氟維司群 500mg IM, d1; 250mg d14,28;q28d+依維莫司 10mg/d, po活檢活檢*共31例患者納入分析Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.1.00.80.60.40.20.00510152025TTP時間

21、(月)中位TTP=7.4個月氟維司群+依維莫司治療經AI治療失敗后的ER+MBC的II期研究：TTP結論：氟維司群聯合依維莫司治療AI失敗的ER+ MBC患者安全有效，期待更大樣本的研究結果依維莫司聯合內分泌藥物治療EBC/MBC的研究研究期別治療分組患者特征主要結果II既往未經治療的絕經后婦女新輔助治療ER+BCORR EVE+LET: 68.1% (95%CI: 60.3-75.9) LET: 59.1% (95% CI: 50.7-67.5) (P=0.062)II(TAMRAD)EVE+TAMvs.TAM絕經后婦女HR+, HER2-, mBC，既往AI治療后PDCBR EVE+TAM

22、: 61% (95% CI: 47.0-74.0) TAM: 42% (95% CI: 29.0-56.0) (P=0.045)mTTP EVE+TAM: 8.6個月 (95% CI: 5.9-13.9) TAM: 4.5個月 (95% CI: 3.6-8.7) (P=0.002) 進展風險降低46% (HR=0.54; 95%CI: 0.36-0.81) EVE+TAM vs. TAM 死亡風險降低55% (HR=0.45; 95% CI=0.24-0.81) EVE+TAM vs. TAMIII期 (BOLERO-2)EVE+EXEvs.EXE絕經后婦女HR-, ABC，既往NSAIs,

23、LET或ANA治療后PD中位PFS (本地和中心評價) EVE+EXE: 7.8個月和11.0個月 EXE: 3.2個月和4.1個月 (HR=0.45; 95%CI: 0.38-0.54; 和HR=0.38; 95% CI: 0.31-0.48) (兩者P12 vs. 12個月或初始為晚期疾病)l主要終點：PFS-統計學：期望得到中位PFS從9個月延長到13.5個月Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.*細胞周期蛋白依賴型激酶(CDK)4/6抑制劑ER+, HER2-CCND 1擴增和/或p16 缺失乳腺癌 (N=99)PD 0332991 125

24、mg qd+來曲唑2.5mg qd來曲唑2.5mg qdRER+, HER2-乳腺癌(N=66)PD 0332991 125 mg qd+來曲唑2.5mg qd來曲唑2.5mg qdR第一部分第二部分TRIO-18：主要終點PFS00.20.40.60.81.00481216202428PD991+來曲唑 (n=84)：中位26.1個月來曲唑 (n=81)：中位7.5個月HR=0.3795%CI=0.21-0.63P12個月)既往抗腫瘤治療 (內分泌 vs. 無內分泌治療)Palbociclib (125mg QD 21天服藥，7天休息)+ 來曲唑 (2.5mg/天)安慰劑 (21天服藥，7天

25、休息)+ 來曲唑 (2.5mg/天)疾病評價每12周7天，從隨機之日開始；重復骨掃描每24周7天，從隨機之日開始Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652.l 主要終點：PFSl 次要終點：OS，ORR，DOR，DCR，安全性l 額外評估-Palbociclib的藥代動力學和藥效學特點-可能與治療耐藥/敏感相關的生物標志物-治療對健康相關生活質量的影響 (患者的感受)Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652.比較Palbociclib(PD-0332991)聯合來曲唑與來曲唑聯合安慰劑治療既往未接受任何針對晚期疾病的

26、絕經后ER+/HER2- ABC的多中心隨機雙盲III期研究CONTENTl 抗Her-2靶向治療臨床研究進展l PI3K-Akt-mTor 信號通路抑制劑臨床研究進展l CDK4/6 抑制劑的臨床研究進展l PARP抑制劑的臨床研究進展l VEGFR抗血管生成信號通路的臨床研究進展l IGFR及EGFR抑制劑的臨床研究進展Combination of platinum with PARP agentsBipar science.Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.1003：PrECOG 0105吉西他濱/卡鉑+Iniparib新輔助治療TNBC與

27、BRCA1/2突變BC II期研究最終結果l主要終點：pCR (乳腺+腋窩無殘留)-主要分析包括接受6周期治療的ITT人群-如果pCRD 90%CI下限超過25%則認為研究成功l次要終點：影像學緩解(MRI)、保乳率、安全性、療效與基因表達和基因拷貝數的相關性Iniparib是一種PARP1抑制劑新診斷I-IIIA期(T1cm MRI)TN (ER/PR5%)或BRCA1/2突變卡鉑AUC 2 d1,8卡培他濱1000mg/m2 d1,8Iniparib5.6mg/kg d1,4,8,11q21d6 (n=80)根治性手術評估病理學緩解1003：PrECOG 0105pCRTelli ML,

28、et al. 2013 ASCO Abstract 1003.病理學緩解 (N=80)所有患者N=80BRCA1/2野生型N=61BRCA1/2突變型N=19TN&BRCA1/2突變型N=16pCR RCB 0 ; n(%)29(36%)20(33%)9(47%)9(56%)90% CI27-4623-4427-6833-77RCB 0/1 ; n(%)45(56%)31(51%)14(74%)12(75%)90%CI46-6640-6252-8952-91*1例BRCA1攜帶者為雙側TNBC并在雙側乳腺都獲得pCRl結論：研究達到ITT人群中pCR 36%(90%CI 27%-46%

29、)的主要終點-基于本研究中非隨機的屬性，無法評估Iniparib治療的相對貢獻Somlo G, et al. 2013 ASCO Abstract 1024.ABT-888+卡鉑治療BRCA相關BC的療效ABT-888 (IVeliparib)是一種PARP1抑制劑研究人群 IV期可評估/可測量疾病BC BRCA1或BRCA2突變攜帶者 既往未接受鉑類治療 允許入組控制良好的CNS轉移 KPS70% 肌酐清除率 70mL/分 既往存在周圍神經毒性1級給藥方案 卡鉑 d1 ABT-888 bid d1 q21d劑量水平的I期臨床獲益劑量水平(L)L1L2L3L4L5Carb AUC65555AB

30、T-888mg50 BID50 BID100 BID150 BID200 BID治療患者7(1人不合適)6366DLTs21003ABT-888+卡鉑治療BRCA相關BC的療效Somlo G, et al. 2013 ASCO Abstract 1024.MTD定義為6例接受治療的患者中在低于產生2例DLT的劑量水平下出現=1個DLT事件的劑量DLT (N:特異性DLT數)L12L21L30L40L53脫水/胸腔積液/低鈉血癥G3 (1)血小板減少(PLT)G4 (1)G4 (1)G3 (1)G4 (1)粒細胞減少(ANC)和PLTG4 ANC與G3 PLT(1)可評估毒性事件76366可評估

31、治療療效66365前三周期減量/延遲 (%)10050678367完全緩解CR部分緩解PR緩解率RR臨床獲益CB(%)1(17)3(50)4(67)4(67)1(17)3(50)4(67)5(83)0(0)1(33)1(33)3(100)1(17)3(50)4(67)6(83)1(17)2(33)3(50)3(50)周期數/TTP9(1-15)10(1-12)12(9-15)9.5+(4-12+)7.5(1-16)1024：Veliparib+卡鉑治療BRCA相關BC的療效結論：l 該聯合方案的MTD為卡鉑AUC 5與ABT-888 150mg/d bid，取得令人鼓舞的療效-全組RR：57%

32、 (16/28)-可評估患者中確認的緩解：54%(14/26)l 盡管對血細胞減少存有顧慮，中位9個周期(1-16)的治療提示該聯合方案耐受性良好，71%的臨床獲益率提示值得進一步研究該聯合方案l 在比較卡鉑聯合ABT-888與ABT-888單藥前，一項評估ABT-888單藥治療BRCA1和BRCA2攜帶者的平行II期研究正在進行之中Somlo G, et al. 2013 ASCO Abstract 1024.大型TNBC登記前瞻性評估BRCA突變l 186例I-III期TNBCSharma P, et al. 2013 ASCO Abstract 1026.總體：14.3%特征N=186診

33、斷時中位年齡 (范圍) (歲)54(24-84)診斷時絕經狀態 絕經前/圍絕經期 絕經后77(42%)108(58%)種族 高加索裔 非洲美裔 亞裔 其他151(81%)26(14%)2(1.1%)6(3.2%) 德系猶太人 西班牙裔2(1.1%)5(2.7%)淋巴結狀態：陰性/陽性124(66%)/53(28%)分期：I/IIIII68(36%)/98(52%)/18(10%)任何BC/OC家族史：是/否112(60%)/74(40%)任何明確BC/OC家族史：是/否65(35%)/121(65%)大型TNBC登記前瞻性評估BRCA突變Sharma P, et al. 2013 ASCO A

34、bstract 1026.*1例有害BRCA2突變患者診斷為TNBC時為62歲，但是之前60歲時的診斷為ER+特征N=185有害突變患者有害突變發生率%, (95% CI)診斷時年齡 (歲) 50 51-60 6175(40%)69(37%)42(23%)1781*23%(13%-32%)12%(4%-20%)2.0%(0%-8%)任何BC/OC家族史 是 否112(60%)74(40%)23320.5%(13%-29%)4.1%(0%-9%)明顯家族史 是 否65(35%)121(65%)20630.8%(20%-43%)5.0%(1%-9%)滿足NCCN指南的HBOC檢測 是 否 160(

35、86%)26(14%)26017%(11%-22%)0診斷時年齡和家族史與BRCA突變發生率的關系Sharma P, et al. 2013 ASCO Abstract 1026.100806040203040605070200無明顯家族史有明顯家族史未對明顯家族史進行調整診斷年齡發生率 (%)11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的晚期腫瘤：一項開放性II期研究研究方法Olaparib 400mg bid 連續給藥主要入組標準：l18歲l晚期/轉移性惡性實體瘤l標準治療難治性l確認或疑似gBRCA1/2突變l腫瘤類型包括但不限于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌主要終點：l腫瘤

36、緩解情況 (RECIST v1.1)Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.卵巢癌明確進展或復發疾病不適合接受更多含鉑治療乳腺癌既往至少3次化療失敗(不包括內分泌治療)HR+患者既往內分泌治療失敗HER2+患者既往曲妥珠單抗治療失敗胰腺癌晚期疾病吉西他濱治療失敗或不適合接受吉西他濱治療前列腺癌晚期疾病吉西他濱治療失敗或不適合接受吉西他濱治療次要終點： ORR、OS、緩解持續時間、 DCR、安全性與耐受性患者接受Olaparib治療直至PD11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的晚期腫瘤：一項開放性II期研究研究方法Kaufman B

37、, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.腫瘤類型總計 (n=298)特征卵巢癌 (n=193)乳腺癌 (n=62)胰腺癌 (n=23)前列腺癌 (n=8)其他 (n=12)中位年齡 (范圍)，歲57 (29-79)48 (29-73)58 (43-73)71 (51-77)56 (36-74)56 (29-79)女性 n (%)193 (100)61 (98.4)10 (43.5)0 (0)8 (66.7)272 (91.3)ECOG 狀態，n (%) 0113 (58.5)32 (51.6)11 (47.8)1 (12.5)6 (50.0)163 (54.7) 1

38、69 (35.8)27 (43.5)9 (39.1)4 (50.0)6 (50.0)115 (38.6) 210 (5.2)3 (4.8)3 (13.0)3 (37.5)019 (6.4)BRCA 狀態，n (%) BRCA1突變148 (76.7)37 (59.7)5 (21.7)1 (12.5)7 (58.3)198 (66.4) BRCA2突變44 (22.8)25 (40.3)17 (73.9)7 (87.5)5 (41.7)98 (32.9) BRCA1和BRCA2突變1 (0.5)01 (4.3)002 (0.7)中位既往針對晚期腫瘤的治療數 (SD)4.7 (2.5)5.9 (2

39、.5)2.0 (1.7)3.7 (2.7)3.2 (1.6)4.6 (2.6)基線時病灶可測量n （%)167 (86.5)58 (93.5)23 (100)7 (87.5)11 (91.7)266 (89.3)11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的晚期腫瘤：一項開放性II期研究研究結果 (1)Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.療效狀態腫瘤類型總計 (n=298)n(%)卵巢癌 (n=193)乳腺癌 (n=62)胰腺癌 (n=23)前列腺癌 (n=8)其他 (n=12)腫瘤緩解率60 (31.1)8 (12.9)5 (21.

40、7)4 (50.0)1 (8.3)78 (26.2) CR6 (3.1)01 (4.3)007 (2.3) PR54 (28)8 (13)4 (17)4 (50)1 (8.3)71 (23.6)SD8周78 (40)29 (47)8 (35)2 (25)7 (58)124 (42) SD64 (33)22 (36)5 (22)2 (25)6 (50)99 (33) 未證實的PR12 (6)7 (11)3 (13)01 (8.3)23 (8)PD41 (21)23 (37)9 (39)2 (25)3 (25)78 (26) RECIST進展33 (17)16 (26)6 (26)1 (13)3

41、(25)59 (20) 早期死亡8 (4)7 (11)3 (13)1 (13)019 (6)不可評估14 (7)2 (3)1 (4)01 (8.3)18 (6) 未隨訪評估12 (6)2 (3)1 (4)0015 (5) SD8周2 (1)0001 (8.3)3 (1)16周DCR (%)5837.147.862.5NR-中位緩解持續 (天)225204134327NR208中位至緩解出現 (天)56.554.5113.054.5NR56.0全組ORR：29.3% (78/266)11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的晚期腫瘤：一項開放性II期研究研究結果 (2)Kaufma

42、n B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.腫瘤類型總計 突變緩解狀態卵巢癌 乳腺癌 胰腺癌 前列腺癌 其他 BRCA1緩解 (%)44 (29.7)5 (13.5)1 (20.0)1 (100)1 (14.3)52 (26.3)未緩解 (%)104 (70.3)32 (86.5)4 (80.0)06 (85.7)146 (73.7)BRCA 2緩解 (%)16 (36.4)3 (12.0)4 (23.5)3 (42.9)026 (26.5)未緩解 (%)28 (63.6)22 (88.0)13 (76.5)4 (57.1)5 (100)72 (73.5)BRCA

43、1和BRCA2緩解 (%)000000未緩解 (%)1 (100)01 (100)002 (100)11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的晚期腫瘤：一項開放性II期研究PFSKaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.00.20.40.60.81.00369121518212427卵巢癌 中位PFS：7.0個月 6個月PFS：54.6%乳腺癌 中位PFS：3.7個月 6個月PFS：29.0%胰腺癌 中位PFS：4.6個月 6個月PFS：36.4%前列腺癌 中位PFS：7.2個月 6個月PFS：62.5%時間 (月)PFS11024：O

44、laparib單藥治療BRCA1/2突變的晚期腫瘤：一項開放性II期研究OSKaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024. Olaparib平均治療持續時間166.5天 在數據截止時仍然有33例患者接受治療卵巢癌 中位OS：16.6個月 12個月OS：64.4%乳腺癌 中位OS：11.0個月 12個月OS：44.7%胰腺癌 中位OS：9.8個月 12個月OS：40.9%前列腺癌 中位OS：18.4個月 12個月OS：50.0%00.20.40.60.81.00369121518212427時間 (月)OS11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2

45、突變的晚期腫瘤：一項開放性II期研究不良事件Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.腫瘤類型不良事件卵巢癌 (n=193)乳腺癌 (n=62)胰腺癌 (n=23)前列腺癌 (n=8)其他 (n=12)總計 (n=298)(%)任何3級任何3級任何3級任何3級任何3級任何3級乏力60.16.248.44.873.913.073.913.012.5059.16.4惡心61.7053.2047.8047.8037.5059.10嘔吐 38.92.633.91.639.11.639.14.30037.22.3貧血 32.118.725.814.539.11

46、4.539.117.462.512.532.917.4腹瀉 29.01.617.71.630.41.630.4037.5027.21.3腹部疼痛30.17.38.11.630.41.630.44.30025.85.7食欲減退 18.7027.4017.4017.4025.0020.80消化不良 19.7014.508.708.700017.40頭痛 16.6022.604.304.300016.10味覺障礙 20.206.504.304.300015.80SAE 30.125.830.450.0NRNR11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的晚期腫瘤：一項開放性II期研究不良事

47、件小結l 總體上，119例(40%)的患者需要減量l 3級不良事件發生率：54.4%(162/298)-92例(30.9%) 3級不良事件被認為與Olaparib治療相關-最常見為貧血與乏力l 9例患者因不良事件而死亡，其中僅1例考慮為與Olaparib治療相關l Olaparib連續治療出現的絕大部分不良事件可管理 -平均治療依從性93.7%-劑量調整(包括中斷和/或減量)：40.3% (120/298)-減量：11.4% (34/298)Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的晚期腫瘤：一

48、項開放性II期研究結論 (1)l 在這項開放性II期研究中，Olaparib單藥(400mg bid)對既往標準治療難治性BRCA1/2突變的晚期腫瘤患者具有明顯的抗腫瘤活性-在卵巢癌和乳腺癌中報告的結果與既往相關研究結果一致-在前列腺癌和胰腺癌中也觀察到腫瘤緩解-在該組既往接受多次標準治療的患者人群中，42%的疾病緩解率標志著額外的臨床獲益l 在所有腫瘤類型中都觀察到延長的緩解持續時間，支持了“直接作用于基因學定義的靶點具有活性并且與腫瘤發生的解剖學器官無關”的假設Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.11024：Olaparib單藥治療BRC

49、A1/2突變的晚期腫瘤：一項開放性II期研究結論 (2)l 在該組既往接受過多次治療的人群中，Olaparib的毒性與既往單藥研究報告一致，只有貧血發生率略高-增加的貧血發生率可能與研究人群更長的腫瘤病史、更多的既往接受化療次數、更多的醫療記錄和更多的癌癥相關合并疾病數相關l 在Olaparib單藥治療BRCA1/2突變腫瘤患者研究中觀察到的數據令人鼓舞，值得進一步在III期研究中予以評估Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.CONTENTl 抗Her-2靶向治療臨床研究進展l PI3K-Akt-mTor 信號通路抑制劑臨床研究進展l CDK4/

50、6 抑制劑的臨床研究進展l PARP抑制劑的臨床研究進展l VEGFR抗血管生成信號通路的臨床研究進展l IGFR及EGFR抑制劑的臨床研究進展氟維司群聯合凡德他尼治療僅骨轉移或以骨為主要轉移的HR+ MBC的隨機安慰劑對照II期研究：OCOG Zamboney背景：l氟維司群證明對他莫昔芬或AI治療進展的患者有效l研究顯示在骨轉移中，VEGF參與骨質溶解l凡德他尼是一種針對VEGF、EGFR和RET信號傳導的抑制劑Clemons MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 574.注冊 (n=133)凡德他尼n=61安慰劑n=68隨機 (n=129)基線尿NTxtn=68尿N

51、Txt下降30%n=37 (54.4%)進展 (n=58)mPFS=4.8個月死亡 (n=23)12個月OS=77.8%基線尿NTxn=59尿NTxt下降30%n=39 (66.1%)死亡 (n=17)12個月OS=91.5%進展 (n=53)mPFS=5.8個月NTx=N端肽OCOG Zamboney：兩組OS/PFS/ORR無顯著差異Clemons MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 574.1.00.80.60.40.20.00612182430361.00.80.60.40.20.0061218243036時間 (月)PFS凡德他尼安慰劑P=0.93OS時間 (

52、月)凡德他尼安慰劑P=0.36兩組ORR P=0.47NTx=N端肽OCOG Zamboney：研究結論l 氟維司群聯合凡德他尼后未顯著改善生物標志物緩解率、PFS或OSl 基線骨更新標志物水平是PFS和OS的預后因素l 在探索性分析中，基線尿NTx是凡德他尼治療后PFS的預測因素l 第4周NTx變化與PFS或OS無關(既并非替代的生物標志物)Clemons MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 574.NTx=N端肽Inbar MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 1040.1040：一線含貝伐珠單抗治療mTNBC的療效TURANDOT研究的亞組分

53、析 HER2-陰性MBC (N=130例TNBC) 既往未接受針對MBC的化療 既往如曾接受(新)輔助化療或放療，需在入組隨機前 6個月前完成BEV-PAC (BEV 10mg/kg d1,15+ PAC 90mg/m2d1,8,15 q4w) (n=63)BEV-CAP(BEV 15mg/kg d 1+CAP 1000mg/m2 bid d1-14 q3w) (n=67)主要終點：OS次要終點：ORRPFS安全性RBEV-PAC (n=63)BEV-CAP (n=67)OS 事件數，n (%)28 (44)34 (51) HR (95% CI)a1.33 (0.80-2.19); P=0.2

54、692 調整的HR (95% CI)b1.17 (0.69-1.98) 1年OS，(%) (95% CI)78 (68-88)63 (51-75)PFS 事件數，n (%)50 (79)54 (81) 中位數，月9.05.6 HR (95% CI)1.37 (0.93-2.02); P=0.1078ORR，n (%)31 (49)13 (19) 差異，% (95% CI)30 (14-45)中位緩解持續 (月)8.09.4 HR (95%CI)0.86 (0.41-1.80)1040：一線含貝伐珠單抗治療mTNBC的療效TURANDOT研究的亞組分析Inbar MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 1040.a：單因素COX比例風險模型 (CPHM); b：多變量CPHM，根據ECOG PS，骨轉移，