1、EBV概述EBV是一種嗜人類淋巴細胞的皰疹病毒，1964年由Epstein等首次在非洲兒童的淋巴瘤等組織培養中發現。EBV主要通過唾液傳播，也可經輸血途徑傳播。原發性EBV感染后，病毒在記憶性B淋巴細胞中建立潛伏感染，終身攜帶病毒。兒童非腫瘤性EBV感染疾病主要包括:1、傳染性單核細胞增多癥(IM)2、慢性活動性EBV感染(CAEBV)3、EBV相關噬血細胞性淋巴組織細胞增 生癥(EBV-HLH)一、IM(傳染性單核細胞增多癥)（一）概念 IM由原發性EBV感染所致，其典型臨床“三聯征”為發熱、扁桃體炎、頸部淋巴結腫大，可合并肝脾腫大、外周血異性淋巴細胞增高。 IM是一種良性自限性疾病，多數預

2、后良好。少數可出現嗜血綜合征等嚴重并發癥。（二）臨床特點國內兒童IM發病高峰年齡為4-6歲。臨床特點有：（1）發熱：90%-100%的患兒有發熱，約1周，重者2 周或更久，幼兒可不明顯。（2）咽扁桃體炎：約50%的患兒扁桃體有灰白色 滲出物，25%的患兒上顎有淤點。（3）淋巴結腫大：任何淋巴結均可受累。80%- 95% 的患兒有淺表淋巴結腫大，以頸部淋巴結腫大 最為常見。（4）脾臟腫大：35%-50%的患兒可伴脾腫大。（5）肝臟腫大：發生率為45%-70%。（6）眼瞼水腫：15%-25%的患兒可有眼瞼水腫。（7）皮疹：發生率為15%-20%，表現多樣，可 為紅斑、蕁麻疹、斑丘疹或丘疹等。（二）

3、臨床特點（三）診斷標準包括包括IMIM的臨床診斷病例和實驗室確診病例診斷標準的臨床診斷病例和實驗室確診病例診斷標準 臨床診斷病例：滿足下列臨床指標中任意3項及實驗室指標中第4項 實驗室確診病例：滿足下列臨床指標中任意3項及實驗室指標中第1-3 項中任意1項I.臨床指標 （1）發熱；（2）咽扁桃體炎；（3）頸淋巴結腫大；（4）脾臟腫大； （5）肝臟腫大；（6）眼瞼水腫II.實驗室指標(1)抗EBV-VCA-IgM和抗EBV-VCA-IgG抗體陽性，且抗EBV-NA-IgG陰性；(2)抗EBV-VCA-IgM陰性，但抗EBV-VCA-IgG抗體陽性，且為低親和力 抗體；(3)雙份血清抗EBV-VC

4、A-IgG抗體滴度4倍以上升高；(4)外周血異型淋巴細胞比例10%和(或)淋巴細胞增多5.0109LIM的診斷標準注：VCA:衣殼抗原；NA：核抗原（四）鑒別診斷： 要注意鑒別巨細胞病毒、腺病毒、弓形蟲、肝炎病毒、人免疫缺陷病毒及風疹病毒引起的類IM，以及鏈球菌引起的咽峽炎。根據病原學檢查和外周血常規檢測可以鑒別。（五）治療原則IM為良性自限性疾病，多數預后良好，以對癥治療為主。(1)休息：急性期應注意休息，如肝功能損害明顯應臥床休 息，并按病毒性肝炎給予護肝降酶等治療。(2)抗病毒治療：阿昔洛韋、更昔洛韋等藥物 抗病毒治療可以降低病毒復制水平和咽部排泌病毒時間，但并不能減輕病情嚴重程度、縮短

5、病程和降低并發癥的發生率。(3)抗生素的使用：如合并細菌感染，可使用敏感抗生素， 但忌用氨芐西林和阿莫西林，以免引起超敏反應，加重 病情。(4)糖皮質激素：發生咽扁桃體嚴重病變或水腫、神經系統病變、心肌炎、溶血性貧血、血小板減少性紫癜等并發癥的重癥患者，短療程應用糖皮質激素可明顯減輕癥狀，37 d，一般應用潑尼松，劑量為1mg(kgd)，每日最大劑量不超過60mg。(5)防治脾破裂：限制或避免運動；由于IM脾臟病理改變恢復很慢，IM患兒尤其青少年應在癥狀改善23個月甚至6個月后才能劇烈運動；進行腹部體格檢查時動作要輕柔；注意處理便秘；IM患兒應盡量少用阿司匹林退熱，因其可能誘發脾破裂及血小板減

6、少。（五）治療原則(六)原發性EBV感染的不典型表現 原發性EBV感染的不典型表現有：(1)無臨床表現或僅有類似上呼吸道感染的輕微表現，多見于嬰幼兒；(2)臨床表現不符合典型IM的臨床特征，而以某一臟器受累為主，如間質性肺炎、肝炎及腦炎等。 EBV感染幾乎可以累及各個臟器。如果血清學證實為EBV原發感染，臨床表現以某一臟器損害為主，并除外其他病原所致，則診斷為相應臟器炎癥，如肺炎(間質性)、肝炎或腦炎，抗病毒治療原則參考IM。二、CAEBV（慢性活動性EB病毒感染）(一)概念 原發性EBV感染后病毒進入潛伏感染狀態，機體保持健康或亞臨床狀態。在少數無明顯免疫缺陷的個體，EBV感染的T細胞、NK

7、細胞或B細胞克隆性增生，可以是寡克隆、單克隆和多克隆性增生，伴有EBV持續感染，主要是潛伏型感染，同時存在裂解感染，主要是頓挫性感染(abortiveinfection)，即表達有限的裂解感染抗原和潛伏感染抗原，較少病毒體(virion)的產生。臨床表現為發熱、肝功能異常、脾腫大和淋巴結腫大等IM癥狀持續存在或退而復現，可發生多臟器損害或問質性肺炎、視網膜眼炎等嚴重并發癥，稱為CAEBV。根據克隆性增生的感染細胞類型，CAEBV可分為T細胞型，NK細胞型和B細胞型，其中T細胞型預后更差。（二）臨床特點 CAEBV的臨床表現多種多樣，其特征是IM樣癥狀持續存在或退而復現，主要有發熱、肝臟腫大、脾

8、臟腫大、肝功能異常、血小板減少、貧血、淋巴結腫大、蚊蟲叮咬局部過敏、皮疹、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視網膜炎等。病程中可出現嚴重的合并癥，包括噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)、淋巴瘤、DIC、肝衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動脈瘤、中樞神經系統癥狀、心肌炎、間質性肺炎及白血病等。（三）診斷標準同時滿足下列 I、和條者，可以診斷CAEBV I.IM樣癥狀持續或反復發作3個月以上 IM樣癥狀：發熱、淋巴結腫大和肝脾腫大； IM已報道的其他系統并發癥：血液系統(如血細胞減少)、 消化道(如出血與潰瘍)、肺(如間質性肺炎)、眼(如視網膜炎)、皮膚(如牛痘樣水皰及蚊蟲過敏)和心血管并發癥(包括動脈瘤和心

9、瓣膜病)等EBV感染及引起組織病理損害的證據，滿足下列條件之一(1)血清EBV抗體滴度異常增高，包括抗VCA-IgG1:640或抗EA- IgGl:160，VCA-IgA(或)EA-IgA陽性；(2)PBMC中EBV-DNA水平高于1102.5拷貝/ug DNA，或血清、 血漿EBV-DNA陽性；(3)受累組織中EBV-EBERs原位雜交或EBV-LMPI免疫組織化學染 色陽性；(4)Southern雜交在組織或外周血細胞中檢測出EBV-DNA（三）診斷標準（注：VCA：衣殼抗原；EA：早期抗原；PBMC：外周血單個核細胞； EBERs：EB病毒編碼小RNA；LMP1：潛伏膜蛋白1）同時滿足下

10、列 I、和條者，可以診斷CAEBV（三）診斷標準排除目前已知自身免疫性疾病、腫瘤性疾病以及免疫 缺陷性疾病所致的上述臨床表現（四）鑒別診斷 由于CAEBV的臨床表現是非特異性的，要注意排除自身免疫性疾病、腫瘤性疾病以及免疫缺陷病引起的相似的臨床表現。（五）治療原則 針對CAEBV的抗病毒治療無效。應用糖皮質激素、免疫抑制治療、細胞毒藥物化療、自體細胞毒性T淋巴細胞(CTL)回輸或自體造血干細胞移植(auto-HSCT)暫時有效，但大多數患兒會再次復發、疾病進展。 異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是CAEBV的最終的治愈性方法，但也存在較高移植相關并發癥風險。三、EBV-HLH（EBV

11、相關噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥） HLH是以發熱、肝脾腫大、血細胞減低、高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥為特點的臨床綜合征，是一種嚴重威脅患兒生命的過度炎癥反應綜合征。 HLH分為兩種類型：原發性(或遺傳性)HLH和繼發性HLH。原發性HLH又包括：(1)家族性HLH（FHL)，通常發生在嬰幼兒；(2)先天免疫缺陷病相關的HLH，包括x連鎖淋巴組織增殖綜合征、Chdia-Higashi綜合征、格里塞利綜合征2型等。（一）概念 繼發性HLH是指繼發于感染、腫瘤、結締組織疾病、藥物等多種疾病的HLH。 EBV-HLH是繼發性HLH中最重要的類型，多見于我國、日本等亞洲人群，其病理生理機制為

12、EBV感染的CTL細胞和NK細胞功能缺陷，并異常增生，產生高細胞因子血癥及巨噬細胞活化，從而造成廣泛的組織損傷。EBV-HLH的預后較差，病死率超過50。（一）概念（二）臨床特點 EBV-HLH的主要臨床表現有持續性發熱，以高熱為主，有肝脾淋巴結腫大、黃疸、肝功能異常、水腫、胸腔積液、腹腔積液、血細胞減少、凝血功能異常及中樞神經系統癥狀(驚厥、昏迷及腦病等)，嚴重者可出現顱內出血。NK細胞淋巴瘤合并EBV-HLH時有對蚊蟲叮咬過敏的癥狀，表現為被蚊蟲叮咬后持續數天的發熱、皮膚紅斑及隨后的水痘和潰瘍形成，鼻腔淋巴瘤則表現為鼻塞、眶下腫脹等。（三）診斷標準同時滿足下列 I 和者，可以診斷EBV-H

13、LHIHLH診斷標準：依據HLH-2004方案 ，以下8條有5條符合即可診斷HLH （1）發熱 （2）脾臟腫大 （3）血細胞減少(周圍血三系中至少兩系減少)：血紅蛋白90 g/L.（4周齡 嬰幼兒血紅蛋白100 g/L)，血小板100109/L，中性粒細胞1.0109/L； （4）高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：空腹甘油三酯3.0 mmol/L， 纖維蛋白1.5 g/L； （5）骨髓、脾臟或淋巴結中有噬血現象，無惡性腫瘤證據； （6）NK細胞活性降低或缺乏； （7）血清鐵蛋白500 ug/L； （8）可溶性CD25(即sIL-2R)2400 U/ml(可能因不同的實驗室正常值不同)（注

14、：HLH：噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥；sIL-2R：可溶性白細胞介素-2受體；（三）診斷標準IIEBV感染的證據：滿足下列2條之一 （1）血清學抗體檢測提示原發性急性EBV感染(參見IM的診斷標準)或活動性感染(參見CAEBV的診斷標準)；（2）分子生物學方法包括PCR、原位雜交和Southern雜交從患者血清、骨髓、淋巴結等受累組織檢測EBV陽性，如血清和(或)血漿EBV-DNA陽性，受累組織中EBV-EBERs原位雜交或EBV-LMP1免疫組織化學染色陽性 （注：EBERs：EB病毒編碼的小RNA；LMPI：潛伏膜蛋白1）同時滿足下列 I 和者，可以診斷EBV-HLH（四）鑒別診斷 1原

15、發性HLH：部分原發性HLH也可由EBV誘發，通過臨床表現和常規實驗室檢查很難區分原發性HLH和繼發性EBV-HLH。原發性HLH通常在嬰幼兒時期發病，但成人期發病最終被診斷為原發性HLH的病例也不少見。有家族史和基因篩查陽性可鑒別。 2淋巴瘤：其臨床表現和某些實驗室特征和EBVHLH相似，一些淋巴瘤本身為EBV相關，臨床上如果患兒出現異常的淋巴結腫大或結外侵犯的表現，要盡快行淋巴結活檢和骨髓活檢以仔細鑒別。 3.結締組織病：最容易合并HLH的是幼年特發性關節炎全身型，可由EBV等感染誘發，如果表現為典型的皮疹、關節炎，臨床鑒別不難。部分患兒以HLH起病，臨床表現與EBV-HLH不易鑒別，此類患兒病初多表現為白細胞升高、中性粒細胞為主、C反應蛋白明顯升高、紅細胞沉降率快等高炎癥反應，與EBV-HLH不同。（四）鑒別診斷（五）治療原則 阿昔洛韋等抗EBV治療無效。除常規的對癥支持治療外，主要依靠化療和骨髓移植治療。