1、 DPP-4抑制劑：抑制劑： 從指南推薦到臨床應用從指南推薦到臨床應用主要內容主要內容 DPP-4抑制劑在指南中的地位抑制劑在指南中的地位 DPP-4抑制劑西格列汀臨床研究匯總抑制劑西格列汀臨床研究匯總DPP-4抑制劑抑制劑DPP-4抑制劑抑制劑DPP-4抑制劑抑制劑DPP-4抑制劑抑制劑DPP-4抑制劑抑制劑2012 ADA/EASD立場聲明立場聲明 推薦流程推薦流程起始起始單藥治療單藥治療兩藥聯合治療兩藥聯合治療三藥聯合三藥聯合治療治療更復雜的胰島更復雜的胰島素治療方案素治療方案Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-1

2、379.2013年美國臨床內分泌醫師協會年美國臨床內分泌醫師協會(AACE)流程流程糖尿病的血糖控制流程糖尿病的血糖控制流程當當HbA1c 9.0%二甲雙胍GLP-1 RADPP4-iAG-iSGLT-2*TZDSU/GLN若治療3個月后，HbA1c6.5%，則加用第二種治療藥物單藥治療*GLP-1 RADPP4-i考來維侖AG-iSGLT-2*基礎胰島素SU/GLN若治療3個月后，HbA1c未達標，則開始三種藥物聯合治療TZD溴隱亭速釋片兩種藥物聯合治療*二甲雙胍或其他一線藥物+或兩種藥物聯合治療三種藥物聯合治療胰島素其他藥物GLP-1 RADPP4-i考來維侖AG-iSGLT-2*基礎胰島

3、素SU/GLN若治療3個月后，HbA1c未達標，則開始胰島素強化治療TZD溴隱亭速釋片三種藥物聯合治療*二甲雙胍或其他一線藥物+胰島素強化治療*藥物按推薦使用級別排序*基于3期臨床研究數據不良反應少或可能獲益需謹慎使用GLP-1 RADPP4-iAG-iSGLT-2TZDSU/GLN胰高血糖素樣多肽1受體激動劑二肽基肽酶4抑制劑糖苷酶抑制劑鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑藥物噻唑烷二酮類磺脲類/格列奈類生活方式干預生活方式干預 (包括使用藥物干預降低體重包括使用藥物干預降低體重)無癥狀有癥狀Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.二

4、線藥物2011 IDF Treatment Algorithm for People with Type 2 Diabetes. /treatment-algorithm-people-type-2-diabetes2012 IDF 2型糖尿病治療指南型糖尿病治療指南DPP-4抑制劑可作為二線治療藥物抑制劑可作為二線治療藥物常規治療路徑備選治療路徑生活方式干預生活方式干預如血糖未達目標值(通常HbA1c7%)，則進入下一步治療二甲雙胍磺脲類基礎胰島素或預混胰島素基礎胰島素+餐時胰島素或磺脲類或-糖苷酶抑制劑二甲雙胍（如未作為一線）-糖苷酶抑制劑或DPP-4抑制

5、劑或TZDs或基礎或預混胰島素(之后基礎+餐時)或GLP-1受體激動劑-糖苷酶抑制劑或DPP-4抑制劑或TZDs考慮四線藥物治療考慮三線藥物治療考慮二線藥物治療考慮一線藥物治療2013 IDF2013 IDF老年老年2 2型糖尿病防治全球指南型糖尿病防治全球指南 DPP-4抑制劑可作為一線治療藥物抑制劑可作為一線治療藥物生活方式干預生活方式干預此后，在每一步驟，如果未達到個體化的此后，在每一步驟，如果未達到個體化的HbA1c 目標目標考慮一線治療考慮一線治療考慮二線治療：在一線藥物基礎上增加為兩藥治療考慮二線治療：在一線藥物基礎上增加為兩藥治療考慮三線治療：三種口服藥物治療、胰島素或考慮三線治

6、療：三種口服藥物治療、胰島素或GLP-1RA后續治療選擇后續治療選擇二甲雙胍二甲雙胍 磺脲磺脲或 DPP-4抑制劑抑制劑二甲雙胍二甲雙胍（若未作為一線用藥） 磺脲磺脲或 DPP-4抑制劑抑制劑DPP-4抑制劑抑制劑或磺脲磺脲基礎胰島素基礎胰島素或預混胰島素預混胰島素或GLP-1RAGLP-1RA基礎基礎+餐時餐時胰島素胰島素替換口服藥物替換口服藥物或基礎胰島素基礎胰島素或預混胰島素預混胰島素常規治療路徑備選治療路徑其它治療選擇（按字母排序）阿卡波糖阿卡波糖或格列奈類格列奈類或胰島素胰島素或SGLT2抑制劑抑制劑或噻唑烷二酮噻唑烷二酮阿卡波糖阿卡波糖或格列奈類格列奈類或GLP-1RA或胰島素胰島

7、素或SGLT2抑制劑抑制劑或噻唑烷二酮噻唑烷二酮阿卡波糖阿卡波糖或格列奈類格列奈類或SGLT2抑制劑抑制劑或噻唑烷二酮噻唑烷二酮需考慮的患者因素：需考慮的患者因素： 身體功能 虛弱 癡呆 臨終藥物選擇考慮因素：藥物選擇考慮因素： 腎功能 磺脲的低血糖風險 藥物副作用 藥物所致體重降低的潛在危害 費用 可獲得性 當地處方法規 停用無效藥物2013 IDF Global Guideline for Managing Older People with Type 2 Diabetes./guidelines/managing-older-people-type-2-

8、diabetes中國中國2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南2010版版已經推薦使用已經推薦使用DPP-4抑制劑抑制劑中國2型糖尿病防治指南2010年版. http:/ GLP-1受體激動劑基礎胰島素/每日1-2次預混胰島素基礎胰島素/每日1-2次預混胰島素基礎胰島素+餐時胰島素/每日3次預混胰島素類似物如血糖控制不達標（A1C7.0%）則進入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑2013版討論稿2012 ADA/EASD 立場聲明立場聲明DPP-4抑制劑的降糖臨床療效抑制劑的降糖臨床療效 有效性：MET、SU、TZDs和GLP-1類似物預計HbA1c降幅約為 1.0-1.5%；格列奈類、DPP

9、-4抑制劑、AGIs、考來維綸和溴隱亭約為0.5-1.0% 上述結論常來自于既往藥物在高HbA1c基線人群中的臨床研究數據，無論采取哪種治療方案，都能得到較高的治療血糖降幅 在頭對頭的研究中，降糖藥物之間的差異都很小。因此藥物及患者的特點經常決定臨床選擇，包括服藥頻率、不良反應、費用及其他益處等 二甲雙胍單藥若在3個月內不能有效控制血糖達標，可加用第二種藥物平均而言，加用第二種藥物HbA1c的進一步降幅1%Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-1379.2013 AACE 流程的原則指出流程的原則指出最小化低血糖及體重增加

10、的風險非常重要最小化低血糖及體重增加的風險非常重要 第五點：最小化低血糖風險需要優先考慮。它會影響安全性、依從性和費用 第六點：最小化體重增加風險需要優先考慮。它也會影響安全性、依從性和費用Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. “一次一次嚴重的醫源性低血糖或由此誘嚴重的醫源性低血糖或由此誘發的心血管事件可能會抵消發的心血管事件可能會抵消一生一生維維持血糖在正常范圍所帶來的益處持血糖在正常范圍所帶來的益處” Philip E. Cryer, MD 低血糖對心血管的病理生理影響低血糖對心血管的病理生理影響CRP=C反應蛋白；L-6=

11、白細胞介素6；VEGF=血管內皮生長因子Desouza et al (2010) Diabetes Care 33:13891394. 肥胖會增加胰島素抵抗1 體重增加成為強化治療的障礙2,3 約50% 的患者非常擔心體重增加4 對體重增加造成外觀影響的擔心可能超過對于長期并發癥的擔心 體重增加可導致心血管(CV)風險因素增加 肥胖/體重增加與高血脂、高血壓、心臟疾病及卒中相關5 體重指數(BMI) 5單位的升高可增加冠心病(CHD)死亡風險達30%61. NAASO. Arch Intern Med 2000;160:8989042. Davis. Int J Obesity 2004;28

12、(Suppl. 2):S14223. Korytkowski. Int J Obesity 2002;26(Suppl. 3):S18244. Alberti. Pract Diab Int 2002;19:2245. Kyrou et al. 2008. Hormones (Athens, Greece) 7:287-936. Bogers et al. Archives of Internal Medicine 2007;167:17208體重增加的不良影響體重增加的不良影響Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.2013 A

13、ACE流程流程DPP-4抑制劑不良反應風險低抑制劑不良反應風險低METDPP-4iGLP-1 RATZDAGICOLSVLBCR-QRSUGLN胰島素SGLT-2PRAML低血糖低血糖中性中性中性中性中性中性中性中至重度中性中性體重體重稍微降低中性減輕增加中性中性中性增加增加減輕減輕腎腎/GU3B、4、5期禁忌調整劑量(利格列汀除外)CrCl30時禁用艾塞那肽可能加重液體潴留中性中性中性低血糖風險增加低血糖風險和液潴留增加感染中性胃腸道胃腸道中度中性中度中性中度輕度中度中性中性中性中度CHF中性中性中性中度中性中性中度中性中性中性中性CVD獲益中性中性中性中性中性安全？中性中性中性骨骼骨骼中性

14、中性中性中度中性中性中性中性中性骨質流失？中性MET=二甲雙胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制劑；GLP-1 RA=胰高血糖素樣多肽1受體激動劑；TZD=噻唑烷二酮類；AGI=糖苷酶抑制劑；COLSVL=考來維侖；BCR-QR=溴隱亭速釋片；SU=磺脲類；GLN=格列奈類；SGLT-2=鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑藥物。CHF=充血性心衰；CVD=心血管疾病；GU：生殖泌尿不良事件較少或可能獲益需謹慎使用可能發生不良反應中度/重度 輕度2012 ADA/EASD 立場聲明立場聲明DPP-4抑制劑作用機制與特點抑制劑作用機制與特點 2012 ADA/EASD共識指出，DPP-4抑制劑機制與特點

15、如下1： DPP-4抑制劑增加活性GLP-1及GIP水平1,2DPP-4抑制劑主要作用為胰島素與胰高糖素雙調節DPP-4抑制劑不增加體重DPP-4抑制劑自身不會引起低血糖1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.Deacon CF, Diabetes Obes Metab 2011;13:718.主要內容主要內容 DPP-4抑制劑在指南中的地位抑制劑在指南中的地位 DPP-4抑制劑西格列汀臨床研究匯總抑制劑西格列汀臨床研究匯總西格列汀獲批適應證廣泛西格列汀獲批適應證廣泛適應癥適應癥西格列汀西格列汀適當患者的初始治

16、療適當患者的初始治療 *與二甲雙胍聯合初始治療與二甲雙胍聯合初始治療與噻唑烷二酮類聯合初始治療與噻唑烷二酮類聯合初始治療與二甲雙胍聯用與二甲雙胍聯用*與磺脲聯用與磺脲聯用與噻唑烷二酮類聯用與噻唑烷二酮類聯用與胰島素聯用與胰島素聯用與磺脲與磺脲+二甲雙胍聯用二甲雙胍聯用與噻唑烷二酮類與噻唑烷二酮類+二甲雙胍聯用二甲雙胍聯用與胰島素與胰島素+二甲雙胍聯用二甲雙胍聯用單藥單藥起始起始聯合聯合兩藥兩藥加用加用聯合聯合三藥三藥聯合聯合*西格列汀與沙格列汀中國批準適應癥為單藥治療，以及與二甲雙胍聯用；維格列汀中國批準適應證為與二甲雙胍聯用Accepted from FDA, EMA by Mar,2013

17、. http:/www.ema.europa.eu/ema/,/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm主要內容主要內容 DPP-4抑制劑在指南中的地位抑制劑在指南中的地位 DPP-4抑制劑西格列汀臨床研究匯總抑制劑西格列汀臨床研究匯總 西格列汀單藥治療西格列汀單藥治療 西格列汀與二甲雙胍聯用西格列汀與二甲雙胍聯用 DPP-4抑制劑的匯總抑制劑的匯總分析分析西格列汀西格列汀 vs. 二甲雙胍二甲雙胍治療治療2型糖尿病：研究設計型糖尿病：研究設計1第第1天天隨機分組隨機分組24周周篩選期篩選期單盲安慰劑導入期單盲安

18、慰劑導入期活性治療期活性治療期OHA=口服降糖藥；qd=每日1次；T2DM=2型糖尿病a3-5周內升劑量至1000mg bid。b包括完成研究和無任何原因而被排除這個人群的患者，其中基線數據或24周時數據丟失或違反治療方案的患者也在其中（例如藥物依從性75%，加用研究規定外的降糖藥或不正確使用雙盲治療藥物）。1. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252261.R西格列汀西格列汀 100 mg qd (n=528)二甲雙胍二甲雙胍 2000 mg (n=522)a篩選篩選1周周2周周首要終點：符合試驗方案人群首要終點：符合試驗方案

19、人群b(非劣效性分析非劣效性分析)中中21周時周時HbA1c較基線的變化較基線的變化單藥治療單藥治療T2DM，1878歲，歲，初治或停用初治或停用OHA 4個月，個月，HbA1c 6.5%9.0%西格列汀西格列汀 vs. 二甲雙胍治療二甲雙胍治療2型糖尿病：型糖尿病：西格列汀非劣效于二甲雙胍西格列汀非劣效于二甲雙胍1符合試驗方案人群符合試驗方案人群 (24周周)組間差異組間差異 = 0.14 (0.06, 0.21)a HbA1c較基線的較基線的LS平均變化，平均變化，%a預定義的非劣效性范圍=0.40%。LS=最小二乘法1. Aschner P et al. Diabetes Obes Me

20、tab. 2010;12(3):252261.0.430.50.20.0西格列汀西格列汀 (n=455)二甲雙胍二甲雙胍 (n=439) 基線時平均基線時平均HbA1c，% = 7.2 7.2兩治療組安全性、兩治療組安全性、耐受性良好，西耐受性良好，西格列汀組胃腸道格列汀組胃腸道相關不良反應發相關不良反應發生率更低生率更低 單藥治療單藥治療篩選期篩選期65歲服歲服OHA或尚未服用或尚未服用OHA的的T2DM患者患者西格列汀西格列汀100 mg qda (n=102)安慰劑安慰劑 (n=104)R雙盲治療期雙盲治療期為期為期2周周單盲導入期單盲導入期0周周24周周OHA=口服

21、降糖藥；qd=每日1次；R=隨機分組 a若患者的CrCl 50 mL/min，西格列汀調整至50mg，若患者的CrCl 30 mL/min則停藥1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27:10491058, 2011 Informa Healthcare. Adapted with permission of Informa Healthcare.68周周如如HbA1c 7%10%入選入選飲食飲食/運動治療，洗脫期運動治療，洗脫期西格列汀治療老年西格列汀治療老年2型糖尿病患者：研究設計型糖尿病患者：研究設計1研究目的：旨在評估血糖控制不佳的老

22、年研究目的：旨在評估血糖控制不佳的老年T2DM患者患者 (65歲歲)，接受西格列汀單藥，接受西格列汀單藥 治療的療效和安全性治療的療效和安全性主要療效終點：24周時HbA1c較基線的變化選擇性次要終點：第3天和第7天的4點指尖血糖的平均變化單藥治療單藥治療西格列汀治療老年西格列汀治療老年2型糖尿病患者：型糖尿病患者：24周時周時HbA1c較基線的變化較基線的變化0.00.20.4HbA1c較基線的較基線的LS平均變化平均變化 ( SE)，%06121824安慰劑安慰劑 (n=91)基線時平均基線時平均HbA1c=7.7%西格列汀西格列汀 (n=101)基線時平均基線時平均H

23、bA1c=7.8%周周全分析集全分析集LS=最小二乘法；SE=標準誤差1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27:10491058, 2011 Informa Healthcare. Adapted with permission of Informa Healthcare. LS平均差異平均差異0.7%; P15.0 mmol/L13.3 mmol/L11.1 mmol/L篩選篩選 導入導入總樣本量總樣本量: 530例例中國患者中國患者: 245例例單藥治療單藥治療1.0 (1.2 to 0.8) 1.4 (2.0 to 0.7) 1.61

24、.41.21.00.20總人群總人群基線基線HbA1c= 8.7%(n=339)亞組亞組基線基線HbA1c 10%(n=72)減去安慰劑后減去安慰劑后 HbA1c 改變，改變， %西格列汀西格列汀 100 mg qd西格列汀亞洲注冊研究西格列汀亞洲注冊研究18周主要終點周主要終點HbA1c相對安慰劑組總體降低相對安慰劑組總體降低1.0%，高基線組降低，高基線組降低1.4%FAS=全分析集; LSM=最小二乘均數Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.總樣本量總樣本量: 530例例基線基線HbA1c：8.7%

25、 vs 8.8%平均病程：平均病程：2.1年年 vs 1.9年年兩組相匹配兩組相匹配兩治療組均耐受兩治療組均耐受良好，藥物相關良好，藥物相關不良反應發生率不良反應發生率均低均低單藥治療單藥治療主要內容主要內容 DPP-4抑制劑在指南中的地位抑制劑在指南中的地位 DPP-4抑制劑西格列汀臨床研究匯總抑制劑西格列汀臨床研究匯總 西格列汀單藥治療西格列汀單藥治療 西格列汀與二甲雙胍聯用西格列汀與二甲雙胍聯用 DPP-4抑制劑的匯總抑制劑的匯總分析分析西格列汀西格列汀+二甲雙胍機制互補二甲雙胍機制互補全面作用于全面作用于2型糖尿病的主要病理生理改變型糖尿病的主要病理生理改變西格列汀西格列汀可改善細胞功

26、能性指標（標記物），并增加胰島素的合成和釋放。西格列汀西格列汀可通過抑制細胞生成胰高糖素來減少HGO。5二甲雙胍二甲雙胍可通過減少肝內糖異生和糖分解來減少HGO。3二甲雙胍二甲雙胍具有胰島素增敏作用。24（肝臟肌肉、脂肪）細胞功能紊亂細胞功能紊亂肝葡萄糖輸出過度肝葡萄糖輸出過度（HGO）胰島素抵抗胰島素抵抗1. Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:26322637.2. Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21:13011305.3. Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 20

27、02;137:2533.4. Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108:11671174.5. Data on file, MSD與二甲雙胍聯用與二甲雙胍聯用二甲雙胍控制不佳患者二甲雙胍控制不佳患者加用西格列汀或格列吡嗪研究：研究設計加用西格列汀或格列吡嗪研究：研究設計這是一項多中心、隨機、雙盲研究，旨在比較二甲雙胍控制不佳2型糖尿病患者加用西格列汀和格列吡嗪的療效及安全性非劣效研究設計（針對第52周時的主要假設） 單盲安慰劑單盲安慰劑引入期引入期篩選期篩選期雙盲治療期：雙盲治療期：格列吡嗪或西格列汀格列吡嗪或西格列汀100mg qd二甲雙胍單藥引入期二甲雙胍

28、單藥引入期第第2周：周： 入組標準：入組標準：HbA1c6.5%但但10%繼續繼續/開始二甲雙開始二甲雙胍單藥治療胍單藥治療第第1天天隨機分組隨機分組二甲雙胍二甲雙胍 （穩定劑量（穩定劑量 1500 mg/天）天） 第第104周周格列吡嗪：格列吡嗪：5 mg/天天調整至調整至20 mg/天天 （若餐前指末血糖（若餐前指末血糖6.1 mmol/L ，或出現低血糖，或出現低血糖，則則維持原劑量）維持原劑量）1. Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2):194205. 2. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010

29、;64(5):562576. 52周研究期內，符合方案人群中格列吡嗪的平均劑量為10.3 mg/天在2年的治療期內，符合方案人群的平均格列吡嗪調整劑量為9.2 mg/天第第52周周主要終點主要終點加用聯合加用聯合二甲雙胍二甲雙胍符合方案人群符合方案人群第第52周時較基線期的最小二乘均值變化周時較基線期的最小二乘均值變化 （對于兩治療組）（對于兩治療組）: -0.7% 磺脲類磺脲類a + 二甲雙胍二甲雙胍 （第（第52周時，周時，n=411）西格列汀西格列汀b + 二甲雙胍（第二甲雙胍（第52周時，周時， n=382）較基線期較基線期HbA1c的變化（的變化（ SE），），%周

30、6.87.07.806121824303846528.08.2SE=標準誤差a一般情況下，格列吡嗪應 20 mg/day；b西格列汀100mg/天+二甲雙胍（1500 mg/天）。1. 摘自 Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9（2）:194205 with permission from Blackwell Publishing Ltd., Boston, MA.主要假設達成，即西格列主要假設達成，即西格列汀非劣于格列吡嗪汀非劣于格列吡嗪在二甲雙胍不能充分控制血糖的患者：在二甲雙胍不能充分控制血糖的患者：西格列汀非劣效于格列

31、吡嗪西格列汀非劣效于格列吡嗪加用聯合加用聯合二甲雙胍二甲雙胍西格列汀西格列汀+二甲雙胍二甲雙胍格列吡嗪格列吡嗪+二甲雙胍二甲雙胍較基線期體重的最小二乘均值較基線期體重的最小二乘均值（95% CI） 變化，變化，kg組間差異組間差異 = 2.3 kg（95% CI: 3.0, 1.6） 第第104周時的體重周時的體重n=253n=261APaT人群人群（二甲雙胍控制不佳的患者）（二甲雙胍控制不佳的患者）APaT=所有經治患者；CI=可信區間1. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64（5）:562576. 出現出現1次低血糖發作的患者，次低血糖發作的患者，

32、%組間差異組間差異 = 28.8%（95% CI: 33.0, 24.5） n=588n=584104周內的低血糖發生周內的低血糖發生與格列吡嗪相比，與格列吡嗪相比，西格列汀低血糖減少且體重降低西格列汀低血糖減少且體重降低1加用聯合加用聯合二甲雙胍二甲雙胍西格列汀西格列汀 vs. 格列吡嗪，格列吡嗪，延長研究至第延長研究至第104周時仍有效降低周時仍有效降低HbA1c12年符合方案人群年符合方案人群（二甲雙胍控制不佳的患者）（二甲雙胍控制不佳的患者）HbA1c最小二均值的差異最小二均值的差異 = -0.03（95% CI: 0.13, 0.07）較基線期較基線期HbA1c的最小二乘均值的最小二

33、乘均值變化（變化（95% CI） ，%格列吡嗪格列吡嗪+二甲雙胍二甲雙胍 （n=256）西格列汀西格列汀+二甲雙胍二甲雙胍 （n=248） 基線期基線期HbA1c均值，均值，% 7.30 7.31CI=可信區間；SD=標準差 1. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64(5):562576. 0.54（0.64, 0.45）0.51（0.60, 0.42）加用聯合加用聯合二甲雙胍二甲雙胍SE=標準誤差a一般情況下，格列吡嗪應 20 mg/day； b西格列汀100mg/天+二甲雙胍（1500 mg/天）。1. Adapted with permissio

34、n from Wiley and Sons. Seck T et al. Safety and efficacy of treatment with sitagliptin or glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 2 year study. Int J Clin Pract. 2010;64(5):562576, 2010.西格列汀西格列汀 vs. 格列吡嗪，格列吡嗪，延長研究至延長研究至104周時仍有效降低周時仍有效降低HbA1c1周6.06.

35、87.0061238466978911047.88.06052182430較基線期較基線期HbA1c的變化（的變化（SE），），%符合方案人群符合方案人群第第104周時較基線期的最小二乘均值變化周時較基線期的最小二乘均值變化 （對于兩治療組）：（對于兩治療組）： 0.5% 磺脲類磺脲類a + 二甲雙胍二甲雙胍 （第（第104周時，周時，n=256）西格列汀西格列汀b + 二甲雙胍（第二甲雙胍（第104周時，周時， n=248）從第24周至兩年結束時，HbA1c的增高，西格列汀組相對于格列吡嗪組更低，分別為0.16%/年 vs. 0.26%/年，組間差異為-0.10%/年，有統

36、計學差異加用聯合加用聯合二甲雙胍二甲雙胍在二甲雙胍控制不佳患者中在二甲雙胍控制不佳患者中加用西格列汀或格列美脲研究：研究設計加用西格列汀或格列美脲研究：研究設計1第第30周周單盲安慰劑引入期單盲安慰劑引入期雙盲治療期雙盲治療期第第-2周周第第1天天18周歲的周歲的2型糖尿病患者，型糖尿病患者，以穩定劑量二甲雙胍（以穩定劑量二甲雙胍（1500 mg/天）治療天）治療12周及以上，周及以上，HbA1c介于介于6.5% 9.0%之間之間格列美脲格列美脲（初始劑量為（初始劑量為1 mg qd，在，在18周內若有必要可上調周內若有必要可上調至最大劑量至最大劑量6 mg qd）R=隨機分組1. Arech

37、avaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:160168. 西格列汀西格列汀100mg qd第第-4周周R篩選期篩選期加用聯合加用聯合二甲雙胍二甲雙胍持續應用穩定劑量的二甲雙胍持續應用穩定劑量的二甲雙胍第第30周時，西格列汀降低周時，西格列汀降低HbA1c非劣于非劣于格列美脲（主要終點）格列美脲（主要終點）1SE=標準誤差 a格列美脲的平均劑量（18周劑量調整期后）為2.1 mg/天。1. 承蒙默克惠允使用，承蒙默克惠允使用，Merck Sharp and Dohme Corp 2010. Arechavaleta R et al. Diabet

38、es Obes Metab. 2011;13:160168. Copyright 2010 Merck Sharp and Dohme Corp. 周較基線期較基線期HbA1c的最小二乘均值變化的最小二乘均值變化（SE），），%符合方案人群符合方案人群第第30周時較基線期的最小二乘均值變化周時較基線期的最小二乘均值變化（兩組結論）（兩組結論）: 0.5%6.06.87.07.88.00612182430 （95% CI） 0.07%（0.03, 0.16）西格列汀西格列汀100mg + 二甲雙胍（二甲雙胍（n=443）格列美脲格列美脲a +二甲雙胍（二甲雙胍

39、（n=436）0.470.54達到達到主要主要假設假設，即，即西格列西格列汀非劣汀非劣于磺脲類藥物于磺脲類藥物加用聯合加用聯合二甲雙胍二甲雙胍與格列美脲相比，與格列美脲相比，西格列汀低血糖減少且體重降低西格列汀低血糖減少且體重降低130周內的低血糖發生情況周內的低血糖發生情況第第30周時的體重變化周時的體重變化APaT=所有經治患者；CI=可信區間.a格列美脲的平均劑量（18周劑量調整期后）為2.1 mg/天。1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:160168. 2. Data on file, MSD.出現出現1次低血糖發

40、作的患者，次低血糖發作的患者，%較基線期體重的最小二乘均值較基線期體重的最小二乘均值（95% CI）變化，）變化，kgn=516n=518所有患者均使用二甲雙胍單藥（所有患者均使用二甲雙胍單藥（1500 mg/天）治療而血糖控制不佳（天）治療而血糖控制不佳（APaT人群）人群） （95% CI）15.0%（19.3, 10.9）（P0.001）西格列汀西格列汀100mg + 二甲雙胍二甲雙胍格列美脲格列美脲a +二甲雙胍二甲雙胍 = 2.0 kg （P0.001）n=461n=465加用聯合加用聯合二甲雙胍二甲雙胍二甲雙胍單藥治療控制不佳的二甲雙胍單藥治療控制不佳的2型糖尿病患者，型糖尿病患者

41、，加用西格列汀后顯著降低加用西格列汀后顯著降低HbA1c基線HbA1c (%) 10%基線均值 (%) 8.4 9.4 10.5扣除安慰劑效應后扣除安慰劑效應后HbA1c較基線的較基線的變化變化 (%)-1.8-0.9-0.8-2-1.5-10西格列汀 n=35n=41n=19-0.5全分析集經過生活方式干預、二甲雙胍劑量（1500mg/d）、安慰劑導入2周，共有190例T2DM患者隨機分組（平均HbA1c為9.2%，糖尿病平均病程7.9年）接受安慰劑或西格列汀100mg qd治療18周Itamar Raz, Current Medical Research and Opinion,2008加

42、用聯合加用聯合二甲雙胍二甲雙胍西格列汀初始聯合二甲雙胍西格列汀初始聯合二甲雙胍 vs. 二甲雙胍單藥，有效降低二甲雙胍單藥，有效降低HbA1cHbA1c較基線的最小二乘平均變化，較基線的最小二乘平均變化，%基線基線HbA1c，% 8 8 且且 9 9 且且 10 10 且且 11 11 P=0.009P0.001P0.001平均平均HbA1c，% 7.6 8.4 9.5 9.4 10.4 12.2 n=0.84.03.53.02.52.01.51.00.50西格列汀/二甲雙胍復方制劑二甲雙胍9995991118710112410915014

43、8P=0.158P=0.11118周時周時HbA1c較基線的變化較基線的變化Reasner CA, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011; 13:644-652.初始聯合初始聯合二甲雙胍二甲雙胍西格列汀初始聯合二甲雙胍，持久控制血糖西格列汀初始聯合二甲雙胍，持久控制血糖2年延長研究顯示，各基線人群年延長研究顯示，各基線人群HbA1c均有效降低均有效降低Williams-Herman D, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:442-451.基線基線HbA1c亞組亞組-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.08% (

44、平均值為平均值為7.6%)n = 1238% 且且 9% (平均值為平均值為8.4%)n = 1469%(平均值為平均值為9.7%)n = 133-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0西格列汀西格列汀100 mg qd (n/n/n = 17/19/14)二甲雙胍二甲雙胍500 mg BID (20/24/20)二甲雙胍二甲雙胍1000 mg BID (27/34/26)西格列汀西格列汀50 + 二甲雙胍二甲雙胍500 mg BID (29/31/35)西格列汀西格列汀50 + 二甲雙胍二甲雙胍1000 mg BID (29/38/38)HbA1C較基線的變化較基線的變化 (%

45、)初始聯合初始聯合二甲雙胍二甲雙胍主要內容主要內容 DPP-4抑制劑在指南中的地位抑制劑在指南中的地位 DPP-4抑制劑西格列汀臨床研究匯總抑制劑西格列汀臨床研究匯總 西格列汀單藥治療西格列汀單藥治療 西格列汀與二甲雙胍聯用西格列汀與二甲雙胍聯用 DPP-4抑制劑的匯總抑制劑的匯總分析分析與安慰劑相比，與安慰劑相比，DPP-4抑制劑均有效降低抑制劑均有效降低HbA1c藥物藥物試驗數試驗數患者人數患者人數HbA1c改變值改變值WMD （95%CI）西格列汀西格列汀122405-0.78（-0.93，-0.63）維格列汀維格列汀7995-0.69（-0.92，-0.45）沙格列汀沙格列汀5769-

46、0.69（-1.0，-0.37）阿格列汀阿格列汀4738-0.55（-0.73，-0.37）研究共系統回顧了43個治療時間為12-52周的隨機對照臨床研究，其中與安慰劑對照治療的共有28個，包括單藥治療和與二甲雙胍或磺脲類、吡格列酮兩藥聯合及與二甲雙胍+磺脲類的三聯治療。Esposito K, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):594-603.匯總分析匯總分析HbA1c的改變（的改變（%）治療組治療組 vs. 安慰劑安慰劑研究，研究，nWMD (95%CI)所有藥物所有藥物20-0.79 (-0.90 - -0.68) 磺脲類磺脲類3-0.79 (-

47、1.15 - -0.43) 格列奈類格列奈類2-0.71 (-1.24 - -0.18)噻唑烷二酮類藥物噻唑烷二酮類藥物3-1.00 (-1.62 - -0.38) -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑2-0.65 (-1.11 - -0.19)DPP-4抑制劑抑制劑8-0.79 (-0.94 - -0.63) DPP-4DPP-4抑制劑與傳統降糖藥降糖療效相似抑制劑與傳統降糖藥降糖療效相似研究共納入27項時間為12-52周的隨機對照臨床研究，包括11,198名2型糖尿病患者，患者接受穩定劑量二甲雙胍（4周且1500mg或最大耐受劑量）治療，血糖不能有效控制，并加用其他非胰島素降糖藥治療。Craig I

48、. Coleman et al. JAMA. 2010;303(14):1410-1418.匯總分析匯總分析DPP-4抑制劑的抑制劑的HbA1c降低水平降低水平提示提示DPP-4抑制劑在亞洲人群中可能療效更顯著抑制劑在亞洲人群中可能療效更顯著亞組研究數量(對照研究)治療組患者數對照組患者數HbA1cWMD (95% CI) (%)I2 (%)全部研究 主要為非亞洲人群研究 主要為亞洲人群研究 合計41 (44)13 (13)54 (57)7,6392,0509,6896,1451,3577,502-0.65 (-0.69, -0.60)-0.92 (-1.03, -0.82)-0.72 (-0

49、.77, -0.67)35.474.867.6單藥研究 主要為非亞洲人群研究 主要為亞洲人群研究 合計15 (15)6 (6)21 (21)1,9446752,6191,5334982,031-0.64 (-0.70, -0.57)-1.01 (-1.14, -.088)-0.74 (-0,84, -0.64)13.858.373.9聯用研究 主要為非亞洲人群研究 主要為亞洲人群研究 合計27 (29)7 (7)34 (36)5,6951,3757,0704,6128595,471-0.66 (-0.71, -0.60)-0.85 (-0.97, -0.72)-0.70 (-0.76, -0.

50、65)44.372.361.2WMD=加權均數差Kim YG, et al. Diabetologia. 2013;56(4):696-708.-1.5-1.0-0.500.5WMD (95% CI) (%)治療組更優 對照組更優 匯總分析匯總分析納入55項研究進行分析，其中22項研究使用了西格列汀DPP-4抑制劑總體不良反應發生率低抑制劑總體不良反應發生率低對19項西格列汀的RCT研究數據進行安全性匯總分析，其中接受西格列汀100 mg/d患者5429例，接受安慰劑或活性對照藥物患者4817例。結果發現，西格列汀總體不良反應發生率低，藥物相關不良反應發生率低于對照。發生率（每發生率（每100

51、患者年）患者年）不良事件（不良事件（AE）西格列汀西格列汀 100 mg/d對照對照組間差異（組間差異（95% CI）至少1次AE153.5162.6-7.6 (-15.6, 0.3)藥物相關AE20.026.8-6.4 (-8.7, -4.1)嚴重AE7.87.9-0.1 (-1.3, 1.1)嚴重藥物相關AE(-0.1, 0.4)死亡0.30.5-0.2 (-0.5, 0.1)因AE停藥4.85.2-0.5 (-1.5, 0.4)因藥物相關AE停藥1.72.3-0.5 (-1.1, 0.1)因嚴重AE停藥1.71.7-0.0 (-0.6, 0.5)因嚴重藥物相關AE停藥0

52、.20.10.1(-0.1, 0.3)Williams-Herman D. BMC Endocr Disord. 2010;10:7匯總分析匯總分析DPP-4抑制劑心血管不良事件發生率低抑制劑心血管不良事件發生率低對19項西格列汀的RCT研究數據進行安全性匯總分析，其中接受西格列汀100 mg/d患者5429例，接受安慰劑或活性對照藥物患者4817例。結果發現，西格列汀組心血管不良事件發生率低，急性心梗、冠心病和心肌缺血風險低于對照發生率（每發生率（每100患者年）患者年）不良事件（不良事件（AE）西格列汀西格列汀 100 mg/d對照對照組間差異（組間差異（95% CI）急性心肌梗死0.10

53、.2-0.1 (-0.3, 0.0)心絞痛 (-0.1, 0.3)冠心病0.20.4-0.2 (-0.5, 0.0)心肌梗死 (-0.2, 0.2)心肌缺血0.00.2-0.2 (-0.4, -0.1)Williams-Herman D. BMC Endocr Disord. 2010;10:7匯總分析匯總分析心血管安全性匯總分析：西格列汀組與心血管安全性匯總分析：西格列汀組與非暴露組非暴露組MACEa,b及心血管相關死亡及心血管相關死亡b無差異無差異西格列汀組西格列汀組(n=7,726) 非暴露組非暴露組(n=6,885) 累積暴露，患者累積暴露，患者-年

54、年6,1575,114MACE，n4038每每100患者患者-年的發生率年的發生率0.650.74RR (95% CI)0.83 (0.53, 1.30)aMACE包括缺血性事件和心血管死亡b排除沒有事件的4項研究后，對14,611名患者中13,462名患者的數據進行了分析CI=置信區間；MACE=主要心血管不良事件； RR=校正后發生率的比值1. Engel S et al. Cardiovascular Diabetology. 2013;12:3. 總計78名患者發生至少一次MACE相關事件西格列汀組西格列汀組(n=7,726) 非暴露組非暴露組(n=6,885) 累積暴露，患者累積暴露，患者-年年6,1575,114CV死亡，死亡，n1210每每100患者患者-年的發生率年的發生率0.250.25RR (95% CI)0.95 (0.40, 2.30)總計22名患者發生一次心血管相關死亡匯總分析匯總分析DPP-4抑制劑心血管安全性良好抑制劑心血管安全性良好存在潛在心血管保護作用存在潛在心血管保護作用Adapted from Harshal R. Patil et al. Am J Cardiol 2012匯總分析匯總分析事件數事件數 (n)風險比風險比P值值研究藥物研究藥物DPP-4抑制抑制劑劑對照對照M-H，隨機，95% CI沙格列汀阿格