1、精選優質文檔-傾情為你奉上聚乙二醇的應用邢圣枚 化工系 _系_級_專業 姓名_ 學號（密）（封）（線）摘 要：綜述了聚乙二醇(PEG)修飾對藥物特性的影響，聚乙二醇在醫藥制劑中的新用途，聚乙二醇在脂質體中的作用，聚乙二醇在有機合成中的應用研究進展，從而對聚乙二醇進一步認識。關鍵詞：聚乙二醇；醫藥制劑；脂質體；有機合成；相轉移催化劑聚乙二醇(PEG)系一種常用藥用輔料，世界各國的均收載有PEG條目。聚乙醇的制備十分簡單。將環氧乙烷與單乙二醇(或雙乙二醇)在堿性催化劑催化之下經聚合而形成聚乙二醇。只要適當改變聚合條件即可使PEG的分子量發生變化。目前生產的PEG的分子量通常在20035000之間。

2、 PEG的性質隨分子量而變化。分子量在400以下的PEG在室溫中為非揮發性液體。而PEG600的熔點為1722，當溫度低于這一界限時PEG600呈油膏狀。分子量在8002000的PEG通常為膏狀體；分子量超過3000的PEG則為固體(片狀或粉末狀物質)。分子量大于35000的PEG目前在工業上暫時還無法合成。隨著分子量的增加，PEG的硬度也隨之增加，但無論PEG分子量有多大，其熔點最多只有60左右。 所有PEG(不論呈液體、膏狀體或固體)均有良好水溶性，即使大分子量PEG其水溶性亦能達50左右，故PEG在各行各業(尤其醫藥工業)中有著廣泛的用途。例如一些常用藥劑如滴眼藥水和栓劑均使用PEG作為

3、藥物賦形劑，使主藥能更順暢地進入眼內(或體內)。聚乙二醇的兩羥基具有伯醇性質尤能進行酯化和醚化反應，低分子量聚乙二醇的反應產物易同油相混，高分子量聚乙二醇的反應產物趨于水溶性。聚乙二醇是具有醚結構的大分子化合物，近年來在有機合成中得到了廣泛的應用一、聚乙二醇(PEG)修飾對藥物特性的影響1、藥物穩定性 蛋白多肽類藥物的一個主要局限是酶降解導致的穩定性問題。大量文獻表明修飾后，藥物對抗酶降解的能力有所提高。這可能是因為PEG長鏈可以形成一定的空間位阻，從而阻礙了酶與藥物的有效結合。隨著修飾程度的提高，藥物分子與酶結合位點被掩蔽的可能性也越大，耐酶能力也相應增強。 但另一方面，某些修飾產物可能會因

4、為水解而不穩定，水解后反而使蛋白的免疫原性增加。 2、藥物動力學 藥物經PEG修飾后，一方面分子量顯著增加，另一方面PEG對藥物形成屏障，可減少藥物的腎清除、酶降解及免疫系統細胞的識別。藥物動力學性質因而發生較大變化，主要表現為吸收遲緩、分布容積減小、血漿半衰期延長等。如，經PEG 修飾后（聚乙二醇化干擾素，派羅欣），平均從常規的 延遲到78h，皮下給藥的半衰期從常規的16 h延長至60 h，維持治療濃度達 。派羅欣的分布容積為 ，比常規小倍。3、療效與安全性 PEG修飾所帶來的藥物動力學變化具有重要的臨床意義。由于藥物半衰期延長，血藥濃度能夠長時間維持在較平穩的水平，從而使療效增強。使藥物濃

5、度在靶濃度附近維持更長時間常常是有臨床益處的，特別是在抗病毒治療中，因為持續的抗病毒壓力可防止病毒復制，從而抑制耐藥變異株的產生。此外，給藥間隔延長可提高患者對治療的依從性，改善患者生活質量，這也有助于改善臨床療效。 血藥濃度的平穩化還有另一個益處，即減少血漿藥物濃度峰谷波動所引起的不良 （密）（封）（線）反應。同時，藥物經修飾后，免疫原性減弱，因而安全性提高。技術應用于其他藥物也顯示出較高的成本效益比，如化多柔比星。總之，修飾可改善蛋白多肽類藥物的動力學特性，減少不良反應，保持或提高藥物的療效。若能解決存在的一些問題，如：有些藥物修飾后生物活性降低，某些偶聯物在生理條件下不穩定等，修飾技術必

6、將在藥物開發領域得到更廣泛的應用。二、聚乙二醇在醫藥制劑中的新用途PEG對人體無毒無害，亦無致癌、致畸(胎)和基因突變等不良副作用，故PEG近幾年來在醫藥工業中用途不斷擴大。在過去10年里PEG主要用作液體制劑(如眼藥水)中的稠化劑以便增加其與眼粘膜的接觸時間。其次，PEG還可用作軟膏劑的基質。大分子量固體PEG與小分子量液體PEG按比例混合后可作為難溶藥物的助溶劑以此提高后者的溶解度從而可增加藥物的體內生物利用度。藥片等固體藥物制劑配方中如加入適量大分子PEG可增加打片時藥物的流動性，并提高主藥的胃內溶解性最終有助于增加生物利用度。PEG在醫藥行業的其它新用途包括：1、PEG作為新型高效乳化

7、劑輔料 許多難溶性藥物如加工成常規口服制劑(片劑或膠囊)由于其體內溶解度小而影響藥物的生物利用度。如若將難溶藥物與PEG一起加工成乳化劑可大大增加藥物的生物利用度，最終可提高藥效并相應減少用藥劑量。2、PEG水凝膠劑 水凝膠劑(hydrogel)是90年代初新開發的一種藥物新制劑。以PEG為基質加入主藥及其它一些藥物賦形劑可加工成為“水凝膠劑”。尤其一些常用消炎止痛藥物(如吲哚美辛、萘普生與布洛芬等等)均可加工成為水凝膠劑。將其擦在皮膚痛處或關節腫脹處可促使藥物加速透過皮膚(關節)從而發揮止痛效果。國外研制中的另一新型PEG水凝膠為“氯硝西泮”(抗驚厥藥物)水凝膠。當病人因癲癇大發作不省人事(

8、通常牙關緊咬)無法服藥之時，醫護人員將“氯硝西泮水凝膠”擦在其身體上可使藥物快速透過皮內進入血液循環從而發揮抗驚厥作用。 據藥理研究，由PEG為基質加工成的水凝膠劑實際上是一種良好的“藥物滲透泵”，可將難溶或低溶藥物順利送進體內從而發揮其藥效。 綜上所述，聚乙二醇是一種用途極其廣泛的藥用輔料。其令人感興趣的新用途是：如將一些沿用已久的老藥與PEG加工成耦合體制劑不僅能提高其藥效，還可減輕藥物的毒性、增加生物利用度，降低藥物劑量。可以相信，今后將會有更多的PEG耦合體新型制劑問世，其市場前景無限廣闊。三、聚乙二醇在脂質體中的作用脂質體(Ls)和免疫脂質體(ILs)作為藥物載體有許多優點，如易被生

9、物降解，無毒，能提高藥物治療指數，降低藥物毒副作用和減少用藥劑量等。但傳統脂質體(CLs)和免疫脂質體易被網狀內皮系統(RES)的細胞識別并攝取，導致血循環半減期(t1/2)很短(通常低于30分鐘)，到達靶器官之前即被清除，故應用很受限制。脂質體膜表面引入聚合物分子而形成的空間穩定脂質體(SLs)為脂質體的發展注入了新的活力，其中最常用的也是研究最多的聚合物分子是聚乙二醇(PEG)。PEG具有結構簡單，價廉，無毒，無免疫原性和端羥基易于衍生化等優點。本文就PEG延長脂質體的血循環作用及其立體位阻影響因素，對脂質體滲漏的影響，被動靶向作用，在空間穩定免疫脂質體中的橋接作用及應用作一綜述。1、 P

10、EG對脂質體血循環的延時作用11 PEG立體位阻 一般認為，決定脂質體與RES產生親和作用的是脂質體與RES細胞的非特異性疏水作用和一些血漿成分(主要是調理素，opsonin)對脂質體的特異性調理作用1-2。PEG的親水性使其在脂質體表面形成一層水化膜，掩蓋脂質體表面的疏水性結合位點，阻礙血漿成分接近脂質體，從而降低RES對脂質體的識別和攝取，延長脂質體的血循環時間3-4。單甲氧基聚乙二醇(MPEG5000)與預先制備好的脂質體膜中的二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)共價結合，制成SLs。后者在體外血漿中能穩定存在，其與血漿成分的吸附比不含MPEG的脂質體慢；體內研究表明，與末修飾的t1/2最長

11、的脂質體相比，SLs的血循環清除可減慢305。_系_級_專業 姓名_ 學號（密）（封）（線）12 影響PEG立體位阻的因素121 PEG親水性 單純PEG2000，以任意線圈構象存在時，每個分子能結合136±4個水分子，而以Brush構象存在的DHP-PEG2000中的每個PEG2000分子能結合210±6個水分子。隨PEG-脂質復合物濃度增加至約7mol時，脂質體雙分子層絕熱壓縮系數增加，提示脂質頭基區水分子減少，使脂質體表層脂質雙分子層缺如降低，磷脂酰基鏈側面包蔽增加。PEG水合作用與脂質頭基區去水合作用對含有57molPEG-脂質復合物的脂質體熱力學穩定性均有正向作用

12、，而當PEG-脂質復合物濃度更高時，由于PEG側面排斥作用，脂質頭基區水合增加，雙分子層包蔽弱化，脂質體穩定性反而降低10。1，22 PEG柔順性 脂質體表面包被親水性的葡聚糖不能保護脂質體免受血漿成分作用，也不能使t1/2延長8,11。因此作為保護劑，單有親水性還不夠，柔順性更重要，后者可使脂質體表面聚合物層出現一個構象云，使之在相對較低的濃度時也能阻止溶質滲透。該假說已使用高分子溶液的簡單統計模型建立12，模型把高分子溶液視為一個三維網絡，每格均被一個聚合單元或溶劑(水)分子所占據。聚合物分子柔順性越好，聚合單元相對于鄰近單元的運動就越獨立，這樣它可能構象的總數就越多，從一個構象轉變為另一

13、個構象的速率就越快，結果是水溶性使高分子所有可能的構象分布柔順成為一種統計“云”而存在。高分子的柔順性使其在溶液中占據許多格，可瞬時把水分子擠出，故使那些需要自由水分子進行擴散的溶質變得不可通透。因此，少量的具有水溶性和高柔順性的聚合物分子就能在脂質體表面形成足夠密的“構象云”，從而保護脂質體不受破壞或發生修飾作用。如果固定在脂質體上的聚合物有一剛性鏈，其可能構象很少，構象之間轉變很慢，這就導致其“構象云”密度很低且不均勻，其在網絡模型中，表現為存在足夠多的水分子空間，使得血漿蛋白能擴散到達脂質體表面。四、聚乙二醇在有機合成中的應用研究進展聚乙二醇(PEG)作為一種環境友好型的相轉移催化劑、溶

14、劑和有機分子支載體在有機合成中的應用，介紹了PEG的作用原理和其與新技術結合的研究成果，并對其今后的主要發展方向進行了展望。1、 聚乙二醇的相轉移催化作用相轉移催化(Phase Transfer Catalysis簡稱PIC)，是20世紀6O年代末以后發展起來的一種新型合成方法，70年代起，關于PTC的研究開始不斷深入，并在工業生產中應用。PEG為開鏈的聚乙二醇，作為一種環境友好型催化劑，近年的研究顯示其在液液、液固、三相催化中都表現出很高的活性。11 催化原理其作用是在兩相反應中將不溶于有機相的反應物帶人有機相與不溶于水相的有機反應物進行反應，其帶人能力就是PTC催化反應的主要指標。季銨鹽是

15、最常見的相轉移催化劑，其它的季膦鹽、冠醚、穴醚和開鏈聚醚。聚乙二醇是最簡單、最便宜和最有效的開鏈聚醚的代表。 （密）（封）（線）PEG作為相轉移催化劑可以歸結于它具有和各種離子或分子生成絡合物的獨特性質，一是能使無機鹽或堿金屬以離子對形式遷移到有機相：二是當無機鹽溶解時，在溶液中存在的抗衡離子是溶劑化很低的“裸露”的陰離子，它的反應活性甚為活潑，加速了親核取代反應的進行。12 相轉移催化的應用121 液一液相轉移催化合成二苯并b，f一1，4一嗯唑頻(dibenzb，f一1，4一oxazepine)作為一種精細有機中間體以前只在高沸點的非質子溶劑DMF和DMSO中高溫合成，在IO0C以上反應10

16、h可以得到最高產率為74。Yogesh RJorapur等1采用如下反應在PEG一400的催化下可以得到89的產率，此合成反應有效地減少了有毒溶劑的使用并大幅度提高產率，此實驗還對比了不同聚合度的PEG對反應的影響發現在分子量小于1000時PEG得到的產率維持在88左右，但從PEG一2000開始隨分子增加，溶液的粘度增大，溶液的混勻程度下降，導致反應物無法充分接觸，得到的產率也下降至65左右。 NN一二乙基苯胺是制備優秀染料、藥物和彩色顯影劑的重要中間體，傳統合成方法是將定量的苯胺、氯乙烷放人裝有液堿的高壓釜中，夾套蒸氣升溫到120C，壓力12MPa時，停氣。其后由于反應熱產生，溫度可升到21

17、5230C，壓力達4555 MPa，反應3h，出料用水汽蒸餾，得粗品，加苯二甲酸酐酯化，再進行一次蒸餾得成品。122 三相相轉移催化合成固載化聚乙二醇類三相催化劑自1977年Regen13首次合成并應用以來，吸引了很多人的注意，三相相轉移催化劑(triphase phase transfercatalyst。TPPTC)具有比相轉移催化劑(phasetransfer catalyst。PTC)更明顯的優點：不溶于水、酸、堿和有機溶劑，反應結束只需簡單過濾即可定量回收并可多次重復使用，而活性不降低或稍降低。反應產物從反應體系中的分離提取也很方便。Regen等在1977年首次把固載PEG單甲醚用作

18、三相催化劑，完成了1一溴金剛烷和三丁基溴的水解反應。從而奠定了固載聚乙二醇類化合物在三相反應中應用的基礎。從Regen等的研究后，國內外都有不少人在研究固載化聚乙二醇類三相催化劑的研究，將其廣泛應用于醚和酯類物質的合成。Totten等14 綜述了PEG及其衍生物作為三相催化劑的各類研究，詳細地介紹了TP C近年的研究方向。123 其它相轉移催化合成近年來開發的氣液相轉移催化(GL-PTC)是一種潛力特別大的兩相催化方法，其采用連續流程，氣體反應物流動通過荷載在固體親核試劑上得熔融的熱穩定相轉移催化劑PEG。近年來PEG相轉移催化的研究重點在別的非典型兩相反應。2. 聚乙二醇支撐的有機合成反應_

19、系_級_專業 姓名_ 學號（密）（封）（線）目前，分子量從3000到6000的聚乙二醇(PEG)是液相有機合成中使用最多的可溶性聚合物支持體。Reggelin等 15用MeOPEG5000支持醛與烯醇鹽進行了不對稱Ald0l反應。通過分析，產物的光學純度97；H Pd進行均相催化反應可將產物醇順利地解離下來。3、 聚乙二醇與新技術的結合(聚乙二醇與微波技術結合)微波應用于有機合成的研究始于1986年。Gedye等16通過比較常規條件與微波輻射條件下進行酯化、水解、氧化等反應，發現在微波輻射下，反應得到了不同程度的加快，而且有的反應速度加快了幾百倍從此形成了一個新科學領域 MORE化學(微波誘導

20、催化有機反應化學)。微波輻射應用于相轉移催化反應，既可以改善反應條件，又可以提高產率。人們主要提出“熱效應”和“非熱效應”兩觀點對其加熱機理加以解釋。參考文獻：1 Moghimi SM，Patel HMFEBS Lett, 1988；233：1432 Moghimi SM，Patel HMBiochim Biophys Acta，1989；984：3843 Woodle MC，Lasic DDBiochim Biophys Acta，1992；1113：1714 Blume G，Cevc G，Biochim Biophys Acta，1990；1029：915 Senior J,Delgado

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